иммунол. Иммунное воспаление
 Скачать 324.08 Kb.
|
|
ФАТ оказывает бронхоконстриктивное действие, вызывает увеличение проницаемости сосудов, обладает выраженной хемоаттрактной активностью по отношению к эозинофилам и нейтрофилам, повышает неспецифическую гиперреактивность бронхов, увеличивает продукцию эпителиальными клетками гликоконъюгатов, способствуя тем сам гиперпродукции слизи. В целом ФАТ способствует развитию как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа при бронхиальной астме. Участие тромбоцитов в развитии аллергического воспаления подтверждается обнаружением рецепторов для IgE на их поверхности. В воспалительный процесс при бронхиальной астме вовлекается эпителий дыхательных путей. В мокроте больных бронхиальной астмой обнаруживают слущенный эпителий. Повреждение эпителиального слоя при бронхиальной астме затрудняет отхождение слизи вследствие ухудшения функции ресничек, высвобождает ростковые факторы (фактор роста тромбоцитарного происхождения, ростковый фактор и эндотелии-1) из фибробластов, что способствует пролиферации миофибробластов, расположенных вблизи базальной мембраны. Миофибробласты синтезируют и секретируют коллагены типов I, III и V, за счет которых происходит расширение ретикулярной мембраны, что создает впечатление утолщения базальной мембраны (весьма характерный для бронхиальной астмы морфологический признак). В развитии аллергических реакций принимают участие нейропептиды. В здоровом организме они осуществляют интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем, выступая в роли нейромедиаторов, нейромодуляторов, дистантных регуляторов. Нейропептиды синтезируются в головном мозге, периферической нервной системе и в других органах и тканях. В легких нейропептиды опосредуют нейральные эффекты неадренергических нехолинергических нервов; при этом стимуляция неадренергической части этой иннервации опосредуется нейропептидзми. Помимо этого, в легких нейропептиды могут выделять нейросекретромбоцитов вызывает выделяемый макрофагами и базофилами ФАТ, результатом его воздействия на тромбоциты является высвобождение из них тромбоцитарного фактора 4 и фактора, обладающего гистаминвысвобождающей активностью, с выраженным дегранулирующим по отношению к тучным клеткам и базофилам действием. ФАТ образуется в мембранах клеток в результате воздействия фосфолипазы А на аналог фосфатидилхолина алкилацилглицерофосфорилхолин; при этом происходит образование арахидоновой кислоты и л изо-ФАТ — неактивного предшественника ФАТ, превращающегося под воздействием ацетилтрансферазы и ацетилкоэнзима А в активную форму ФАТ (эфир ФАТ). ФАТ оказывает бронхоконстриктивное действие, вызывает увеличение проницаемости сосудов, обладает выраженной хемоаттрактной активностью по отношению к эозинофилам и нейтрофилам, повышает неспецифическую гиперреактивность бронхов, увеличивает продукцию эпителиальными клетками гликоконъюгатов, способствуя тем сам гиперпродукции слизи. В целом ФАТ способствует развитию как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа при бронхиальной астме. Участие тромбоцитов в развитии аллергического воспаления подтверждается обнаружением рецепторов для IgE на их поверхности. В воспалительный процесс при бронхиальной астме вовлекается эпителий дыхательных путей. В мокроте больных бронхиальной астмой обнаруживают слущенный эпителий. Повреждение эпителиального слоя при бронхиальной астме затрудняет отхождение слизи вследствие ухудшения функции ресничек, высвобождает ростковые факторы (фактор роста тромбоцитарного происхождения, ростковый фактор и эндотелии-1) из фибробластов, что способствует пролиферации миофибробластов, расположенных вблизи базальной мембраны. Миофибробласты синтезируют и секретируют коллагены типов I, III и V, за счет которых происходит расширение ретикулярной мембраны, что создает впечатление утолщения базальной мембраны (весьма характерный для бронхиальной астмы морфологический признак). В развитии аллергических реакций принимают участие нейропептиды. В здоровом организме они осуществляют интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем, выступая в роли нейромедиаторов, нейромодуляторов, дистантных регуляторов. Нейропептиды синтезируются в головном мозге, периферической нервной системе и в других органах и тканях. В легких нейропептиды опосредуют нейральные эффекты неадренергических нехолинергических нервов; при этом стимуляция неадренергической части этой иннервации опосредуется нейропептидами. Помимо этого, в легких нейропептиды могут выделять нейросекреторные клетки диффузной эндокринной системы APUD {amino precursor uptake de carboxylase), расположенные