Биохимия печени. Лекция Астахова. Биохимия печени Печень самая крупная железа организма. Это своеобразная биохимическая лаборатория, которая играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах.

• Название: Биохимия печени Печень самая крупная железа организма. Это своеобразная биохимическая лаборатория, которая играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах.
• Анкор: Биохимия печени. Лекция Астахова.doc
• Дата: 27.04.2017
• Размер: 3.19 Mb.
• Имя файла: Биохимия печени. Лекция Астахова.doc
• Тип: Документы; #5970

Биохимия печени
Печень – самая крупная железа организма.
Это своеобразная «биохимическая лаборатория», которая играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах.
В печени синтезируются важнейшие белки плазмы крови: альбумин, фибриноген, протромбин, церулоплазмин, трансферрин, ангиотензиноген и др.
Эти белки участвуют в регуляции АД и объёма циркулирующей крови, необходимы для свёртывания крови, метаболизма железа и др.

Основные функции печени

1. 
   Обмен углеводов:
   

– Глюконеогенез

– Синтез и распад гликогена

– Пентозофосфатный путь

2. 
   Обмен липидов и их производных:
   

– Синтез ЖК и жиров из углеводов

– Синтез и выведение холестерола

– Формирование липопротеинов

– -окисление жирных к-т

– Синтез кетоновых тел

– Синтез желчных кислот

3. 
   Обмен белков
   

– Синтез белков плазмы крови (включая некоторые факторы свертывания крови)

– Орнитиновый цикл (обезвреживание NH₃)

4. 
   Обмен гормонов:
   

– Метаболизм и выделение стероидных гормонов

– Метаболизм полипептидных гормонов

5. 
   Депонирование
   

– гликогена

– витамина A

– витамина B₁₂

– железа

6. 
   Метаболизм и экскреция билирубина
   

7. 
   Лекарства и чужеродные вещества
   

– Метаболизм и экскреция


Обезвреживающая функция печени.
! Самая важная функция печени: обезвреживание токсических веществ.





Ксенобиотики – это чужеродные вещества, попадающие в организм из окружающей среды и не использующиеся для пластических и энергетических целей организма.
Они попадают в организм с пищей, через кожу и легкие.
Примеры: нефтепродукты, пластмассы, моющие средства, парфюмерия, красители, пестициды и др.
Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменённом виде в основном с мочой.
Гидрофобные ксенобиотики могут накапливаться и, взаимодействуя с белками и липидами клеток, нарушать их структуру и функции.

Обезвреживание ксенобиотиков происходит во многих тканях, но наиболее активно в печени.
Обезвреживание веществ в печени может состоять из одного или двух этапов.
Этапы обезвреживания веществ в печени:

1. 
   повышение гидрофильности чужеродных веществ.
   

Включает реакции их гидролиза, окисления, гидроксилирования, восстановления и др.
! Наиболее частая модификация гидрофобного в-ва на 1 этапе – гидроксилирование.

2. 
   конъюгация неизмененных или химически модифицированных на 1 этапе веществ с рядом метаболитов.
   

Если вещество гидрофобно, то его обезвреживание проходит в 2 этапа, если – гидрофильно, то 1 этап может отсутствовать.
Некоторые полярные ксенобиотики выводятся из организма, не подвергаясь никаким превращениям.
Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма:



RH – ксенобиотик; K – радикал, используемый при конъюгации.

Примеры модификации ксенобиотиков в 1 стадии:
– гидроксилирование

– окисление по атому S (сульфоокисление)

– Окислительное дезаминирование

– Дезалкилирование по N, O, S.

– Эпоксидирование


1) Система микросомального окисления
За 1 стадию обезвреживания отвечает система микросомального окисления (СМО), локализованная в мембранах ЭР.
СМО работает практически во всех тканях организма, но наиболее активно в печени.
В печени существуют 2 электрон-транспортные цепи СМО, которые катализируют гидроксилирование субстратов и являются монооксигеназами.
1 цепь включает:

1. 
   цитохром P₄₅₀ (гемопротеин), который имеет центры связывания для O₂ и гидрофобного субстрата и обладает широкой субстратной специфичностью;
   

2. 
   фермент NADPH-цитохром P₄₅₀-редуктазу, содержащий коферменты FAD и FMN;
   

3. 
   NADPH+H⁺ – донор ē и Н⁺ в этой электрон-транспортной цепи;
   

4. 
   O₂.
   

2 цепь включает:

1. 
   цитохром P₄₅₀;
   

