Дендритные клетки Габдуллин 203.2. Б юджетное учреждение высшего образования хантымансийского автономного округа югры
 Скачать 0.79 Mb.
|
|
Б  юджетное учреждение высшего образования ханты-мансийского автономного округа – югрыХанты-Мансийская государственная медицинская академия Лечебный факультет Дендритные клетки Выполнил студент 2 курса, 203\2 группы Габдуллин Роберт Раилевич Руководитель: Петровская Ю.А. Ханты-Мансийск 2018 г. Оглавление: История открытия.................................................................................................3 Дендритные клетки.............................................................................................. 4 Участие в иммунном ответе…..............................................................................8 Роль в медицине….....................................................................................................12 Заключение….............................................................................................................14 История открытия Дендритные клетки были впервые описаны Полом Лангергансом (клетки Лангерганса) в конце девятнадцатого века. Однако, в 1973 г. Ральф Штейнман (Ralph M. Steinman) из Рокфеллеровского университета (США) вновь открыл ДК в селезенке у мышей и установил их принадлежность к иммунной системе. В экспериментах на животных эти клетки проявляли необычайно высокую способность стимулировать иммунную защиту. Штейнман назвал их дендритными (от греч. Dendron – дерево) за шиповидные отростки, похожие на дендриты нервных клеток. ДК в наружном слое кожи – эпидермисе и по сей день носят имя Лангерганса. В течение двух последующих десятилетий предпринимались многочисленные попытки выделить ДК из живых тканей. В 1992 г. Жак Баншеро (Jaques Banchereau) с коллегами Иммунологической лаборатории фирмы Schering-Plough в Дардили (Франция) удалось разработать метод их массового выращивания в культуре из стволовых клеток костного мозга человека. В то же время Штейнман и Кейо Инаба (Kayo Inaba) из Киотского университета (Япония) получили культуру мышиных ДК. В 1994 г. Исследовательская группа под руководством Антонио Ланцавекья (Antonio Lanzaveccia), вырастила их из клеток крови моноцитов. Термин "дендритные клетки" был придуман Ральфом М. Штейнманом и Занвилом А. Коном. В 2011 г. Ральф Штейнман был удостоен нобелевской премии «За открытие дендритных клеток и их роль в адаптивном иммунитете» посмертно. Дендритные клетки Дендритные клетки или дендроциты (Dendritic cells (DCs)) - это гетерогенная популяция антиген презентирующих клеток костно-мозгового происхождения. ДК получили свое название по характерной отростчатой морфологии в тканях (греч. Dendron- дерево). Как и другие лейкоциты, развиваются из стволовой кроветворной клетки. К ним относятся популяции отростчатых прилипающих клеток, обладающих высокой антигенперерабатывающей способностью, сохраняющих и презентирующих антиген. Дендритные клетки находятся в крови и различных органах, преимущественно лимфоидных. Количество дендритных клеток периферической крови человека составляет 0,1-0,5%. Дендритные клетки селезенки находятся в Т-зависимой зоне. Они простирают свои отростки между Т-клетками. Особый вид дендритных клеток, названных вуалевидными, обнаружен в лимфе и в паракортикальной области лимфоидных узлов. Различают несколько путей их дифференциации и созревания. Миелоидные предшественники дифференцируются в классические эпителиальные(CD1a) и неэпителиальные (CD1a) тканевые дендритные клетки. Моноциты крови также могут дифференцироваться в дендритные клетки (Мо-ДК) и таким образом усиливать популяцию антигенпрезентирующих клеток. Дендритные клетки экспрессируют набор поверхностных молекул: рецепторы для компонентов клеточной стенки и нуклеиновых кислот микроорганизмов, в том числе рецепторы к компонентам комплемента и toll-like рецепторы; молекулы II