Лекции. Фармакология. Фармакология
 Скачать 1.59 Mb.
|
|
Препараты тимуса, по сути являсь факторами центрального органа клеточного иммунитета, коррегируют именно Т-звено и макрофаги организма. В последние годы широко используются новые, более активные средства, действие которых направлено на В-лимфоциты и плазматические клетки. Эти вещества продуцируются клетками костного мозга. На основе низкомолекулярных пептидов, выделенных из супернатантов костно-мозговых клеток животных и человека. Одним из препаратов этой группы является В-активин или миелопид, оказывающий избирательное действие на В-систему иммунитета. Миелопид активирует клетки, продуцирующие антитела, избирательно индуцирует синтез антител в момент иаксимального развития иммунной реакции, усиливает активность Т-эффекторов-киллеров, а также оказывает анальгезирующее действие. Доказано, что миелопид действует на неактивные в данный момент времени популяции В-лимфоцитов и плазматических клеток, увеличивая число антителпродуцентов без увеличения продукции ими антител. Миелопид также усиливает противовирусный иммунитет и показан прежде всего при : - гематологических заболеваниях (хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия, миелома); - заболеваниях сопровождающихся потерей белка; - ведении хирургических больных, а также после химио- и лучевой терапии; - бронхолегочных заболеваниях. Препарат нетоксичен и не вызывает аллергических реакций, не дает тератогенного и мутагенного эффектов. Назначают миелопид подкожно в дозе 6 мг, на курс - 3 иньекции через день, повторные 2 курса через 10 дней. Интерфероны (ИФ)- низкомолекулярные гликопептиды- большая группа иммуностимуляторов. Термин "интерферон" возник при наблюдении за больными, перенесшими вирусную инфекцию. Оказалось, что в стадии реконвалесценции они были защищены, в той или иной степени, от воздействия других вирусных агентов. В 1957 году был открыт фактор, ответственный за этот феномен вирусной интерференции. Сейчас термином "интерферон" обозначают целый ряд медиаторов. Хотя интерферон выявлен в разных тканях, он происходит из разных видов клеток : известно три типа интерферонов : - JFN-альфа - из В-лимфоцитов; - JFN-бета - из эпителиальных клеток и фибробластов; - JFN-гамма - из Т- и В-лимфоцитов при содействии макрофагов. В настоящее время все три типа могут быть получены с помощью генной инженерии и рекомбинантной технологии. Наиболее общим свойством ИФ следует считать торможение трансляции м-РНК вирусного или клеточного происхождения. Это обулавливает антипролиферативное действие и антивирусный эффект. ИФ оказывают также иммуностимулирующий эффект путем активации пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов. В результате может усиливаться продукция иммуноглобулинов. Интерфероны, несмотря на разнообразие генетического материала у вирусов, ИФ "перехватывают" их репродукцию на стадии обязательной для всех вирусов - блокируя начало трансляции, то есть начало синтеза вирусспецифических белков, а также распознают и дискриминируют вирусные РНК среди клеточных. Таким образом , ИФ являются веществами универсально широкого спектра противовирусного действия. Медицинские препраты ИФ по составу делятся на альфа, бета и гамма, а по времени создания и применения на природные (I поколение) и рекомбинантные (II поколение). I Природные интерфероны: - альфа-фероны - человеческий лейкоцитарный ИФ (Россия), эгиферон (Венгрия), велферон (Англия); - бета- фероны - торайферон (Япония). II Рекомбинантные интерфероны: - альфа-2А - реаферон (Россия), роферон (Швейцария); - альфа-2В - интрон-А (США), инрек (Куба); - альфа-2С - берофер (Австрия); - бета - бетасерон (США), фрон (Германия); - гамма - гаммаферон (Россия), иммуноферон (США). Заболевания, при лечении которых ИФ наиболее эффективны делятся на 2 группы : 1. Вирусные инфекции : - наиболее изучены (тысячи наблюдений) различные герпетические и цитомегаловирусные поражения; - менее изучены (сотни наблюдений) острые и хронические вирусные гепатиты; - еще менее изучены грипп и др. респираторные заболевания. 