2. 
   фермент NADH-цитохром b₅-редуктазу, коферментом которой является FAD;
   

3. 
   цитохром b₅ – гемопротеин, переносящий ē от NADH-цитохром b₅-редуктазы на цитохром P₄₅₀;
   

4. 
   NADH + Н⁺ – донор ē и Н⁺;
   

5. 
   O₂.
   

Цитохром P₄₅₀ один атом O₂ включает в молекулу субстрата, а 2-й восстанавливает с образованием H₂O за счет переноса ē и Н⁺ от NADPH+H⁺ при участии цитохром P₄₅₀-редуктазы
(или от NADH+H⁺ с помощью цитохром b₅-редуктазы и цитохрома b₅).


Примеры модификации ксенобиотиков в 1 стадии обезвреживания:






Появление в молекулах субстратов полярных групп в результате микросомального окисления повышает гидрофильность веществ и обеспечивает возможность их вступления в реакции конъюгации.
Второй этап инактивации – это реакции конъюгации модифицированных на 1 этапе или содержащих полярные группы веществ.
Реакции конъюгации – присоединение к гидрофильным группам какого-либо вещества (глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, глутамин, ацетильный остаток и др.).
Эти реакции катализируют трансферазы, имеющие широкую субстратную специфичность.
! Конъюгация снижает реакционную способность веществ и, следовательно, уменьшает их токсичность, повышает гидрофильность и способствует выведению их из организма.
Донором CH₃– группы является SAM, группы –SO₃H – активная форма серной кислоты (ФАФС), ацетильной группы – ацетил-КоА, остатка глюкуроновой кислоты – УДФ-глюкуронат.


Примеры реакций конъюгации:

1. 
   Присоединение остатка глюкуроновой к-ты.
   

Ферменты: УДФ-глюкуронилтрансферазы


Активная форма: УДФ-глюкуронат:



Реакция в общем виде:
ROH + УДФ–C₆H₉O₆  RO–C₆H₉O₆ + УДФ

2. 
   Присоединение остатка серной к-ты.
   

Ферменты: сульфотрансферазы
Активная форма: ФАФС – фосфоаденозинфосфосульфат:



Реакция в общем виде:
ROH + ФАФ–SO₃H  RO–SO₃H + ФАФ

3. 
   Глутатионтрансферазы (ГТазы).
   

Для работы ферментов требуется глутатион.
Глутатион – трипептид глу-цис-гли. Остаток Глу присоединен к Цис COOH-группой радикала.

Глутатион:




ГТазы имеются во всех тканях (больше всего: в печени).
! Играют важную роль в обезвреживании собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов ПОЛ и др.
3 пути обезвреживания ксенобиотиков с участием ГТазы:

1. 
   конъюгация субстрата R с глутатионом (ГSH) под действием глутатионтрансферазы:
   

R + ГSH  ГSRH

2. 
   нуклеофильные замещения:
   

RX + ГSH  ГSR + НХ
Например, 1-хлор-2,4-динитробензол обезвреживается следующим образом:

3. 
   восстановление органических пероксидов до спиртов под действием глутатионпероксидазы:
   

R–HC–O–OH + 2 ГSH  R–HC–OH + ГSSГ + H₂O.
–ООН – гидроперекисная группа, ГSSГ – окисленный глутатион.

Участие P-гликопротеина в обезвреживании ксенобиотиков.
P-гликопротеин необходим для выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков.
Также он участвует в выведении из клетки лекарственных в-в, использующихся в химиотерапии.
P-гликопротеин - фосфогликопротеин, который присутствует в мембране многих клеток, особенно почек и кишечника.
Содержит 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
Гидрофобное в-во, проникая в клетку выводится из нее с участием АТФ:




С этим механизмом связана 1 из причин множественной лекарственной устойчивости.

Примеры обезвреживания токсических в-в в печени:

1. 
   Обезвреживание продуктов жизнедеятельности микрофлоры кишечника:
   

В толстой кишке происходит гниение белков – это образование токсичных продуктов из аминокислот под действием ферментов микроорганизмов кишечника.
В основе гниения лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот.
В ходе гниения, из тирозина образуются фенол и крезол, из триптофана – скатол и индол.
Эти вещества всасываются клетками кишечника, транспортируются кровью по воротной вене в печень, где они конъюгируют с серной или глюкуроновой кислотой.
Если в организм попадает бензол, то его обезвреживание происходит в 2 этапа.
Сначала он гидроксилируется с помощью СМО и превращается в фенол, а потом вступает в реакции конъюгации с ФАФС или УДФ-глюкуронатом.