класса гистосовместимости; костимуляторные молекулы CD40, B7 1/2 (CD80, CD86), B7-DC, B7-H1; молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1) По форме и функциям дендритные клетки (ДК) можно разделить на 2 основных субпопуляции: миелоидные и плазмацитоидные ДК. Так же можно выделить 4 субпопуляции ДК: клетки Лангерганса, моноцитарные ДК, интерстициальные ДК, и фолликулярные ДК. Миелоидные дендритные клетки (myeloid DCs (mDCs)) - названы так потому, что происходят из общего миелоидного гемопоэтического предшественника. Специфическими маркерами миелоидных дендритных клеток крови являются молекулы BDCA-1 (CD1c), BDCA-3 (CD141). Незрелые миелоидные ДК заселяют дерму, подслизистую клетчатку полых органов и интерстиций паренхиматозных органов, а также вторичные миелоидные органы. Зрелые миелоидные ДК мигрируют в Т - клеточные зоны вторичных лимфоидных органов, где принимают участие в формировании пула интердигитирующих ДК. Миелоидные ДК не экспрессируют маркеры других клеток иммунной системы, таких как CD14 (моноциты, макрофаги и нейтрофилы), CD3 (Т-лимфоциты), CD19, CD20 (B-лимфоциты), CD56, CD57 (естественные киллеры), CD66b (гранулоциты). В ответ на стимуляцию индукторами созревания, миелоидные дендритные клетки продуцируют преимущественно цитокины Th1 спектра, включая ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа и ИНФ-гамма. 2) Плазмацитоидные ДК, по свойствам сильно отличаются от миелоидных ДК и получили свое название из-за морфологических особенностей пре - ДК этой линии. Это тип ДК, которые хотя и относятся к ДК, но функцию АПК – эффективного представления антигенов наивным Т-клеткам – не выполняют, а играют другую, специальную роль в иммунном ответе. Могут дифференцироваться либо из лимфоидных, либо из миелоидных предшественников. Плазмацитоидные ДК не оседают в тканях, а циркулируют в крови и при контакте с вирусами продуцируют большие количества интерферонов I типа. После детектирования вирусных нуклеиновых кислот через TLR7 или TLR9 рецепторы плазмацитоидных ДК перемещаются из крови в периферические лимфоидные органы. Их называют также интерферон-продуцирующими клетками. IFN-α и IFN-β, синтезируемые пламацитоидными ДК, играют важную роль в регуляции адаптивного иммунитета, что, помимо их противовирусного действия, отражает иммунорегуляторную функцию интерферонов I типа. В отличие от других дендритных клеток, плазмацитоидные ДК осуществляют немедленную передачу активационного сигнала, вызывающего транскрипцию генов различных интерферонов, в первую очередь IFN-α, от связанных с ТLR7 и TLR9 лигандов через адапторный белок MyD88.
3) Клетки Лангерганса – это специализированная субпопуляция ДК, которые находятся в эпидермальных слоях кожи в течение нескольких дней или недель перед встречей с патогеном. При проникновении патогенов через поврежденные кожные покровы их поглощают клетки Лангерганса, обладающие фагоцитарной активностью, но не экспрессирующие костимулятор В7. Распознав с помощью ПРР патоген и получив необходимые сигналы, клетки Лангерганса вступают в процесс созревания и мигрируют затем по лимфатическим сосудам в ближайшие лимфоузлы. Эти клетки оседают в них и дифференцируются в типичные дендритные клетки, экспрессирующие В7. Это создает условия для включения в адаптивный иммунный ответ как CD8+, так и CD4+ наивных Т-лимфоцитов. Таким образом, функция клеток Лангерганса состоит в доставке антигена в регионарные лимфоидные образования, переработке этого антигена до иммуногенной формы с последующей индукцией клеточного и/или гуморального адаптивного иммунного ответа. 4) Моноцитарные ДК дифференцируются из моноцитов крови и мигрируют из крови в ткани, в том числе в кожу. Оттуда через лимфу они могут перемещаться в лимфоузлы или попадать обратно в кровь, а затем с ее током - в лимфоидные ткани. Моноцитарные ДК выполняют функции антигенпредставляющих клеток. 