вблизи микроциркуляторного русла и гладкой мускулатуры бронхов. Нейропептиды могут синтезироваться и секретироваться из воспалительных клеток. Провоспалительные цитокины способны увеличивать экспрессию нейропептидных генов в воспалительных клетках. Так, вазоинтестинальный пептид и субстанция Р были обнаружены в эозинофилах. Воспалительные медиаторы могут увеличивать высвобождение нейропептидов из сенсорных и других клеток. Вазоактивный интестинальный пептид и другие сходные по структуре пептиды обнаружены в месте расположения парасимпатических нервов и могут как ослаблять, так и усиливать воспалительный процесс. Нейропептиды, высвобождаемые из сенсорных нервов (нейрокинин, субстанция Р, кальцитонин), могут усиливать воспалительный процесс через увеличение экссудации плазмы, секрецию слизи и рекрутирование и активацию воспалительных клеток (Barnes Р., 2000). Субстанция Р оказывает мощное бронхоконстриктивное действие; бронхоконстрикторный эффект нейрокинина выражен меньше. Субстанция Р и нейропептид индуцируют дегрануляцию тучных клеток. У субстанции Р выявлена способность усиливать продукцию ИЛ-1, GM-CSF, ИЛ-3, ИЛ-6, TNF-a, TNF-p. Обострение бронхиальной астмы у детей сопровождается повышением содержания субстанции Р в плазме крови. В периоде обострения бронхиальной астмы концентрация субстанции Р выше, чем во время клинической ремиссии. Продолжительное воздействие этиологически значимых аллергенов способствует повышению экспрессии адгезивных молекул, увеличению притока воспалительных клеток в легкие, развитию воспалительной инфильтрации в слизистой оболочке дыхательных путей и вторичному высвобождению цитокинов и медиаторов, которые в свою очередь поддерживают, усиливают и пролонгируют воспаление; при этом воспалительный процесс может принять хроническое течение. Об аллергическом характере развившегося при бронхиальной астме воспаления и его активности можно судить по показателям ряда растворимых маркеров. Повышение уровня растворимого рецептора ИЛ-211, уровней ИЛ-4 и ИЛ-5 в периферической крови и лаважной жидкости бронхов у больных бронхиальной астмой свидетельствует о повышенной Т-клеточной активности. ИЛ-5 является наиболее важным цитокином в отношении влияния на рост и активацию эозинофилов. Следствием его воздействия на эти клетки становятся эозинофилия периферической крови и повышенная склонность эозинофилов к секреции гранулярных протеинов и ответу на хемотаксические и адгезивные стимулы. Маркерами активности эозинофилов могут служить показатели эозинофильного катионного протеина, эозинофильной пероксидазы и отношение эозинофильного протеина X к продуцируемому эозинофилами нейротоксину. Лизоцим рассматривается как маркер активности макрофагов. Растворимым маркером аллергического воспаления для тучных клеток являются триптаза, для нейтрофилов — эластаза, лактоферрин, миелопероксидаза. Развитие аллергического воспаления сопровождается увеличением продукции адгезивных молекул. VCAM-1 вовлекается в процесс селективного аккумулирования эозинофилов в месте воспаления. Содержание ELAM-I (endothelial-leucocyte adhesion molecule) можно использовать как маркер воспаления, вызванного аллергенными стимулами. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе коррелирует с активностью воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой. Оксид азота образуется в легких, его источником могут быть эпителиальные и эндотелиальные клетки дыхательных путей. Оксид азота оказывает сильное вазодилатирующее действие, что способствует экссудации плазмы из капиллярных венул в дыхательные пути; в больших концентрациях оксид азота оказывает на эпителий дыхательных путей цитотоксическое действие, вызывая его десквамацию. Выявляется прямая зависимость между уровнем азота в выдыхаемом воздухе, активностью воспалительного процесса и выраженностью нарушений бронхиальной проходимости при бронхиальной астме у детей (Ляпунов А.В. и др., 1999). В связи с этим определение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе может быть полезным при оценке воспаления дыхательных путей при этом заболевании. А.