Реакции обезвреживания фенола, крезола и бензола:






Реакции обезвреживания индола и скатола:


Биотрансформация лекарств в печени
Лекарства либо выводятся из организма в неизмененном виде, либо подвергаются химической модификации.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

1. 
   инактивация лекарственных в-в, т.е. снижение их фармакологической активности
   

(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.)

2. 
   повышение активности лекарственных в-в
   

(ловастатин, метилдофа, норморфин и др.)

3. 
   образование токсических метаболитов
   

(фенацетин, сульфаниламиды)
Инактивация лекарственных в-в (как и ксенобиотиков) происходит в 1 или в 2 фазы.
Примеры инактивации лекарственных в-в:
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) сначала гидролизуется и превращается в салициловую кислоту, которая конъюгирует с УДФ-глюкуронатом:
Сульфаниламиды (альбуцид, сульгин, сульфаметоксазол) инактивируются в результате реакций ацетилирования:

Реакции инактивации аспирина:


Инактивация сульфаниламидов:

Пример повышения активности лекарственных в-в:
Превращение имипрамина в более активное в-во – дезметилимипрамин:


Дозы некоторых лекарств при частом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется.
Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов СМО и реакций конъюгации.
На этой особенности основано привыкание к лекарствам и некоторым ядам.
("Эффект Митридата")
Аналогичное действие вызывает и этанол.
Поэтому, в состоянии алкогольного опьянения существенно снижается эффективность многих лекарственных в-в.
Химический канцерогенез
В основе химического канцерогенеза – повреждения ДНК под действием химических канцерогенов.

! Химические канцерогены способствуют превращению протоонкогена в онкоген.
Протоонкоген – ген, содержащий информацию о белке, регулирующем нормальную пролиферацию клеток, и способный в результате изменения структуры превращаться в онкоген.
Известно несколько сотен протоонкогенов, мутации в которых могут привести к превращению нормальной клетки в опухолевую.
Онкоген – ген, экспрессия которого приводит к неконтролируемой пролиферации клеток.
Для превращения протоонгкогена в онкоген требуются определенные изменения в его регуляторной или структурной части.
Многие в-ва, попадающие в организм, являются проканцерогенами.
Они превращаются в канцерогены в ходе «обезвреживания» в печени.


Некоторые химические проканцерогены:

Класс соединений	Представители	Источники
Полициклические углеводороды	Бензантрацен, метилхолантрен, диметилбензантрацен	Выхлопные газы, продукты горения, сигаретный дым, коксохимическое производство
Ароматические амины	Метиламинобензол, нафтиламин	Производство красителей
Диоксины	Тетрахлорбензодиоксин	Производство дефолиантов и ростовых веществ, целлюлозно-бумажная промышленность, хлорирование воды, горящие свалки
Микотоксины	Афлатоксин В1	Плесневые грибы
Нитрозамины	Диметилнитрозоамин, диэтилнитрозоамин	Образуются при употреблении нитратсодержащих продуктов

Примеры канцерогенных в-в:

1. 
   Ароматические амины.
   

Используются в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности.



Активный канцероген 2-амино-1-нафтол вызывает рак мочевого пузыря.

2. 
   Полициклические углеводороды (ПУ).
   

Яркий представитель - бензантрацен.
Содержится в выхлопных газах и сигаретном дыме.
Активный канцероген: эпоксид бензантрацена.
Может вызвать рак легких, печени и желудка.




Эпоксиды обладают высокой химической активностью.
Они могут участвовать в реакциях неферментативного алкилирования ДНК, РНК и белков, что может способствовать перерождению нормальной клетки в опухолевую.

3. 
   Микотоксины.
   

Типичные представители: Афлатоксины – метаболиты некоторых видов плесени.
Образуются при неправильном хранении зерна, круп, орехов.

Яркий представитель – Афлатоксин B₁:




Активный канцероген Эпоксид Афлатоксина B₁ вызывает рак печени.

4. 
   Канцерогены неорганической природы:
   

Нитраты в высокой концентрации.
Нитраты и особенно нитриты – сильные окислители:




Они могут повреждать ДНК, окислять многие гемопротеины (Hb, цитохромы и т.п.).
В организме из HNO₂ и вторичных аминов образуются нитрозамины R₂N–N=O, которые являются сильными мутагенами, вызывающими алкилирование азотистых оснований ДНК.