5) Интерстициальные ДК. Это субпопуляция тканевых ДК. Они были обнаружены в дермальном слое кожи и известны еще как дермальные ДК. Эти ДК являются тканевыми антигенпредставлящими клетками (АПК). Помимо кожи, они содержатся во всех слизистых оболочках. Интерстициальные ДК поглощают чужеродные частицы для представления наивным Т-лимфоцитам. Специализированные рецепторы на поверхности этих ДК очень разнообразны, и это, видимо, зависит от различий в микроокружении разных тканей. 6) Фолликулярные ДК (ФДК). ФДК также являются совершенно особенной субпопуляцией ДК. Они не образуются в костном мозге и обладают другими функциями, чем ДК костномозгового происхождения. Как и плазмацитоидные ДК, ФДК не экспрессируют молекулы МНС II класса и не выполняют функции представления антигена для активации наивных Т-лимфоцитов. ФДК получили свое название из-за их исключительной локализации в лимфоидных фолликулах лимфоузлов – структурах, богатых В-лимфоцитами. Хотя они и не экспрессируют молекулы МНС II класса, ФДК экспрессируют высокий уровень мембранных рецепторов для антител (FcR), с помощью которых эффективно связывают иммунные комплексы. В-лимфоциты с помощью своих антигенраспознающих рецепторов распознают детерминанты антигенов, входящих в состав этих иммунных комплексов. Взаимодействие с ФДК является важным этапом в созревании и дифференцировке В-лимфоцитов. Участие в иммунном ответе Не все патогены индуцируют синтез и экспрессию костимуляторов. К этой категории возбудителей инфекционнного заболевания относятся, в частности, вирусы, которые в течение эволюции адаптировались к использованию биосинтетического аппарата клетки для своего воспроизведения. Подобное несоответствие разрешается включением в противовирусную защиту дендритных клеток. Этот тип антигенпрезентирующих клеток обильно представлен в лимфоидной ткани и обладает выраженной и, что очень важно, постоянной экспрессией костимулятора В7, МНС I и II классов, а также адгезинов ICAM-1, ICAM-3, LFA-3. Для дендритных клеток не требуется инициации поверхностных структур, принимающих участие в формировании Т-клеточного ответа. Такая заданность иммунологически значимых молекул определяет защитный потенциал дендритных клеток. При этом они не обладают способностью к фагоцитозу, но легко усваивают белки и вирусные частицы посредством пиноцитоза. Экспонирование антигена B-клеткам происходит на фолликулярных дендритных клетках (ФДК). Моноциты, активированные in vitro гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором и интерлейкином-4, теряют способность к фагоцитозу и превращаются в АПК, приобретая морфологию дендритных клеток, и начинают экспрессировать белки MHC II класса. Постоянная экспрессия молекул I и II классов MHC у этого типа клеток приводит к быстрому формированию иммуногенных комплексов вирусных пептидов с соответствующими молекулами. В результате создаются условия для включения в ответ наивных CD8 Т-клеток и наивных CD4 Т-клеток, дифференцирующихся в ТН1-клетками воспаления и хелперными ТН2-клетками. Большинство вирусных белков локализуется в цитозоле клетки, где они разрушаются до отдельных пептидов в протеосомах. Особенность локализации вирусных белков обеспечивает формирование комплекса c молекулами I класса MHC в эндоплазматическом ретикулуме и его последующий прямой транспорт к плазматической мембране. Образование комплекса с некоторыми поверхностными вирусными белками имеет иной характер. Такие белки, оказавшись в эндоплазматических вакуолях, которые содержат молекулы II класса MHC, транспортируются к клеточной поверхности в составе этих вакуолей. Презентация антигена (представление антигена Т-лимфоцитам) осуществляется в результате поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК), расщепления его внутри клетки ферментами, связывания образующихся антигенных пептидов с молекулами МНС и выхода их на поверхность клетки для представления Т-лимфоцитам.
