Ақпараттық-дидактикалық блок митоздық циклдың реттелуі. Апаратты дидактикалы блок
 Скачать 425.5 Kb.
|
|
Ақпараттық - дидактикалық блок Жасушалық цикл кезеңдерінің ретімен алмасып отыруы циклин және циклин-тәуелді киназа (Ц-ЦТК) кешендері, белок-ферменттерінің әсері арқылы іске асырылады. Циклиннің ЦТК-ға жалғануы ЦТК-ны ғана активтендіріп қоймай, басқа да белоктарға әсері етеді. Жасшадағы циклиннің концентрациясы жасушалық цикл барысында циклды түрде өзгеріп отырады. Жасушалық цикл ЦТК (Cdk) активтілігінің өзгеріуімен оның реттеуші суббірлігі болып табылатын циклиннің циклға сай түзіліп және қайта ыдырап отыруымен бақыланады. Түрлі циклиндердің синтезделіп және қайта ыдырап отыруы жасушалық циклдың фазаларының ретімен алмасып отыруын қамтамасыз етеді. Жасушалық циклдың түрлі фазаларында әртүрлі циклиндер түзіледі де ЦТК-мен жалғанып Ц-ЦТК кешендер түзеді. Бұл кешенде циклин активтендіруші , ал ЦТК -лар катализаторлар қызметін атқарады (сурет 1). Олай болса төменде көрсетілген үдерістер жүргенде ғана митоздық циклдың реттелуінің бақылануы іске асырылады: 1. циклинге тәуелді киназа (Cdk) тек өзіне тән циклинмен қосылғанда ғана әсерін көрсетеді 2. Cdk фосфорилденгенде және дефосфорилденгенде 3.INK4 және KIP1 тұқымдасындағы арнайы ингибиторлық белоктармен әсерлескенде. Сонымен Ц-ЦТК кешендерінің механизмдері жалпы белгілі бір ретпен жүретін төмендегі үдерістерді реттейді: а) митоздық циклдың алдыңғы сатысын реттеуші факторлардың активсізденуін; б) митоздық циклдың осы кезеңін қамтамасыз ететін факторлардың активтенуін; в) жасуша бөлінуінің келесі кезеңіне қажетті факторлар кешенінің түзілуімен активтенуін.  С. 1. Жасушалық циклдың түрлі фазаларын анықтайтын циклин- Cdk кешені Ц- циклиндер, Cdk – циклин-тәуелді киназалар, MPF –митозстимулдаушы фактор. Төртбұрыш қоршауларда – ингибиторлар кешені. Жасушаның бөлінуінің басталуы үшін сырқы орта жағдайдың қолайлы болуымен қатар арнайы сигналдық молекулалар – өсу факторлары (митогендер) және жасушаның қандайда бір беткейге бекінуі (эпителиоциттердің базальдық мембранаға, фибробластардың коллаген талшықтарына жалғануы) қажет және жасуша беткейіндегі рецепторлармен байланысқанда және контакталық тежелу болмаған жағдайда митоздық цикл механизмі іске қосылады. Жасушалық циклді реттеудің сигналдық жолдары Митотикалық цикл үдерісінің іске қосылуы циклин Д-ЦТК4 және/немесе циклин Д-ЦТК-6 кешенінің әсеріне байланысты болады. Бастаушы кешенді белсендіру үшін жасушадан тыс реттегіштер – өсу факторынан, яғни өсудің эпидермалдық факторынан (ЭФР) және антиген саналатын жасушадан (АПК) сигналдардың түсуі қажет. Тирозинкиназа рецепторымен қабылданатын сигналдар каскадтық жолмен киназалық домен рецепторларын, митогенді активтендіреті протеинкиназаларды (МАПК) белсендіреді, олар митогеннің әсеріне тез әрі ерте жауап беретін (FOS, JUN) гендері үшін транскрипциялық факторлар (ТФ) болып табылады. Ерте жауап беретін (FOS, JUN) гендерінің өнімдері өз кезегінде баяу жауап гендері үшін ТФ болады және оларды белсендіреді. Баяу жауап беретін ген өнімдері, оның ішінде ақуыз-ферменттер, циклин Д-ЦТК 4, ЦТК 6, митоздық циклдың G1–кезеңінің бірінші жартысында әсер ететін циклин-ЦТК кешендерінің пайда болуына әкеледі. Сонымен қатар басқа да гендер, оның ішінде ақуыз Мус геніде белсенді болады. Мус ақуызы р27 генінің белсенділігін тежейді, р27 ақуызы циклин-ЦСК кешендерін тежейді және Сdc25a генін белсендіреді, оның өнімі спецификалық фосфатаза киназа мен ЦЗК2 фосфорилдеу арқылы оларды белсендіреді. Бұл үдерістердің нәтижесі әкеледі: 1) жасушадағы циклин-Д және ЦТК4, ЦТК 6 киназаларының көбеюіне; 2) киназа (Cdk) ингибиторларының азюына; Осының барлығы жасушада белсенді циклин-Д-ЦТК4,6-ы кешендерінің жеткілікті мөлшерін қамтамасыз етеді. Осылайша, G1 кешендері: а) G1-фазада орын алатын үдерістерді; б) ДНҚ репликациясы үдерісіне қатысатын факторлар мен ферменттердің синтезін реттейді.  