Фармакодинамика. Фармакодинамикакафедра фармакологии Фармакодинамика
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
Фармакодинамика кафедра фармакологии Фармакодинамика – это то, что лекарство делает с организмом Фармакокинетика - это то, что организм делает с лекарством Leslie Benett Фармакодинамика Раздел фармакологии, изучающий с качественной и количественной стороны совокупность всех биологических и терапевтических воздействий ЛП на организм, а также механизмы развития этих эффектов Фармакодинамика Количественное измерение эффекта ЛП •ФД эффект – ЛП вызывает изменение физиологических параметров по сравнению с их исходным состоянием •Эффективность – сумма всех терапевтически полезных эффектов Место действия Доза Эффекты Конц. в плазме Фармакокинетика Фармакодинамика Место действия Доза Эффекты Конц. в плазме Фармакокинетика Фармакодинамика Свободное ЛВ Связанное ЛВ Системный кровоток Место действия Рецепторы Связанное Свободное Ткани-депо Свободное Связанное Биотрансформация Абсорбция Экскреция Механизм действия ЛП •Что вызывает ЛП в организме? •Каким образом это происходит? Знания, о том как действует ЛП, увеличивает уверенность врача, что он назначен правильно! Типовые механизмы действия ЛВ (1) • Действие на клеточные оболочки 1. Воздействие на специфические рецепторы ( адреноблокаторы, адреномиметики, холиномиметики, холиноблокаторы, гистаминоблокаторы) 2. Воздействие на селективное поступление ионов через мембраны (противоаритмические и противоэпилептические ЛП) 3. Ингибирование ферментов, связанных с мембранами, а также насосных систем (сердечные гликозиды) 4. Взаимодействие с клеточными мембранами (местные и общие анестетики) Типовые механизмы действия ЛВ (2) • Влияние на метаболические процессы внутри клетки 1. Ингибирование ферментов (антихолинэстеразные, аллопуринол) 2. Ингибирование транспортных систем, переносящих вещества через клетки (блокада анионного транспорта - пробенецид) 3. Включение в крупные молекулы (5- фторурацил в транспортную РНК вместо урацила) Типовые механизмы действия ЛВ (3) • Воздействие на внеклеточные процессы 1. Нарушение метаболических процессов, происходящих только в микроорганизмах, эффективными АБ средствами (пенициллины) или изменение ими процессов, происходящих и в микроорганизмах, и у человека (триметоприм). Степень воздействия разная! 2. Прямое химическое взаимодействие (хелатообразующие и антациды) Типовые механизмы действия ЛВ (4) • Воздействие на внеклеточные процессы 3. Проявление действия (осмотических слабительных и мочегонных), обусловленного тем, что ни ЛС, ни связанная с ними вода, в которой они растворены, не всасываются клетками слизистой оболочки кишечника или почечных канальцев, соответственно. Основная концепция фармакодинамики ЛВ + Рецептор ЛВ-Рецепторный комплекс Ответ Действие ЛП через рецептор Рецептор - макромолекулярный компонент организма, с которым связывается ЛС (гормон, нейромедиатор) и который инициирует развитие фармакологического (биологического) эффекта Большинство рецепторов – белки, способные подвергаться пострансляционным модификациям – ковалентному присоединению липидов, фосфата и карбогидрата Реже - нуклеиновые кислоты Лиганд Химическая субстанция, способная специфически (комплементарно) связываться с рецептором • эндогенные лиганды Гормоны, нейромедиаторы, аутокоиды (тканевые гормоны), внутриклеточные сигнальные молекулы • экзогенные лиганды Лекарственные вещества (как частный случай ксенобиотиков) Локализация рецепторов в клетке • Клеточная мембрана • В пределах цитоплазмы • Внутри ядра клетки Клеточный поверхностный рецептор - это рецептор, встроенный в клеточную мембрану. Получает информацию из внеклеточного пространства и передает ее внутрь клетки Свойства рецепторов (1) • Определяют количественные связи между дозой или концентрацией ЛВ и фармакологическими эффектами Аффинитет (сродство) рецептора к ЛВ определяет концентрацию лекарства, необходимую для образования значительного числа комплексов лекарство-рецептор. Общее количество рецепторов лимитирует максимальный эффект, который может вызывать ЛВ. • Определяется показателем константа диссоциации (Kd) • Kd - концентрация лиганда, при которой степень его связывания с рецептором составляет 50% от максимально возможной Свойства рецепторов (2) • Рецепторы ответственны за избирательность действия лекарств Размер, форма и электрический заряд молекулы лекарства определяют с каким рецептором и с какой легкостью (авидностью) оно будет связываться. Способность ЛВ при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект – внутренняя активность Внутренняя активность • Мера способности лекарственного вещества производить биологический эффект • Определяется степенью эффективности преобразования энергии связывания лиганда с рецептором в ответную реакцию клетки • Принимается, что "внутренняя активность" изменяется в диапазоне от нуля (для антагонистов рецепторов) до единицы (для полных агонистов рецепторов) Модификация химической структуры ЛВ Изменение аффинитета к различным классам рецепторов Изменение терапевтических и токсических эффектов ЛВ Структурно-функциональная организация фармакологического рецептора •Узнающий сайт •Трансдуктор •Вторичный посредник •Эффектор Основные определения Первичный посредник (мессенджер) экзогенный или эндогенный лиганд рецептора Сигнальная трансдукция механизм, обеспечивающий передачу информации извне к внутриклеточным регуляторным системам Вторичный посредник (мессенджер) внутриклеточная сигнальная молекула, концентрация которой изменяется в ответ на действие первичного посредника (мессенджера) Эффектор внутриклеточный фермент, активированный в результате взаимодействия ЛВ с рецептором, в результате чего активируются или ингибируются процессы внутри клетки Взаимодействие ЛВ с рецептором k 1 k 2 ЛВ ЛВ+Рц Лиганд- связывающий домен Эффекторный домен Плазматическая мембрана Действие препарата через рецептор •Агонисты •Частичные (парциальные) агонисты •Антагонисты •Агонисты-антагонисты •Аллостерические модуляторы Агонисты лиганды, которые связываются с рецептором и продуцируют соответствующий ответ (адреналин – агонист α- и β-АР) •Полные – вызывают максимальный эффект •Парциальные (неполные,частичные) – не вызывают максимального эффекта Полные агонисты • Индуцируют эффективное конформационное изменение рецепторной молекулы • Активируют механизмы сопряжения рецепторов с клеточными эффекторами • Внутренняя активность полного агониста принимается равной единице или 100% Частичные (парциальные) агонисты •В меньшей степени, нежели полные агонисты, активируют механизмы сопряжения рецепторов с клеточными эффекторами •Внутренняя активность меньше единицы, но больше нуля •Обладают высоким аффинитетом к соответствующим рецепторам, часто не уступают в этом качестве полным агонистам или антагонистам Антагонисты Лиганды, препятствующие связыванию агонистов с рецепторами и, таким образом, блокирующие их действие. Антагонисты не обладают фармакологическим действием, связанным с рецептором. Внутренняя активность = О • Конкурентные – занимают те же рецепторы, с которыми связываются агонисты (пропранолол - КХА - адренорецепторы) • Неконкурентные – занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним Конкурентные обратимые антагонисты • Обратимо связываются с активным центром рецептора • Не индуцируют его эффективного конформационного изменения • Фармакологический эффект является результатом ослабления или прекращения действия естественного (эндогенного) агониста • Внутренняя активность равна нулю • Блокирующее действие конкурентных антагонистов может быть обращено путем повышения концентрации агониста Неконкурентные необратимые антагонисты • Необратимо связываются с