Антигенпрезентирующая, или антигенпредставляющая, клетка (АПК) захватывает антиген путем эндоцитоза и расщепляет его до пептидных фрагментов, которые связываются внутри клетки с молекулами МНС I или II класса и выставляются на поверхность клетки. Профессиональными АПК для лимфоцитов являются дендритные клетки (DC), В-лимфоциты, макрофаги. Роль АПК могут также выполнять эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты и некоторые другие клетки, способные при активации экспрессировать МНС и цитокины. Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты) дифференцируются в тимусе - лимфоциты Тαβ. Другие - лимфоциты Тγδ возможно дифференцируются в слизистых оболочках ЖКТ. Имеют антигенраспознающий рецептор - TcR (T-клеточный рецептор), состоящий из двух форм - αβ или γδ. Антигенраспознающий рецептор - TcR распознает антигенный пептид, связанный с МНС антигенпрезентирующих клеток (АПК). В результате, при действии костимулирующих факторов, клетки дифференцируются в Т-хелперы или цитотоксические Т-лимфоциты.
NК-клетки (normal killers, или natural killers - нормальные киллеры) в кооперации с цитокинами оказывают неспецифическую цитотоксичность против инфицированных вирусом клеток, стареющих и опухолевых клеток. NK-клетки убивают клетки-мишени на основе лектинового распознавания или антителозависимои клеточной цитотоксичности. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге. Выполняют роль антигенпрезентирующей клетки (АПК) и, после преобразований (в результате связывания антигена) В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. В-лимфоциты получают антиген от фолликулярных дендритных клеток (FDC), несущих иммунные комплексы антиген-антитело, а также в результате рецептор-опосредованного поглощения.
Разновидности антигенпрезентирующих клеток  Роль в медицине В 1973 году Ральф М. Штейнман заложил основы нового направления в иммунологии, опубликовав свою работу об открытии дендритных клеток. Оказалось известно, что они также необходимы для нормального функционирования сосудов и сердечных клапанов. Предыдущие исследования косвенно указывали на то, что дендритные клетки в большом количестве присутствуют в артериях как мышей, так и человека. Однако сегодня это предположение получило доказательства благодаря работе исследователей из Лаборатории Клеточной Физиологии и Иммунологии в Университете Рокфеллера - это было показано на мышах. Ученые определили точное расположение дендритных клеток в сосудах - те находятся непосредственно под слоем эндотелия, покрывающего внутреннюю поверхность аорты, а их отростки выступают прямо в кровоток, захватывая оттуда чужеродные частицы. Такое расположение дендритных клеток было ранее показано для внутренней выстилки кишечника и воздухоносных путей, но никогда - для крупных артерий. В своих экспериментах ученые использовали генетически модифицированных мышей. Основной маркер дендритных клеток - молекула СD11с, был связан у этих мышей с флуоресцентным белком. Обнаружив в аорте мышей дендритные клетки, исследователи выделили эти клетки и уже в экспериментах in vitro показали, что клетки эти так же высоко эффективны в стимуляции Т-лимфоцитов и NK-клеток в ответ на чужеродные белки, как и дендритные клетки, выделенные из таких органов иммунной системы, как селезенка. При этом все равно оставался вопрос, насколько эффективно обнаруженные дендритные клетки выполняют свои функции в интактном сердце. Чтобы выяснить это, мышам был инъецирован в кровоток модельный чужеродный белок. Спустя 20 часов из клапанов сердца и аорты были выделены дендритные клетки и помещены в культуру. Оказалось, что эти клетки эффективно стимулируют активацию Т-лимфоцитов, ответственных за уничтожение патогенов, а, значит, они захватили и распознали инъецированный белок как нечто чужеродное. |
