патогенез наследственных форм патологии. патфиз реферат без титульника. 2. Классификация наследственных форм патологии
 Скачать 35.45 Kb.
|
|
ОГЛАВЛЕНИЕ 1. Введение………………………………………………………………………………...3 2. Классификация наследственных форм патологии…………………………………...4 3. Этиология наследственных форм патологии…………………………………………5 4. Генные болезни. Определение и классификация.……………………………………6 5. Патогенез генных болезней……………………………………………………………7 6. Клиника некоторых генных болезней…………………………………………….....10 7. Хромосомные болезни. Определение и классификация……………………………11 8. Патогенез хромосомных болезней…………………………………………………...12 9. Клиника некоторых хромосомных синдромов……………………………………...13 10. Заключение…………………………………………………………………………...14 11. Список литературы…………………………………………………………………..15 ВВЕДЕНИЕ. Наследственность – необходимое свойство организмов, благодаря которому осуществляется сохранение и передача признаков следующим поколениям. В периоде онтогенеза абсолютно любой живой организм находиться в тесной взаимосвязи с окружающей средой. Особенностью окружающего нас мира является его непостоянство. Организм вынужден адаптироваться, чтобы выжить. Накопленные изменения отражаются в геноме и затем проявляются у потомков. В результате наследования передаются необходимые для данных условий среды свойства. Но, к сожалению, в результате мутаций, нарушений при кроссинговере или конъюгации, у организма могут возникать какие-либо патологии, которые называют наследственными патологиями. К числу наследственных болезнейотносятся лишь те, в основе которых лежат структурные изменения в генетическом материале. Одни из них клинически проявляются уже в первые дни после рождения, другие — в юношеском, зрелом, а иногда и в пожилом возрасте. Одной из важнейших задач медицины является изучение ДНК человека. К сожалению, ДНК не защищено от таких факторов как, например, мутации, что потом отражается на здоровье человека. Целью медицинской генетики соответственно будет изучение всех звеньев патогенеза наследственных патологий. На каком этапе можно предотвратить развитие болезни или уменьшить степень её проявления – вопросы, на которые отвечает генетика. КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ПАТОЛОГИИ. Существуют два основных принципа классификации: клинический и генетический. Клинический принцип классификации подразумевает деление в зависимости от органа или системы, наиболее вовлеченных в патологический процесс. В соответствии с этим критерием выделяют наследственно обусловленные заболевания нервной системы, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, крови и др. В основу генетической классификации положен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер их взаимодействия со средой. В соответствии с этим критерием всю наследственную патологию можно разделить на группы: 1) генные болезни, вызываемые генными мутациями; 2) хромосомные болезни, возникающие в результате хромосомных или геномных мутаций; 3) болезни с наследственной предрасположенностью (многофакторные) — развиваются у лиц с соответствующим сочетанием «предрасполагающих» наследственных и «проявляющих» внешних факторов; 4) генетические болезни соматических клеток; 5) болезни генетической несовместимости матери и плода. ЭТИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ПАТОЛОГИИ. Начальным звеном патогенеза наследственных патологий являются мутации. Мутации – нарушения структуры генов, хромосом, изменение числа последних или же изменения в последовательности и числе нуклеотидов в ДНК. 1. По причине возникновения Спонтанные мутации — происходят самопроизвольно или из-за излучения различной природы, действию радиоактивных изотопов, эндогенных химическиех мутагенов (перекиси, свободные радикалы, активные формы кислорода — аутомутагены). Спонтанные мутации происходят с возрастом. У мужчин в половых клетках накапливаются генные мутации. У женщин зависимость генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства. Индуцированные мутации — это мутации, вызванные направленным воздействием на организм факторов различного происхождения — физических, химических или биологических мутагенов. 2. По виду клеток,в которых произошла мутация, выделяют гаметические, соматические и мозаичные мутации. Гаметические мутации возникают в гаметах. Соматические мутации возникают в соматических клетках, носят случайный характер, могут возникать на любой стадии развития, начиная с зиготы. По наследству не передаются. Мозаичные мутации — это мутации, возникающие в клетках эмбриона или плода. Одни клетки организма имеют нормальный кариотип, а другие — аномальный. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит данную мутацию и тем более выражены ее проявления. 3. По значениюразличают патогенные, нейтральные и благоприятные мутации. 4. В зависимости от объема поврежденного материала мутации делятся на генные (изменения в отдельных генах), хромосомные (структурные хромосомные аберрации), геномные (численные хромосомные аберрации). ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. Генные болезни— группа заболеваний, обусловленная мутациями на генном уровне. Причиной данных заболеваний являются генные мутации, характеризующиеся изменениями структуры ДНК. Они обусловлены изменением химического строения гена, а именно специфической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Классификация генных болезней Генетический принцип(в зависимости от типа наследования): 1) аутосомно-доминантные (синдром Марфана); 2) аутосомно-рецессивные (фенилкетонурия); 3) Х-сцепленные доминантные; 4) Х-сцепленные рецессивные; 5) Y-сцепленные (голандрические); 6) митохондриальные (передает только мать). Клинический принцип, в основе которого лежит степень вовлеченности отдельных органов и систем организма в патологический процесс, например, обусловленные генные болезни кожи, болезни с гематологическими проявлениями, системные скелетные дисплазии, нервно-мышечные заболевания, глазные болезни, болезни соединительной ткани и др. Согласно патогенетическому принципу выделяют: 1) наследственные болезни обмена веществ 2) врожденные пороки развития; 3) комбинированные состояния. ПАТОГЕНЕЗ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Основные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм. Таким образом, механизм развития генных болезней следует рассматривать на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях строения организма. На молекулярном уровне первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в четырех вариантах: 1. Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка). Этот вариант встречается часто. Нарушение одного из процессов метаболизма приводит к избытку или дефициту веществ, а так же характеризуется накоплением токсичных продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы в крови накапливаются фенилаланин и продукты его патологического метаболизма — фенилпировиноградная кислота. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-то важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК, приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обуславливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма). 2. Синтез аномального белка вызывает нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин. При замене всего лишь одной аминокислоты меняются функциональные свойства гемоглобина. Гемоглобин не связывается с кислородом и кристаллизуется при его недостатке, а эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры и т. д. 3. Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка). Примером может служить болезнь Виллебранда. Заболевание характеризуется недостатком или отсутствием фактора Виллебранда. При дефиците Фактора Виллебранда VIII фактор подвергается протеолизу, и его содержание в плазме снижается. Кроме того при болезни Виллебранда снижается содержание серотонина и развивается патологическая дилатация сосудов и повышение их проницаемости. Главными симптомами являются следующие: лёгкое появление синяков, частое или длительное кровотечение из носа, кровоточивость дёсен, длительное кровотечение при небольших порезах, сильное или длительное менструальное кровотечение, кровотечение в верхней и нижней частях желудочно-кишечного тракта, длительное кровотечение после травмы, хирургического вмешательства, посещения стоматологического кабинета или родов. 4. Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка). Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен именно усиленной генной активностью. Наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен. Таким образом, независимо от характера изменений первичного продукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нарушения функций: 1) потеря функции белка за счет ингибирования процессов транскрипции/трансляции либо за счет изменения структуры и функциональных свойств; 2) появление новой функции, новых цитотоксических свойств белка, приводящих к гибели клеток; 3) ингибирование функции нормальных белков первичным негативным продуктом мутантного аллеля; 4) нарушение пространственной структуры молекулярного продукта в результате изменения дозы гена (делеции или дупликации). Клеточный уровень. В определённых клетках появляются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, различные при разных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны). Клеточный уровень проявляется не только нарушением функций органелл, но и нарушением функций в период интерфазы и собственно размножения. Например, нарушение функций антионкогенов приводит к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобластома). Органный уровень патогенеза наследственных болезней является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы — иногда в результате первичных процессов, иногда — вторичных. Так, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе головного мозга при болезни Вильсона является первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетано на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Таким образом, патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, но формируется строго индивидуально. КЛИНИКА НЕКОТОРЫХ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Среди наследственных болезней обмена веществ наиболее часто встречается фенилкетонурия — рецессивно наследуемое заболевание, обусловленное нарушением аминокислотного обмена. Патологические проявления этой болезни связаны с недостаточностью печеночного фермента — фенилаланингидроксилазы, — катализирующего процесс превращения фенилаланина в тирозин. В результате недостаточности фермента окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью, и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови (фенилаланемия), тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые месяцы жизни ведет к тяжелому поражению ЦНС и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, характерный мышиный запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия. Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона–Коновалова) — рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся в дефиците церулоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме. Соединения меди играют большую роль в обменных процессах, ионы входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церулоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях печени и мозга с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть гепато- и спленомегалия, нарушение функций печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ. Большая группа врожденных наследственных болезней, при которых нарушается сбалансированность набора генов и строгая детерминированность нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, появлению врождённых пороков развития и других элементов клинической картины хромосомных болезней. Этиологическим фактором являются хромосомные мутации (внутрихромосомные и межхромосомные, отдельно выделяют изохромосомы и ring-хромосомы) и геномные мутации ( полиплоидии и анеуплоидии). Классификация хромосомных болезней 1. Характеристика хромосомной или геномной мутации (этиологический принцип): – полиплоидии (тетраплоидии и триплоидии); – анеуплоидии (недостаток (полная или частичная моносомия) или избыток (три- или полисомия) хромосомного материала по аутосомам или половым хромосомам). 2. Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе): – гаметические — вызывают полные формы хромосомных болезней; – соматические — развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (мозаицизм). 3. Выявление поколения, в котором возникла мутация: – спорадические хромосомные болезни (возникают вновь в гаметах здоровых родителей); – наследуемые (семейные) хромосомные болезни. ПАТОГЕНЕЗ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ. Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных и некоторые геномные мутации. Хромосомные мутации— это структурные изменения отдельных хромосом. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные, отдельно выделяют изохромосомы и ring-хромосомы. Геномные мутации – полиплоидии и анеуплоидии. Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья. Характерной особенностью патогенеза хромосомных болезней является раннее нарушение морфогенеза. Оно проявляется расстройством деления и созревания клеток, нарушением их миграции и дифференциации, что обусловливает формирование множественных пороков развития различных органов и тканей. В основе наблюдаемых явлений лежит, как полагают, несбалансированность генома. Выделяют три типа эффектов при развитии хромосомных болезней: специфические, полуспецифические и неспецифические. Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (уникальных для любой хромосомы). При трисомиях число их увеличивается, при моносомиях — уменьшается. Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях обусловлены изменением числа генов, представленных в геноме большим числом копий (например, гены рибосомных, гистоновых, сократительных белков и т.д.). Неспецифические проявления хромосомных аберраций могут быть обусловлены изменением содержания гетерохроматина, который выполняет важную роль в процессах клеточного деления, роста и т.д. КЛИНИКА НЕКОТОРЫХ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Синдром Дауна (трисомия по 21 паре хромосом) - нерасхождение 21 пары аутосом, транслокация 21 аутосомы на аутосому группы D или G. У 94% кариотип — 47 хромосом. Частота проявления синдрома увеличивается с возрастом матери. Клиника: Малый рост ребенка, маленькая круглая голова со скошенным затылком, своеобразное лицо - бедная мимика, косой разрез глаз со складкой у внутреннего угла, нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные ушные раковины. Рот обычно полуоткрыт, язык толстый, неповоротливый, нижняя челюсть иногда выступает вперед. На щеках часто отмечается сухая экзема. Обнаруживается укорочение конечностей, особенно в дистальных отделах. Кисть плоская, пальцы рук широкие, короткие. В физическом развитии отстают, однако не резко, но нервно-психическое развитие замедленно (плохо развита речь). С возрастом выявляется ряд новых черт заболевания. Голос грубеет, отмечается близорукость, косоглазие, конъюнктивиты, неправильный рост зубов, кариес.Слабо развита иммунная система, инфекционные заболевания протекают крайне тяжело и в 15 раз чаще, чем у других детей. Встречается острый лейкоз. Возникают патологии внутренних органов, сердечно-сосудистые дефекты. Синдром Тернера-Шершевского (ХО)- нерасхождение половых хромосом, отсутствие одной Х-хромосомы, кариотип - 45 хромосом. Клиника: Низкий рост, непропорциональное строение тела, полная короткая шея с крыловидными кожными складками, широкая грудная клетка, Х-образное искривление коленей. Уши деморфированы, низко расположены. Отмечается неправильный рост зубов. Половой инфантилизм. Снижение умственного развития. В пубертатный период недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков, поражение сосудистой системы, аномалии мочевой системы, уменьшение остроты зрения, слуха. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Изучение причин, механизмов наследственных форм патологии позволяет нам разработать наиболее рациональные методы лечения и принципы профилактики. Ранняя диагностика позволяет минимизировать пагубные последствия, которые могли бы произойти в дальнейшем. Значительным достижением генетики является определение аминокислотной или нуклеотидной последовательности ДНК. Такие прогрессивные технологии медицинской генетики позволяют не только лечить наследственные заболевания, но и диагностировать их ещё до рождения. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: 1. Патофизиология: учебник / Литвицкий П.Ф. - 4-е изд., - 2009. - 496 с. 2. Клиническая генетика: Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А.; Под ред. Н.П. Бочкова, 2018-592с. 3. Наследственные болезни : Справочник / Под. Ред. Л.О. Бадалян .- Т.: «Медицина», 1980-415с. 4. Роль Наследственности в патологии: Учебно-методическое пособие Жадан С.А., Афанасьева Т.Н., Висмонт Ф.И., Минск БГМУ 2012-40с. 5. Генные болезни: https://studfile.net/preview/6065863/ 6. Хромосомные болезни: https://studfile.net/preview/6065863/page:2/ |