В. Емельянов и соавт. (1999) сообщают о возможности использования концентрации перекиси водорода в конденсате влаги выдыхаемого воздуха в качестве маркера воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой. В развитии аллергической патологии у детей могут участвовать иммунокомплексные (сывороточная болезнь, васку лит), клеточно-опосредуемые (контактный дерматит) и цитотоксические реакции (заболевания крови). Особенности иммунитета при бактериальных инфекциях Иммунный ответ при инвазии внеклеточных микроорганизмов Иммунный ответ, направленный против внеклеточно паразитирующих бактерий (стафилококки, стрептококки, клостридии, возбудители дифтерии, кишечных инфекций и др.), а также некоторых крупных вирусов (кори, полиомиелита), преследует две цели: элиминацию самих возбудителей и нейтрализацию их токсинов. Большинство возбудителей бактериальных инфекций, размножающиеся внеклеточно, обусловливают образование специфических антител, которые связываются с поверхностью бактерий и в присутствии комплемента вызывают цитотоксические реакции (бактериолиз). Кроме того, нагруженные антителами или комплементом бактерии легко подвержены фагоцитозу (опсонизация). Таким образом, главную протективную роль в иммунном ответе против бактериальных инфекций играет гуморальный иммунный ответ, проявляющийся синтезом специфических антител - иммуноглобулинов. В реализации такого ответа участвуют В-лимфоциты, Т-хелперы (CD4 Т-лимфоциты) и антиген-представляющие клетки. Специфические Т-клеточные рецепторы (TcR) способны распознавать чужеродный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на поверхности вспомогательных антигенпредставляющих клеток. Професиональными АПК организма являются макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. Их роль в различных типах иммунного ответа неодинакова. Так, в гуморальном иммунном ответе в основном функцию АПК осуществляют В-лимфоциты. В-лимфоциты способны распознавать антиген в растворе и связывать белковые, полисахаридные и липопротеидные растворимые антигены с помощью специфических IgМ-рецепторов (а также рецепторов CR1 к C3b-компоненту комплемента, который в свою очередь может быть связан с микробом), тогда как CD4 Т-лимфоциты могут распознать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов в комплексе с молекулами MHC II класса. Таким образом, чтобы Т-лимфоцит распознал антиген и активировался, необходим “процессинг” антиген/MHC II антигенпредставляющей клеткой. При этом антиген фагоцитируется АПК и расщепляется в кислой среде фаголизосомы. Среди образовавшихся фрагментов идет отбор по способности комплексироваться с молекулами MHC II, пресинтезированными в эндоплазматическом ретикулуме той же клетки. Специальная молекула - шаперон - переносит MHC II внутрь эндосомы, где и образуется ее комплекс с пептидом, который далее презентируется на мембране клетки. Комплекс антигенного пептида с MHC II распознается TcR при участии корецепторной молекулы CD4. Причем начальный контакт между АПК и Т-лимфоцитом обеспечивается взаимодействием адгезионных молекул B7 и CD28, которые играют также роль костимулирующих факторов. Дополнительным сигналом активации CD4 Т-лимфоцита служит выделяемый активированной антигенпредставляющей клеткой IL-1b. IL-1b продуцируется многими клетками организма в ответ на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов, некоторых других цитокинов, активированных компонентов комплемента и обладает способностью стимулировать Т- и В-лимфоциты, повышать продукцию гепатоцитами острофазных белков, продукцию и секрецию других цитокинов различными клетками, усиливать клеточную пролиферацию. После активации в результате распознавания антигена CD4 Т-лимфоцит дифференцируется в Т-хелпер (Тх). Причем, при гуморальной форме иммунного ответа, осуществляемой против внеклеточных инфекционных агентов, наблюдаются реакции воспаления в рыхлой соединительной ткани. В ней участвуют базофилы и тучные клетки, которые при активации выделяют интерлейкин-4. В присутствии IL-4 CD4 Т-лимфоциты (Тх0) дифференцируются в Т-хелперы II типа (Тх2) и начинают сами синтезировать IL-4, который является главным фактором роста Тх2 и В-лимфоцитов. В результате образуется клон Тх2, способных активировать специфические В-лимфоциты, связавшие конкретный антиген, вызвавший данный иммунный ответ. При этом Тх2 распознает с помощью CD4 молекулы антиген, ассоциированный с MHC II, адгезионными молекулами в данном случае являются CD40L и CD40. Вторым сигналом для активации В-лимфоцитов служит выделяемый Тх2 IL-4, а также необходимо присутствие на мембране В-лимфоцитов иммуноглобулинового рецептора, связанного с антигеном. Активированные Тх2 специфические В-лимфоциты начинают усиленно продуцировать соответствующие по специфичности антитела - иммуноглобулины. Антитела могут участвовать в различных способах элиминации инфекционных агентов: опсонизации бактерий и усиления их фагоцитоза через FcR и CR1-рецепторы фагоцитов; нейтрализации бактериальных экзотоксинов; активации системы комплемента с последующим действием ее мембраноатакующего комплекса. Кроме того, специфические антитела класса IgA, присутствующие на поверхности слизистых