окисление жирных кислот и кетогенез Ресинтез жиров в энтероцитах

Название	окисление жирных кислот и кетогенез Ресинтез жиров в энтероцитах
Анкор	Lektsia_V-okislenie_i_ketogenez.ppt
Дата	04.02.2017
Размер	4.16 Mb.
Формат файла
Имя файла	Lektsia_V-okislenie_i_ketogenez.ppt
Тип	Документы #2127
Категория	Биология. Ветеринария. Сельское хозяйство

-окисление жирных кислот и кетогенез

Ресинтез жиров в энтероцитах

На основе продуктов гидролиза экзо- генных жиров в энтероцитах синтезиру- ются видоспецифичные липиды. Чаще всего 2’МАГ этерифицируется остатками олеиновой кислоты (C18:1).

Транспортные формы экзогенных липидов

* Глицерол и СЖК (С<10) выходят из энтероцитов через портальную вену и поступают в печень.

* СЖК (С>10) покидают энтероциты через кишечную лимфатическую систему в форме ресинтезированных ТАГ в составе хиломикронов (ХМ).

от «сhylos» (греч.) – лимфа (млечный сок).

[Мунк, 1891]

ХМ – транспортная форма экзогенных липидов

ХМ образуются в энтероцитах:

* Незрелые ХМ (насцентные) – 85% ТАГ, немного ФЛ и ЭХС, белок – апопротеин В-48 (апо-В-48). Покидают энтероциты путем экзоцитоза и поступают в лимфатические сосуды  грудной лимфатический проток   подключичная вена.

* Состав зрелых ХМ (диаметр 100-1000 нм):

ТАГ – 84%

ФЛ – 7%

ХС – 8%

Белок – менее 2% (апо-В-48, апо-С-II,

апо-Е и апо-А-IV)

Плотность (удельный вес) ХМ <0,95 г/мл

Схема строения частицы ХМ

«Iceberg-sea» - модель строения частицы сывороточного липопротеида

Функции ХМ

* ХМ доставляют экзогенные липиды в печень, жировую ткань, миокард и скелетные мышцы. ТАГ в составе ХМ гидролизуются с участием липопротеинлипазы (ЛПЛ), которая находится на поверхности эндотелиоцитов капилляров.

* ЛПЛ синтезируется в печени. Активаторы: инсулин, СТГ и гепарин.

* СЖК, освобожденные в результате гидролиза ТАГ, поступают внутрь клеток.

В плазматических мембранах многих типов клеток имеются специфи-ческие белки-переносчики для СЖК (40 кДа). В скелетных мышцах имеется еще транслоказа жирных кислот (84 кДа, CD36). В ответ на повышение концентрации инсулина в крови, эта транслоказа выходит из цитоплазмы и встраивается в мембрану, обеспечивая быстрое поглощение СЖК мышечными клетками. (Подобно ГЛЮТ-4).

ХС из р-ХМ, оказавшись в печени, по меха-низму отрицательной обратной связи ингибирует синтез ХС de novo.

Излишки ХС выводятся печенью с желчью

Промежуточный обмен липидов

Внутриклеточный липолиз

Адипоциты или клетки жировой ткани (подкожный жир, малый и большой сальники брюшной полости):

* Гидролиз ТАГ катализирует гормончувствительная ТАГ-липаза.

* Процесс мобилизации жира активируется в

постабсорбтивном периоде, голодании,

при физической нагрузке.

Механизм активации гормончувствительной ТАГ-липазы адипоцитов

* В постабсорбтивном периоде липолиз в ади-поцитах активируется глюкагоном;

* При физической нагрузке липолиз в адипоци-тах активируется адреналином.

* Оба гормона связываются со своими рецеп-торами на поверхности клеточной мембраны и активируют аденилатциклазу.

Адреналин в высоких концентрациях связы-вается с -адренорецепторами адипоцитов.

* ПКА фосфорилирует неактивную форму ТАГ-липазы (активная форма ТАГ-липазы фосфорилированная).

* Переход активной формы ТАГ-липазы в неактивную – через дефосфорилиро-вание: инсулин активирует протеин-фосфатазу.

Суммарный результат гидролиза ТАГ в адипоцитах

комплексе с альбумином – молекула

альбумина имеет 7 специфических

сайтов для связывания СЖК.

* СЖК из крови проникают внутрь клетки с помощью специфического белка-переносчика цитоплазматической мем-браны (40 кДа): fatty acids binding protein (FABP). Проникнув внутрь клетки, СЖК включаются в процессы окисления и синтеза липидов (преобладание реак-ций зависит от функционального состо-яния клетки).

Метаболизм глицерола

Глицерол гидрофилен и переносится по крови в свободном виде. Ещё один путь образования глицерола – восстановление избытка диоксиацетонфосфата (метаболит гликолиза):

- липогенеза;

- глюконеогенеза

или может окисляется через диокси-ацетонфосфат по гликолитическому пути.

ЗАДАНИЕ: Назовите ключевые ферменты этих метаболических превращений и расчитайте энерге-тическую ценность окисления глицерина.

Окисление жирных кислот

Путь окисления СЖК, сопряженный с синте-зом АТФ, протекает в митохондриях [Ю.Кеннеди и А.Ленинджер, 1949] и назва-ется -окислением.

