лекция гетероциклы.. Лекция гетероциклы. Биологически важные гетероциклические соединения
![]()
|
БИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Гетероциклическими называют соединения в состав цикла которых, помимо атомов углерода входят атомы других элементов (гетероатомы). Гетероциклические соединения, в особенности содержащие в циклах атомы азота и кислорода, чрезвычайно распространены в природе в виде алкалоидов, витаминов, пигментов и играют очень важную роль в биологических процессах. К гетероциклам принадлежит примерно половина известных природных веществ: это хлорофилл растений, гемин крови, пигменты желчи, нуклеиновые кислоты, почти все алкалоиды, пенициллин, витамины РР, В1, В6, В12, индиго и др., а также примерно половина веществ, применяемых в медицине. Гетероциклические соединения классифицируют По природе гетероатома (азот-, кислород-, серосодержащие) По числу гетероатомов (один, два и более) По размеру цикла (начиная с трехчленного; наиболее распространены в природе 5-ти и 6-ти членные гетероциклы) По степени насыщенности (насыщенные, ненасыщенные, ароматические) Примерами насыщенных гетероциклов служат рассмотренные ранее лактиды, дикетопиперазины, лактоны, лактамы а также циклические ангидриды. ![]() Насыщенные гетероциклы входят в состав алкалоидов, применяемых в медицине. Например, пиперидин входит в состав алкалоида лобелина и др. сходных по структуре соединений используемых в медицине в качестве аналептических средств. (увеличивают частоту и силу сердечных сокращений, повышают АД), а также обезболивающего препарата промедола . Гетероцикл пирролидин лежит в основе аминоилоты - пролин, входящей в состав сложных белков. ![]() Конформации шестичленных насыщенных гетероциклов Шестичленные гетероциклы существуют в виде двух конформационных изомеров «кресло» и «ванна» более устойчиво состояние «кресло», так как в этой конформации все заместители находятся на максимальном удалении друг от друга. Пример: пиран ![]() ![]() «ванна» «кресло» Если в гетероцикле есть более объемные, чем водород заместители, то они располагаются «по экватору». В этом положении они находятся на максимальном расстоянии друг от друга. Пример пентагидроксипиран ( -глюкоза). ![]() Ароматические гетероциклы наиболее широко распространены в природе и имеют важное биологическое значение. Делятся на: Пятичленные ароматические гетероциклы – -избыточные системы Это –гетероциклы с одним или несколькими гетероатомами (пиррол, фуран, тиофен, имидазол, тиазол и др.) У них шесть электронов, находящихся в сопряжении, делокализовано на пяти атомах цикла. Электронная плотность на атомах углерода кольца повышена. 1) с одним гетероатомом ![]() ![]() ![]() Пиррол Фуран Тиофен 2) с двумя гетероатомами (азолы) ![]() Имидазол Пиразол Тиазол Оксазол Шестичленные ароматические гетероциклы --недостаточные это гетероциклы с одним или несколькими гетероатомами (пиридин, пиримидин). Из-за большей электроотрицательности атома азота по сравнению с углеродом электроны смещаются в сторону атома азота, проявляющего себя как электроноакцептор. Электронная плотность на атомах углерода кольца понижена. ![]() Пиридин Пиримидин Конденсированные ароматические гетероциклы ![]() Имеют циклическую сопряженную систему, содержащую 10 электронов. Реакционная способность гетерциклов.Реакционная способность гетерциклов определяется природой гетератома и свойством ароматической системы. КИСЛОТНО-ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА Если в гетероцикле присутствует пиррольный атом азота, то А) основные свойства максимально снижены из-за участия неподеленной электронной пары в сопряжении, способность к присоединению протона низкая. Б) кислотные свойства обусловлены наличием атома водорода, а сопряжение усиливает кислотные свойства. При взаимодействии с сильными основаниями (NaNH2, металлиеским натрием) образуются соли. ![]() Пиридиновый атом азота - его неподеленная электронная пара не участвует в сопряжении, поэтому пиридиновый атом азота является сильным основным (+Н+) и нуклеофильным (+С+) центром. ![]() ![]() Т.