2. Онкологические заболевания : - волосатоклеточный лейкоз; - ювенильная папиллома; - саркома Капоши (СПИД-маркерное заболевание); - меланома; - неходжкинские лимфомы. Важным приемуществом интерферонов является их низкая токсичность. Лишь при использовании мегадоз (в онкологии) отмечаются побочные эффекты : анорексия, тошнота, рвота, диарея, пирогенные реакции, лейко-тромбоцитопения, протеинурия, аритмии, гепатиты. Серьезность осложнений вызывает указание на четкость показаний. Новое направление в иммуностимулирующей терапии связывают с использованием медиаторов межлимфоцитарных взаимоотношений - интерлейкинов (ИЛ). Известен тот факт, что ИФ индуцируя синтез ИЛ создают вместе с ними цитокиновую сеть. В клинической практике апробируются 8 интерлейкинов (ИЛ1-8) имеющих определенные эффекты : - ИЛ 1-3 - стимуляция Т-лимфоцитов; - ИЛ 4-6 - рост и дифференцировка В-клеток и т. д. Данные о клиническом применении имеются только для ИЛ-2 : - существенно стимулирует функцию Т-хелперов, а также В-лимфоцитов и синтез интерферонов. С 1983 года ИЛ-2 выпускается в рекомбинантной форме. Данный ИЛ испытан при иммунодефицитах вызванных инфекцией, опухолями, трансплантацией костного мозга, ревматическими болезнями, СКВ, СПИД. Данные противоречивы, много осложнений: лихорадка, рвота, диарея, увеличение массы тела, водянка, сыпь, эозинофилия, гипербилирубинемия, - идет разработка схем лечения, осуществляется подбор доз. Очень важной группой иммуностимулирующих средств являются ростовые факторы. Наиболее ярким представителем данной группы является лейкомакс (GM-CSF) или молграмостим (фирма-производитель - Sandoz). Это рекомбинантный человеческий гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор (высокоочищенный водорастворимый белок из 127 аминокислот), таким образом являющий собой эндогенный фактор, участвующий в регуляции кроветворения и функциональной активности лейкоцитов. Основные эффекты : - стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных органов, а также рост гранулоцитов, моноцитов, увеличивая содержание зрелых клеток в крови; - быстро восстанавливает защитные силы организма после химиотерапии (5-10 мкг/кг 1 раз в сутки); - ускоряет восстановление после аутологичной пересадки костного мозга; - обладает иммунотропной активностью; - стимулирует рост Т-лимфоцитов; - специфически стимулирует лейкопоэз (антилейкопеническое средство). Препараты растительного происхождения В эту группу входят дрожжевые полисахариды, действие которых на иммунную систему менее выражено, чем действие бактериальных полисахаридов. Однако они менее токсичны, не обладают пирогенностью, антигенностью. Также как и бактериальные полисахариды, они активируют функции макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов. Выраженное влияние препараты данной группы оказывают на лимфоидные клетки причем это влияние на Т-лимфоциты более выражено, чем на В-клетки. Дрожжевые полисахариды - прежде всего зимозан (биополимер дрожжевой оболочки Saccharomyces cerevisi; в амп. 1-2 мл), глюканы, декстраны эффективны при инфекционных, гематологических осложнениях, возникающихпри радио и химиотерапии онкологических больных. Зимозан вводится по схеме : в/м по 1-2 мл через день, на курс лечения 5- 10 иньекций. Используется также дрожевая РНК - нуклеинат натрия (натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой гидролизом дрожжей и с помощью дальнейшей очистки). Препарат обладает широким спектром эффектов, биологической активности : ускоряются процессы регенерации, активируется деятельность костного мозга, стимулируется лейкопоэз, возрастает фагоцитарная активность, а также активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, неспецифических факторов защиты. Достоинство препарата в том, что точно известна его структура. Основным приемуществом препарата является полное отсутствие осложнений при его приеме. Нуклеинат натрия эффективен при многих заболеваниях, но особенно показан при лейкопениях, агранулоцитозе, при острой и затяжной пневионии, обструктивном бронхите, применяется также в восстановительном периоде у больных с патологией крови и у онкобольных. Препарат применяют по схеме : внутрь 3-4 раза в сутки, суточная доза 0, 8 г - курсовая доза - до 60 г. Синтетические иммуноактивные средства разных групп 1. Производные пиримидина : - метилурацил, оротовая кислота, пентоксил, диуцифон, оксиметацил. Препараты данной группы по характеру стимулирующего эффекта близки к препаратам дрожжевой РНК, так как они стимулируют образование эндогенных нуклеиновых кислот. Помимо этого препараты этой группы стимулируют деятельность макрофагов и В-лимфоцитов, повышают лейкопоэз и активность компонентов системы комплимента. Данные средства используют как стимуляторы лейкопоэза и эритропоэза (метилурацил), антиинфекционной резистентности, а также для стимуляции процессов репарации и регенерации. Среди побочных эффектов выделяют аллергические реакции и явление обратного эффекта при тяжелых лейкопениях и эритропениях. 2. Производные имидазола : - левамизол, дибазол. Левамизол (Levomisolum; в таблетках по 0, 05; 0, 15) или декарис - гетероциклическое соединение первоначально было разработано как антигельминтный препарат, также доказано усиление им противоинфекционного иммунитета. Левамизол нормализуетмногие функции макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров и Т-лимфоцитов (супрессоров). На В-клетки препарат прямого действия не оказывает. Отличительной особенностью левамизола является способность его восстанавливать нарушенную функцию иммунитета. Наиболее эффективно применение данного препарата при следующих состояниях : - рецидивирующий язвенный стоматит; - ревматоидный артрит; - болезнь Шегрена, СКВ, склеродермия (ДЗСТ); - аутоиммунные заболевания (хронический прогрессирующий гепатит); - болезнь Крона; - лимфогранулематоз, саркоидоз; - дефекты Т-звена (синдром Вискотта-Олдриджа, кожно-слизистый кандидоз); - хронические инфекционные заболевания (токсоплазмоз, лепра, вирусный гепатит, герпес); - опухолевые процессы. Ранее левамизол назначали в дозе 100-150 мг/сутки. Новые данные показали, что желаемого эффекта можно достичь при 1-3 разовом введении 150 мг/нед, при этом нежелательные эффекты снижаются. Среди побочных эффектов (частота 60-75%) отмечают следующие : - гиперестезия, бессонница, головная боль - до 10%; - индивидуальная непереносимость (тошнота, снижение аппетита, рвота) - до 15%; - аллергические реакции - до 20% случаев. Дибазол - производное имидазола, в основном используемое как спазмолитик и антигипертензивное средство, но обладающее иммуностимулирующим действием путем увеличения синтеза нуклеиновых кислот, белков. Таким образом препарат стимулирует продукцию антител, усиливает фагоцитарную активность лейкоцитов, макрофагов, улучшает синтез интерферона, но действует медленно, поэтому используется для профилактики инфекционных заболеваний (грипп, ОРВИ). С этой целью дибазол принимают 1 раз в день ежедневно в течение 3-4 недель. Существует ряд противопоказаний к применению, таковыми являются тяжелые заболевания печени и почек, а также беременность. Регуляторные пептиды Практическое использование регуляторных пептидов дает возможность наиболее физиологически и целенаправлено воздействовть на организм, в том числе на иммунную систему. Наиболее всесторонне изучен Тафцин - тетрапептид из участка тяжелой цепи иммуноглобулина-G. Он стимулирует выработку антител, повышает активность макрофагов, цитотоксичесих Т-лимфоцитов, натуральных ктллеров. В клинике тафцин используется с целью стимуляции противоопухолевой активности. Из группы олигопептидов интерес представляет Доларгин (Dolarginum; порошок в амп. или во флак. по 1 мг - разводят в 1 мл физ. раствора; по 1 мг 1-2 раза в день, 15-20 дней) - синтетический аналог энкефалинов (биологически активные вещества класса эндогенных опиоидных пептидов, выделены в 1975 году). Доларгин применятся как противоязвенный препарат, но как показали исследования, он обладает положительным действием на иммунную систему, причем более мощным чем циметидин. Доларгин нормализует пролиферативный ответ лимфоцитов больных ревматическими заболеваниями, стимулирует активность нуклеиновых кислот; в целом стимулирует заживление ран, снижает экзокринную функцию поджелудочной железы. Группа регуляторных пептидов имеет большие перспективы на рынке иммунноактивных препаратов. Для выбора избирательной иммуноактивной терапии необходима комплексная количественная и функциональная оценка макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций с последующий формулировкой иммунологического диагноза и выбором иммуноактивных средств селективного действия. Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначного ответа на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляции, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При лечении иммуноактивными средствами индивидуализация терапии определяется следующимим объективными предпосылками: - структурной организацией иммунной системы, основу которой составляют популяции и субпопуляции лимфоидных клеток, моноцитов и макрофагов. Знание механизмов нарушения функций каждой из этих клеток, изменения взаимосвязей между ними и лежит в основе индивидуализации лечения; - типологические нарушения иммунной системы при различных заболеваниях. Таким образом у больных у больных одним и тем же заболеванием при сходной клинической картине обнаруживаются различия в изменении функций иммунной системы, патогенетическая разнородность заболеваний. В связи сразнородностью патогенетических расстройств в системе иммунитета целесособразно выделение клинико иммунологических вриантов болезни для избирательной иммуноактивной терапии. До настоящего времени нет единой классификации иммуностимулирующих средств. Так как для клинических врачей деление иммуноактивных средств по происхождению, способам получения и химической структуре не очень удобно, представляетсяболее удобнойклассификация этих средств по избирательности действия на популяции и субпопуляции моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. Однако попытка такого разделения осложняется отсутствием селективности действия существующих иммуноактивных препаратов. Фармакодинамические эффекты препаратов обусловлены одновременной ингибицией или стимуляцией Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций, моноцитов и эффекторных лимфоцитов. Отсюда вытекают непредсказуемость непредсказуемость конечного эффекта препарата и большой риск нежелательных последствий. По силе воздействия на клетки иммуностимуляторы также отличаются друг от друга. Так, вакцина BCG и C. parvum больше стимулирует функцию макрофагов и меньше влияют на В- и Т-лимфоциты, Тимомиметики (препараты тимуса, Zn, левамизол), наоборот, оказывают большее действие на Т-лимфоциты, чем на макрофаги. Пиримидиновые производные больше влияют на неспецифические факторы защиты, а миелопиды - на В-лимфоциты. Кроме того существуют различия в активности влияния препаратов на определенную популяцию клеток. Например действие левамизола на функцию макрофагов слабее, чем вакцины BCG. Эти свойства иммуностимулирующих препаратов могут быть положены в основу их классификации по их относительной избирательности формакодинамического эффекта. Относительная избирательность фармакодинамического эффекта иммуностимуляторов : 1. Препараты, приемущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты : - производные пурина и пиримидмна (изопринозин, метилурацил, оксиметацил, пентоксил, оротовая кислота); - ретиноиды. 2. Препараты, приемущественно стимулирующие моноциты и макрофаги : - нуклеинат натрия; - мурамилпептид и его аналоги; - вакцины (BCG, CP) - растительные липополисахариды; - липополисахариды Гр-негативных бактерий (пирогенал, биостим, продигиозан).
- препараты тимуса (тимоген, тактивин, тималин, вилозен); - препараты Zn; - лобензарит Na; - интерлейкин-2 - тиобутарит. 4. Препараты, приемущественно стимулирующие В-лимфоциты : - миелопиды (В-активин); - олигопептиды (тафцин, даларгин, ригин); - низкомолекулярные иммунокорректоры (бестатин, амастатин, форфеницин). 5. Препараты, преимущественно стимулирующие натуральные клетки-киллеры : - интерфероны; - противовирусные препараты (изопринозин, тилорон). Несмотря на определенную условность предложенной классификации, это разделение необходимо, так как позволяет назначать препараты на основе не клинического, а иммунологического диагноза. Отсутствие препаратов селективного действия значительно затрудняет разработку методов комбинированной иммуностимуляции. Таким образом для индивидуализации иммуноактивной терапии необходимы клинические и имммунологические критерии, прогнозирующие исход лечения. |