оболочек (sIgA), препятствуют колонизации поверхности слизистых бактериями и участвуют в нейтрализации их токсинов. Формирование механизмов саногенеза (выздоровления) при различных бактериальных инфекциях лежит в основе некоторых особенностей иммунитета, возникающего в течение таких заболеваний. Так, при бактериальных инфекциях, возбудители которых продуцируют экзотоксин (дифтерия, столбняк ботулизм, газовая гангрена и др.) ведущую роль в формировании иммунитета играют образующиеся в организме антитела (антитоксины). Взаимодействие молекулы антитоксина и молекулы токсина может приводить к разным результатам: Блокаде рецепторного участка молекулы токсина и, вследствие этого, ограничению фиксации токсина на рецепторах клеток-мишеней; Прямой нейтрализации каталитического (энзиматического, токсического) участка молекулы токсина; к образованию иммунного комплекса с нейтрализацией токсического, рецепторного и (или) транслокационного участков (субъединиц) токсина. Такие комплексы фагоцитируются и утилизируются клетками макроорганизма . Однако антитоксические антитела не блокируют адгезию бактерий на поверхности клеток-мишеней и их колонизацию. Вследствие этого, искусственный антитоксический иммунитет не создает полной защиты макроорганизма и не предотвращает фиксацию бактерий на поверхности клеток-мишеней, колонизацию клеток и ткани, размножение бактерий. В тех случаях, когда патогномоничные возбудители образуют экзотоксины (столбняк, дифтерия), антитоксины легко нейтрализуют токсические вещества, однако при первичной инфекции они могут синтезироваться слишком поздно и не в состоянии защитить организм. При другой группе бактериальных инфекций (менингококковая инфекция, коклюш, легионеллез и др.) решающая роль принадлежит иммунному лизису и фагоцитозу бактерий. Образующиеся при этих заболеваниях IgG инициируют целый ряд антителоопосредованных биологических реакций: а) при фиксации АТ на поверхности бактерий происходит активация комплемента по классическому варианту с образованием мембраноатакующего комплекса и последующим лизисом обнаженных участков мембран бактерий; б) опсонизация бактерий антителами с последующим взаимодействием Fс - фрагментов антител с Fс - рецепторами макрофагов, что приводит к усилению поглотительной и периваривающей активности фагоцита; в) образующийся комплекс «бактериальный АГ-АТ-С 1,4,2,3В» фиксируются на рецепторах макрофагов к С3В , что также ведет к усилению поглотительной активности таких комплексов фагоцитами; г ) нейтрализация антителами антифагинов , выделяемых бактериями наружу (фактор, препятствующий образованию фагоцитами псевдоподий; фактор, препятствующий миграции макрофагов) или входящих в состав их анатомических структур (М-протеин стрептококков, капсульные вещества пневмококков и др.). Таким образом, формирующийся при менингококковой инфекции, коклюше, легионеллезе иммунитет зависит от уровня циркулирующих IgG, содержания и активности компонентов комплемента, а также от функционального состояния фагоцитов. Иммунный ответ при инвазии внутриклеточных микроорганизмов Внутриклеточные паразиты, способны длительно существовать внутри фагоцитов и даже размножаться в них (туберкулез, туляремия, бруцеллез, листериоз и др.). Основными механизмами, позволяющими бактериям осуществлять внутриклеточный паразитизм являются : Блокада фаголизосомального слияния (микобактерии туберкулеза); Резистентность бактерий к действию лизосомальных ферментов (гонококки, стафилококки); Способность бактерий быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (листерии). Клеточный иммунитет имеет особое значение в тех случаях, когда реакции фагоцитоза оказываются несостоятельными, вследствие чего возникает персистенция патогенных бактерий, формируется скопление лимфоидных клеток и макрофагов (гранулема). Иногда это приводит к неспецифической стимуляции макрофагов, что обусловливает повышение резистентности к другим инфекциям. Например, при высоком уровне клеточного иммунитета против туберкулеза повышается устойчивость к грибам, простейшим, бруцеллам, листериям. Следовательно, для заболеваний с длительным внутриклеточным пребыванием и размножением возбудителя (персистенция) характерно образование гранулем в пораженной ткани. Такие бактерии становятся недоступными для действия антител и гуморальных антибактериальных факторов. Механизм саногенеза и формирования иммунитета при таких заболеваниях связан, прежде всего, с образованием цитотоксических Т-лимфоцитов, оказывающих киллинг-эффект на клетки-мишени, содержание в них паразитирующих бактерий и маркированных рецепторами MHC-I, презентирующих антигены этих бактерий. |