рецептором • Действие этих антагонистов не может быть обращено путем повышения концентрации агониста • Длительность действия таких веществ часто превышает время их пребывания в организме и предопределяется: • скоростью синтеза новых рецепторов • временем необходимым для их переноса в соответствующие компартменты клетки Агонисты-антагонисты Лиганды, действующие на одни подтипы рецепторов как агонисты, а на другие - как антагонисты Наркотический анальгетик - пентазоцин Аллостерические модуляторы • Место связи на рецепторе пространственно не совпадает с его активным центром (местом связи для эндогенного лиганда) • Изменения конформации рецепторной макромолекулы, вызываемые присоединением аллостерического модулятора, затрагивают ее активный центр • При этом изменяются: • сродство рецептора к эндогенному лиганду • число рецепторов, способных активироваться Виды аллостерических модуляторов Аллостерические сенсибилизаторы • Увеличивают: • сродство рецептора к эндогенному лиганду, • число рецепторов, способных активироваться • Активируют: • механизмы сопряжения рецепторов с клеточными эффекторами Аллостерические ингибиторы • Уменьшают: • сродство рецептора к эндогенному лиганду, • число рецепторов, способных активироваться, • Подавляют: • механизмы сопряжения рецепторов с клеточными эффекторами Мембрана клетки Несвязанный эндогенный активатор (агонист) рецептора Неактивный рецептор клеточной поверхности Внеклеточное пространство Внутриклеточное пространство Действие ЛП на клеточные рецепторы Мембрана клетки Внеклеточное пространство Внутриклеточное пространство Ответ клетки Действие ЛП на клеточные рецепторы Активный рецептор клеточной поверхности Связанный эндогенный активатор (агонист) рецептора Мембрана клетки Внеклеточное пространство Внутриклеточное пространство Действие ЛП на клеточные рецепторы Неактивный рецептор клеточной поверхности Связанный антагонист рецептора (ЛС) Замещенный эндогенный активатор (агонист) рецептора Мембрана клетки Внеклеточное пространство Внутриклеточное пространство Аллостерический ингибитор Активный рецептор Действие ЛП на клеточные рецепторы Замещенный эндогенный активатор (агонист) рецептора Неактивный рецептор Связанный антагонист рецептора Виды рецепторов ЛВ •Потенциал-зависимые ионные каналы •Рецепторы, ассоциированные с G- белками •Рецепторы, обладающие собственной энзиматической активностью •Цитозольные ферменты •Внутриядерные рецепторы Потенциал-зависимые ионные каналы • Локализуются в плазматической мембране всех клеток • Обеспечивают развитие гипер- или деполяризации • Избирательно проницаемы для различных ионов (Ca 2+ , Na + , Cl - ) • Сигналы трансдуцируются в клетку очень быстро (мсек) Рецепторы, ассоциированные с G- белками •Связывают лиганд на внешней поверхности мембраны •Активируют G-белок внутри клетки •G-белки активируют/ингибируют ферменты, которые обеспечивают синтез вторичных посредников: цАМФ, ИФ 3 … Вторичные мессенджер-системы, медиирующие эффект ЛП, действующих на рецепторы Лекарство Рецептор Фермент (аденилатциклаза) цАМФ Протеинкиназа А Фосфорилирование белка Ответ АТФ Вторичные мессенджер-системы, медиирующие эффект ЛС, действующих на рецепторы Лекарство Рецептор Фермент (фосфолипаза С) Инозитолтрифосфат Кальций Кальцийрегулирующие системы Ответ Диацилглицерол Протеинкиназа С Фосфатидилинозитолбифосфат Фосфорилирование белка Ответ Действие ЛВ на рецепторы ядра Внутриклеточное пространство Несвязанный эндогенный активатор (агонист) ядерного рецептора Неактивный ядерный рецептор в цитоплазме Неактивный ядерный рецептор в ядре ДНК Ядро Модуляция транскрипции Действие ЛВ на рецепторы ядра Внутриклеточное пространство Связанный эндогенный активатор(агонист) ядерного рецептора Активный ядерный рецептор ДНК Ядро Внутриклеточное пространство Действие ЛВ на рецепторы ядра Неактивный ядерный рецептор в цитоплазме Связанный