фармакокинетика. Фармакокинетика
 Скачать 140.74 Kb.
|
|
Фармакокинетика В курсе общей фармакологии рассматривается судьба лекарственных веществ в организме от момента их введения разными путями до обезвреживания и вы- ведения — эти вопросы обобщает ф а р м а к о к и н е т и к а. Проще говоря, фармакокинетика — это то, что «организм делает с лекар- ством» Фармакокинетика описывает: 1. скорость и полноту всасывания лек. в-ва (абсорбция и реабсорбция) 2. проникновение лек. в-ва через биологические барьеры 3. связывание лек. в-ва с белками плазмы 4. распределение и депонирование лек. в-ва в тканях 5. превращение (биотрансформация) лек. в-ва в печени или других органах 6. пути и темп выведения (экскреции) лек. в-в Проникновение лекарственных веществ через биологические барьеры: На своем пути к месту действия (к «мишени» в клетке) лекарству приходится преодолевать многочисленные барьеры. В зависимости от числа и характера клеточных слоев барьеры имеют разную степень сложности и по-разному проницаемы для лекарственных веществ. С практической точки зрения наибольший интерес представляют следующие биологические б а р ь е р ы: -слизистые желудка и кишечника, ротовой полости и носоглотки -кожные покровы -стенки капилляров -гематоэнцефалический (ГЭБ) -плацентарный -эпителий молочных желез -почечный Большое влияние на проникновение лекарственного вещества имеет величина рН сред по сторонам барьера. Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через клеточные мембраны, в конечном счете — через биологические барьеры: 1. ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ Липидорастворимые вещества — этанол, эфир этиловый, галотан, многие другие лекарственные вещества, а также некоторые яды (бензол, дихлорэтан, ацетон и др.), легко растворяются в липидной основе мембран и перемещаются внутрь клетки путем диффузии до тех пор, пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой 2. ФИЛЬТРАЦИЯ В липидном слое мембраны взвешены подвижные молекулы белков, которые формируют временные поры, способные перемещаться в обоих направлениях. Они, в частности, проводят внутрь клетки воду. Через такие поры с током воды могут фильтроваться внутрь клетки некрупные, незаряженные и водорастворимые молекулы типа сахаров. Направление движения и его скорость зависят от разницы концентраций вещества по сторонам мембраны и скорости потока (конвекции) воды. 3. ОБЛЕГЧЕННЫЙ ТРАНСПОРТ Суть этого транспорта в том, что с помощью белков-переносчиков (пермеаз) некоторые жизненно важные в-ва (глюкоза, аминокислоты) проходят через барьер по градиенту концентрации. Эти белки очень избирательно связываются со своими метаболитами и переносят их внутрь клетки, даже если концентрация их там выше, при этом сами остаются в толще мембраны. 4. АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ Практически тоже самое,что и пассивный транспорт, отличие в том, что активный транспорт протекает с затратой энергии (АТФ) против градиента концентрации. 5. ПИНОЦИТОЗ Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки. С помощью пиноцитоза в клетку поступают некоторые белки, полипептидные гормоны. Вероятно, таким же способом внутрь клетки входят липосомы. 2 барьера, которые вы должны прям запомнить : 1) Стенки капилляров (гистогематический барьер) представляют собой липидопористую мембрану, отделяющую сравнительно небольшой внутрисосудистый сектор от интерстициального — межклеточного сектора жидкости, из которого происходит снабжение клеток всем необходимым. По сравнению с другими барьерами капиллярные стенки наиболее легко проницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы — через поры (их общая площадь оценивается в 0,2 % поверхности капилляров) и цементирующее вещество. Через поры проходят вещества с молекулами не крупнее молекулы полисахарида инулина (5000—6000 ммоль). Поэтому в качестве плазмозаменителей используют растворы веществ с большей молекулярной массой (полисахариды, белки и др.) Таким образом, капиллярные стенки являются основным и легко проходимым барьером на путях распределения лекарств после резорбции, а также при всасывании препаратов из мышцы, подкожной клетчатки. 2) Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функциональном отношениях. ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга — пространство очень малого объема. Он представлен: -капиллярной стенкой -диффузным основным веществом (мукополисахариды, гликопептиды) -клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. Даже нейромедиаторы самого мозга (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гамма-аминомасляная кислота) не проходят через ГЭБ. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно- мозговых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг (например, многих антибиотиков), заметно возрастает. Пути введения лекарственных средств: 1. энтеральные (с использованием ЖКТ) 2. парентеральные (минуя ЖКТ) -пероральный -подкажный -сублингвальный -внтуримышечный -ректальный -внутривенный -субарахноидальный -внутриартериальный Но в основном из парентеральных используются первые три. Распределение лекарственных веществ в организме: 1. Связывание с белками (альбуминами) Связанные с белками фракции не проникают в ткани и лишаются фармакологического действия; несвязанные (свободные) же — наоборт. Следует отметить, что связанная фракция образует — плазменное депо. Между свободной фракцией препарата и фракцией, связанной белками, поддерживается динамическое равновесие: по мере выхода свободного вещества в ткани его количество восполняется за счет ранее связанного белками. 