о., наличие в структуре гетероцикла пиррольного атома азота обуславливает его кислотные свойства, а наличие пиридинового – основные. Имидазол, имея в своем составе и пиридиновый и пиррольный атомы азота является амфотерным соединением; он способен образовывать соли с сильными кислотами и щелочными металлами. ![]() Наличие кислотного и основного центров в имидазоле приводит к образованию 1. межмолекулярных водородных связей ![]() 2. прототропной таутомерии –связанной с переходом протона от кислотного к основному центру. ![]() Эта особенность строения имидазольного кольца позволяет участвовать его производным в ферментативных реакциях как катализаторов кислотно-основных превращений и в некоторых ферментативных реакциях нуклеофильного замещения (гидролиз белков). РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕНИЯ В АРОМАТИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯХπ- Избыточные гетероциклы имеют повышенную электронную плотность внутри кольца и высокую склонность к реакциям электрофильного замещения по сравнению с бензолом. π- Недостаточные гетероциклы являются электронодефицитными. Они гораздо труднее, чем бензол, вступают в реакции электрофильного замещения SЕ. В пиридине электрофильное замещение SЕ идет в β- положение. ![]() ![]() Для пиридина возможны также реакции нуклеофильного замещения SN, не характерные для бензола. В таких реакциях атакуются α и γ-положения. ![]() ЛАКТИМ-ЛАКТАМНАЯ ТАУТОМЕРИЯЭтот вид таутомерии характерен для азотсодержащих гетероциклов с фрагментом N=C—ОН. Взаимопревращение таутомерных форм связано с переносом протона от гидроксильной группы, напоминающей фенольную ОН-группу, к основному центру — пиридиновому атому азота и наоборот. Обычно лактамная форма в равновесии преобладает. ![]() Биологически активные производные гетероциклов Производные имидазола: гистидин - заменимая природная аминокислота и продукт его декарбоксилирования гистамин (стимулирует сокращения мускулатуры кишечника, бронхов, вызывает аллергические и иммунные реакции). ![]() 2. Производные пиридина: А. Никотиновая (-пиридинкарбоновая) кислота и ее амид – никотинамид или витамин РР (при недостатке возникает заболевание кожи – пеллагра). ![]() Б. Изоникотиновая (-пиридинкарбоновая) кислота и ее гидразид – лекарственный препарат тубазид –противотуберкулезное средство. ![]() В. Никотинамидный фрагмент входит в состав кофермента НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид) участвующего в окислительно-восстановительных реакциях в организме. Реакция окисления этанола с участием кофермента НАД+ ![]() В ходе окисления, субстрат теряет два атома водорода, т.е. два протона и два электрона. Кофермент НАД+ , приняв два электрона и протон восстанавливается до НАДН при этом нарушается ароматичность. Эта реакция обратима. При переходе окисленной формы кофермента в восстановленную происходит накопление энергии, выделяемой при окислении субстрата. Накопленная восстановленной формой энергия затем расходуется в других эндэргонических процессах с участием этих коферментов. 3. Производные пиримидина Пиримидиновые нуклеиновые основания: тимин (2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин), урацил (2,4-дигидроксипиримидин), цитозин (2-гидрокси –4-аминопиримидин). Входят в состав нуклеиновых кислот в лактамной форме. ![]() ![]() ![]() Барбитуровая кислота 2,4,6-тригидроксипиримидини ее производные барбитураты (барбитал и фенобарбитал) – снотворные, противосудорожные средства. ![]() Для барбитуровой кислоты характерно 2 вида таутомерии : лактим-лактамная и кето-енольная. 4. Производные индола: Триптофан - незаменимая природная аминокислота и продукт его декарбоксилирования – триптамин. При окислительном декарбоксилировании образуется серотонин. Предполагается, что серотонин нейромедиатор головного мозга. Нарушение его нормального обмена ведет к шизофрении. ![]() 5. Производные пурина: пуриновые основания аденин (6-аминопурин), гуанин (2-амино-6-гидроксипурин). Входят в состав нуклеиновых кислот. ![]() ![]() гипоксантин (6-гидроксипурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин), мочевая кислота (2,6,8-тригидроксипурин). Образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. ![]() Лактим-лактамная таутомерия на примере мочевой кислоты ![]() Мочевая кислота двухосновна, образует два вида солей. Соли мочевой кислоты называются ураты. При некоторых нарушениях в организме они откладываются в суставах (при подагре), в виде почечных камней. ![]() |