2-сурет. Жасуша пролиферациясын инициялайтын сигналдық жолдар: а) бағаналық эрпителиоциттер (басталуы -ЭФР); б) Т-мимфоциттер (АПК-мен өзара әрекеттесуден басталады); S-және G2-кезеңдерінің кешендерінің әсері S-кезеңнің кешені ЦА-Cdk2 және ЦВ-Cdk2 болып табылады. Бұл кешендердің негізгі міндеті-ДНҚ-ның репликациясын яғни әрбір учаскесінің тек бір рет ғана репликациядан өтуін қамтамасыз етеді. Цитоплазмада S-кезеңінде центриольдердің екі еселенуі де жүреді. G2-кезеңде MPF (митозды стимулдаушы фактор –mitosis-promoting factor) жинақталуы орын алады. MPF- циклин В-Cdk1.Cdk1кешені.G2-кезеңінде бөлінуі ұршығын түзетін тубулин ақуызы синтезделеді. Митоздың реттелуі Профаза және метафаза сатыларында MPF факторының белсенділігі жоғары болады, маңызды роль атқарады. Анафазаның өту үшін MPF бұзылуы қажет. Бұл анафазаны қамтамасыз ететін фактормен жүзеге асырылады (АРС –G1 кезеңінде синтезделген). Митоздың метафазасында MPF басқа ақуыздармен қатар APC –ті де фосфорлайды және, ол іске қосылады да MPF құрамына кіретін циклин-В молекулаларын бұза бастайды, және MPF профазамен метафазада фосфорланған ақуыздар қайта дефосфорланады. Бұл ақуыздардың әсері жасушаның құрылымдарды қалпына келтіреді және цитотомияны іске қосады (цитокинезді). Митозды стимулдаушы факторлармен қатар, жасушаның митозға енуіне кедергі келтіретін қарсы факторларда бар: 1) ісіктер некрозының факторы (ІНФ) – МАПК каскадының тежелуіне ықпал етеді,осының салдарынан Д - ЦЗК4, 6 циклиннің белсенді кешендерінің саны төмендейді. 2) өсудің трасформациалаушы факторы (ӨТФ) - smad тұқымдасының цитоплазмалық ақуыздарының каскадтық механизмдерін іске қосады. Бұл кешен р15 және р21 ақуыздарының синтезін кодтайтын гендер үшін транскрипциялық фактор рөлін атқарады яғни ЦТК-киназалардың ингибиторлары болып табылады. Осы ингибиторлардың жасушада жиналуы пролиферацияның тежелуіне әкеледі.  ДНҚ зақымдануын бақылайтын чекпойнттар Митотикалық циклді бақылайтын және реттейтін үдерістермен қатар жасушада өз жағдайын өзі бақылау үдерісіде жүреді. Генетикалық материалдың репликациясы мен таралуының дұрыстығын бақылау митотикалық циклдің (G1, S, G2 және М-фазалар) төрт кезеңінде жүзеге асырылады және арнайы жасушалық механизмдермен (р53 ақуызымен) бақыланады. Кесте Тексеру жүретін пункттерді салыстырып тексеру нүктелері (check-points):
Егер осы фазалардың кез келгенінде зақымданулар байқалса, жасушадағы репарация ферменттері зақымдалған ДНҚ бөліктерін қалпына келтірілгенге дейін жасуша тиісті фазаларда кідіреді. Фазадағы кідіріс зақымдалған негіздердің көшірілуін болдырмайды және ДНҚ мутациясын тежейді. Циклді тоқтатуда р53 ақуызының маңызы зор. Ол жасушада үнемі синтезделіп отырады, бірақ өте тез жойылады. Жасушадағы ақауларды жою кезінде р53 ақуыз концентрациясы төмендейді, Cdk-ның ингибиторы ажырайды да Cdk қайтадан экспрессияланады. Осылайша, "тексеру" нәтижелеріне байланысты үш нұсқаның бірі таңдалады, бақылыу былай аяқталуы мүмкін: а) зақымданулар болмаған кезде-циклдің келесі кезеңіне тоқтаусыз өтеді; б) зақымданулар анықталған жағдайда ақауларды түзету үшін жасуша ағымдағы кезеңде кідіреді; в) егер анықталған бұзылулар ығыстырлмаса апоптоз механизмі іске қосылады. |