2. Свободная фракция препарата диффундирует из сосудистого русла и подвергается распределению в водной фазе организма. При внутривенном введении распределение лекарства в водной фазе происходит в два этапа: а) содержание препарата в крови быстро достигает пиковых концентраций, и он прежде всего поступает в богато васкуляризованные ткани (сердце, мозг, легкие, почки), которые принимают на себя первый фармакологический (и токсический) «удар» препарата. Этот этап распределения нельзя не учитывать при введении сильнодействующих лекарств — опасность быстрых инъекций их очевидна; б) в течение последующих 6—10 мин после инъекции происходит перераспределение лекарства по всей водной фазе, включая органы с замедленным кровотоком (скелетные мышцы, подкожная клетчатка и др.). Концентрация препарата в тканях выравнивается. При подкожном и внутримышечном введении (тем более при приеме внутрь) первая фаза выражена слабо или отсутствует — резорбция и распределение идут параллельно. 3. Дальнейшее распределение лекарства зависит от его липофильности и сродства к определенным тканям. Вещества с высокой липофильностью в большей или меньшей мере поглощаются жировой тканью, создавая в ней депо, которое отдает препарат по мере его инактивации, выделения и снижения концентрации в крови. Некоторые лекарства обладают избирательным химическим сродством к тем или иным органам (тканям) и способны создавать органный резерв и оказывать свое действие, когда концентрация их в крови уже стала исчезающе малой. Превращения лекарственных веществ в организме (биотрансформация лекарств): Стратегическое значение биотрансформации состоит в переводе чужеродного и потенциально опасного для организма вещества в достаточно водорастворимое, чтобы быстрее вывести его с мочой (основной путь), желчью, потом. Эта цель достигается переводом молекул лекарств в более полярные, более ионизированные, менее липофильные, хуже связывающиеся с белками плазмы и тканей, хуже проникающие через биологические барьеры, нереабсорбирующиеся в почках и кишечнике. Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90—95 %) протекает в эпителиальных клетках печени (в их микросомальном аппарате, содержащем наборы ферментов). Остальные количества инактивируются в тканях желудочно-кишечного тракта, легких, коже и плазме крови. Какое-то количество лекарственных веществ выводится из организма в неизменном виде (разное количество для разных препаратов). В значительно упрощенном виде можно привести следующие типовые процес- сы биотрансформации лекарств. Фаза I включает несинтетические реакции превращения исходного вещества в более полярный метаболит, который при достаточной полярности и водорастворимости может выводиться из организма: -окисление -восстановление -гидролиз Фаза II включает синтетические реакции соединения или конъюгации. Конъюгация — связывание лекарственного вещества или его метаболитов, образовавшихся в реакциях фазы I, с каким-либо гидрофильным веществом, присутствующим в организме. Также конъюгация может быть и самостоятельным процессом.Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется макроэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъюгации являются связывание с уксусной кислотой (ацетилирование), с глюкуроновой кислотой (глюкуронирование), с сульфатом, глицином, метилирование по азоту, сере. В результате образуются высокополярные гидрофильные конъюгаты, которые часто лишены фармакологической активности и легко выводятся из организма с мочой почками и другими путями. Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цирроз и пр.). Длительность действия лекарства у них начинает определяться одним фактором — скоростью выведения неизмененного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструкциям») схемах приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) препарата с развитием избыточных фармакологических и токсических реакций. При пероральном применении лекарственное вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т. е.до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации обозначается термином пресистемный метаболизм, или метаболизм первого прохождения. Выраженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологический эффект лекарства, снижая его биодоступность. Биодоступность (биоусвояемость) - доля лекарственного вещества от введенной дозы, которая поступает в системный кровоток в активном виде. Обозначается в процентах. Биодоступность зависит не только от метаболизма первого прохождения, но и от свойств лекарственной формы, скорости всасывания, условий, влияющих на абсорбцию лекарственного вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступность может быть самой различной (от 0 до 100 %), при внутривенном введении она составляет 100 %, при внутримышечном и подкожном — приближается к полной. Пути и механизмы выведения (экскреции) лекарственных веществ: Лекарство выводится в основном в почках. Протекает 3 реакции: 1. Клубочковая фильтрация — это пассивный процесс, который осуществляется в клубочках нефрона. Фракции лекарственных веществ, связанные с белками не пройдут. Скорость клубочковой фильтрации зависит от кровообращения в почках; скорость падает при низком АД, при спазме сосудов. 2. Канальцевая секреция — активный процесс, осуществляющийся в проксимальных канальцах (начальных отделах канальцев). 2 раздельных м-ма для катионов и анионов. Осуществляет с затратой АТФ и выводят несвязанные фракции. 3. Канальцевая реабсорбция — пассивный транспорт, протекающий в дистальных (конечных) отделах почечных канальцев. Степень реабсорбции зависит от pH мочи. Также лек. в-ва выводятся -с калом -с выдыхаемым воздухом -с секретом с потовыми железами |