антагонист рецептора (ЛВ) Замещенный эндогенный активатор (агонист) рецептора ДНК Ядро Неактивный ядерный рецептор в ядре ЛП, действующие на рецепторы ядра •Антагонисты рецепторов минералокортикоидов (спиронолактон) •Антагонисты эстрогеновых рецепторов (тамоксифен) Регуляция рецепторов Сенситизация (Up-регуляция) •длительное/постоянное действие блокаторов рецепторов •ингибирование синтеза или освобождения гормона/нейромедиатора •денервация Десенситизация (Down-регуляция) •длительное/постоянное действие агонистов рецепторов •подавление ингибирования или обратного захвата агониста Действие ЛВ на ферменты Субстрат Продукт Клеточная функция Активный фермент Неактивный фермент Субстрат Связанный ингибитор фермента (ЛВ) Действие ЛП на ферменты Эффект развивается за счет недостатка какого-либо фермента •Ингибиторы АПФ •Статины •Ингибиторы ЦОГ Доза количество ЛВ, вводимое в организм человека Определяет: 1. Скорость развития эффекта 2. Выраженность эффекта 3. Продолжительность эффекта 4. Характер эффекта (иногда) Зависимость доза-эффект • Важнейшая характеристика ЛВ в экспериментальной и клинической фармакологии • Оценивается на молекулярном, клеточном, тканевом, органном, системном и организменном уровне • Исследуются два типа зависимостей: • Непрерывные (градуальные) • Квантовые (по типу “все или ничего”) Градуальная зависимость доза-эффект •Измеряется на одном биологическом объекте •Непрерывная шкала измерения ( доза эффект) •Оценивается связь дозы с эффектом Анализ градуальной зависимости доза-эффект (параметры фармакодинамической оценки ЛВ) Мощность: Эффективность: • Единица измерения – ЭД 50 • Оценивается чувствительность органа или ткани к ЛВ Оценивается величина максимального фармакологического эффекта Активность (мощность) • Оценивается по концентрации или дозе лекарственного вещества, требуемой для получения эффекта равного 50% от максимального - ЭК50 и ЭД50 соответственно • Из двух лекарственных веществ более активным (мощным) принимается то, которое используется в меньшей дозе (концентрации) для получения одинакового по величине фармакологического эффекта Эффективность • Определяется величиной максимального биологического эффекта, производимого лекарственным веществом • Из двух лекарственных веществ эффективнее то, которое создает больший по величине фармакологический эффект 100 50 0 0 X ЭД 50 Эфф ект (%) Зависимость доза-эффект ЭД 50 = доза, создающая 50% эффекта ЭД 100 Доза (концентрация) 100 50 0 0 X Эф ф ект (% ) Эффективность Доза (концентрация) Крутизна наклона кривой Мощность ЭД 50 Зависимость доза-эффект Квантовая зависимость доза-эффект •Исследуется на популяции биологических объектов •Прерывистая шкала измерения •Эффект “все или ничего” •Оценивается частота проявления эффекта в популяции Квантовая зависимость доза-эффект Доза % био л ог иче ских об ъект ов E Д 50 Кумулятивная кривая доза-эффект Доза Ку м уля тивный % б ио л огиче ских об ъект ов Средняя эффективная доза (ЭД50) • Доза лекарственного вещества, обеспечивающая развитие желаемого эффекта у 50% реципиентов • Средняя ЭД50 определяется только при исследовании фармакологических эффектов, развивающихся по типу “все или ничего” • Средняя ЭД50 - статистическим показатель, подвержен биологической вариабельности Широта терапевтического действия Диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической Терапевтический индекс – индекс безопасности Сон Смерть Режим дозирования Определяет: •Эффективность лечения •Приверженность больных Факторы, влияющие на режим дозирования •Активность/токсичность лекарств •Фармакокинетика •Клинические факторы •Другие факторы Активность/токсичность лекарств •Терапевтический индекс •Побочные эффекты •Взаимосвязь «доза-эффект» Соотношение ФК/ФД показателей при исследовании новых ЛП Направление рационального подхода Экономия времени Экономия финансовых ресурсов |