Ф. Кноп (1904) установил, что расщепление СЖК происходит путем окисления при -ато-ме углерода и последовательного удаления двухуглеродных фрагментов.

Опыты Франца Кнопа

Активация и транспорт ЖК в митохондрии

1. Активация ЖК идет с участием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы ЖК), локализованной в наружной мембране митохондрий:

2.1. Короткоцепочечные ЖК (С<9) способны самостоятельно проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс.

2.2. Длинноцепочечные ЖК (С>10) проникают в матрикс только в форме эфира с карнитином (ацилкарнитин). Происходит с участием фермента наружной поверх-ности внутренней мембраны митохондрий:

карнитин – ацилтрансфераза I (регуляторный фермент – его аллостерическим ингибитором является малонил-КоА)

Карнитин - витаминоподобное вещество, одноатомный спирт, производное метионина и лизина.

2.3. Обратное превращение:

ацилкарнитин  ацил-КоА

Происходит с участием фермента, локализованном на внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий:

карнитин-ацилтрансфераза II

ацилкарнитин + КоА-SH  ацил-КоА + карнитин

Трехэтапный процесс: активация ЖК (ацил-КоА) и пере-

нос активированной ЖК в матрикс (ацилкарнитин 

ацил-КоА) позволяет использовать два не обмени-

вающихся между собой пула КоА. В цитоплазме и

матриксе МХ эти пулы используются для разных целей.

Реакции -окисления жирных кислот

Путь -окисления – повторяющаяся последова-

тельность четырех реакций.

На каждом этапе окисления образуется:

1 ацетил-КоА

1 FADH2

1 NADH

исходная цепь ЖК укорачивается на 2 С-атома.

Число этапов – окисления: (n/2)-1,

где: n – число С-атомов в ЖК.

Особенности -окисления ЖК с нечетным числом С-атомов и ненасыщенных ЖК

1. ЖК с нечетным числом С-атомов :

На последнем этапе окисления образуется 3-х углеродный остаток -пропионил-КоА.

Пропионил-КоА карбоксилируется до сукцинил-КоА, который поступает в ЦТК.

двойные связи):

Требует участия дополнительных ферментов:

1. Если ЖК имеет 1 двойную связь –

олеиновая к-та (С18:1, цис-9):

Δ3,4–цис–Δ2,3–транс-изомераза

Фермент переносит двойную связь и меняет её конфигурацию.

связями – линолевая к-та (С18:2, цис-

9,12)

Выход АТФ при -окислении пальмитиновой кислоты

Каждый этап –окисления сопровождается образованием ФАДН2 и НАДН. Их реокисление в дыхательной цепи приводит к синтезу 2 и 3 АТФ:

2 + 3 = 5АТФ.

Число этапов –окисления: (n/2)-1,где: n – количество С-атомов в жирной кислоте:

7 х 5АТФ = 35 АТФ.

Окисление ацетил-КоА в ЦТК в конечном итоге приводит с образованию 12 АТФ: 8 х 12АТФ = 96АТФ

1 АТФ затрачивается на активацию жирной кислоты.

Т.о. окисление пальмитиновой кислоты имеет энергетический выход: 35 + 96 - 1 = 130 АТФ.

КЕТОГЕНЕЗ

Избыточное образование ацетил-КоА или снижение его утилизации в ЦТК (причины!) приводит к активации кетогенеза в митохондриях гепатоцитов (печень пере-распределяет недоокисленные продукты на энергетичес-кие нужды других органов.

Конденсация ацетильных фрагментов приводит к обра-зованию гидроксиметил-глутарил-КоА, а затем кетоновых тел: ацетона, гидроксибутирата и ацетоацетата.

В норме концентрация кетоновых тел в крови низкая, при голодании и диабете она увеличивается до 100 раз. При дефиците глюкозы мозг активно потребляет кетоновые тела, как дополнительный источник энергии (до 75%). Почки, миокард, скелетные мышцы также используют их как источники энергии.

В норме, оптимальность «переработки» ацетил-КоА в ЦТК определяется доступно-стью окаслоацетата, необходимого для образования цитрата (чтобы цикл замкнулся). В норме интенсивность окисления глюкозы и жирных кислот четко сбалансированы.

Ацетил-КоА образуется в избытке;

Концентрация оксалоацетата снижается, поскольку он «уходит» в глюконеогенез;

В результате – избыточный поток ацетил-КоА

не может полностью расходоваться в реак-

ции конденсации с оксалоацетатом;

Избыток ацетил-КоА включается в кетогенез

с образованием кетоновых тел:

ацетоацетата, гидроксибутирата и ацетона.

фундируют (по градиенту концентрации) из

гепатоцитов в кровь и доставляются к перифе-

рическим (по отношению к печени) органам для

окисления до СО2 и Н2О.

Кетоновые тела более эффективные источники

энергии, чем пируват. Кетоновые тела не казы-

вают разобщающего эффекта на митохондрии,

что может быть при увеличении окисления

жирных кислот.

При длительном голодании и при диабете концентрация кетоновых тел в крови может достигать чрезвычайно высоких значений. При этом ткани уже не могут потребить все это количество кетоновых тел – формируется патологическое состояние - кетоз.

Печень не может потреблять кетоновые тела, которые она синтезирует

Во многих тканях (кроме печени), ацетоацетат может быть трансформирован в ацетил-КоА, который далее окисляется в ЦТК: