ФТОРХИНОЛОНЫ ПЕРВОГО И ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ. РЕФ ФАРМА. Фторхинолоны первого и второго поколения
 Скачать 47.98 Kb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ТАМБОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Г.Р. ДЕРЖАВИНА МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ Кафедра Биохимии и Фармакологии Реферат на тему: ФТОРХИНОЛОНЫ ПЕРВОГО И ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ Подготовил Студент 3 курса (301 группы) по специальности «Педиатрия» Абасов Мухтар Магомедрасулович Проверила: Юшина Евгения Сергеевна Тамбов 2022 г. ОГЛАВЛЕНИЕ Введение…………………………………………………………………3 Антимикробная активность хинолонов…………………………….4 Классификация по поколениям………………………………………5 Хинолоны первого поколения………………………………………..5 Хинолоны второго поколения………………………………………..9 Литература…………………………………………………… ……….17 Введение Первые синтетические антимикробные препараты группы фторхинолонов появились в начале 1980-х годов. Предшественниками фторхинолонов были синтетические нефторированные хинолоны, первый представитель которых (налидиксовая кислота) появился в 1962 г. Этот препарат, как и последующие (пипемидимиевая кислота, оксолиниевая кислота, циноксацин и др.), вследствие достаточно узкого антимикробного спектра и плохих фармакокинетических свойств нашли ограниченное применение в клинике, преимущественно при лечении инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций. Только после модификации молекулы хинолина (или нафтиридина) путем введения в нее атома фтора появились антимикробные препараты с уникальными свойствами, которые получили обобщенное название «Фторхинолоны». В настоящее время группа фторхинолонов по количеству современных антимикробных лекарственных средств уступает только b-лактамным антибиотикам. Большая номенклатура препаратов группы фторхинолонов свидетельствует об их значении для лечения бактериальных инфекций. Сегодня фторхинолоны занимают одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций различного генеза и локализации. После появления первого фторхинолона (норфлоксацина) были синтезированы многочисленные соединения этого ряда, и значительная часть из них (около 15 препаратов) дошла до клинического применения, однако не все из них получили широкое применение. Широкое применение фторхинолонов в различных областях клинической медицины обусловлено рядом их свойств (антимикробный спектр, механизм действия, особенности фармакокинетики), которые в совокупности отличают эти препараты от лекарственных средств других фармакологических групп Антимикробная активность хинолонов. Все фторхинолоны являются препаратами широкого спектра антимикробного действия, включающего бактерии (аэробные и анаэробные – грамположительные и грамотрицательные), микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии, некоторые простейшие. Фторхинолоны характеризуются преимущественно природной активностью в отношении грамотрицательных бактерий: семейство Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia, Neisseria gonorrhoeae и N. meningitidis), Haemophilus, Moraxella, в отношении которых минимальная подавляющая концентрация (МПК) 90 фторхинолонов в большинстве случаев составляют менее 0,5 мг/л (колеблются от 0,02 до 0,25 мг/л). Фторхинолоны проявляют хорошую активность в отношении атипичных микроорганизмов – легионелл, хламидий, микоплазм: МПК90 обычно превышают 0,25 мг/л. Менее активны препараты в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, грамположительных кокков, микобактерий, анаэробов (МПК90 – 1–4 мг/л и выше). Следует отметить, что среди фторхинолонов имеются различия в активности как в отношении разных групп микроорганизмов, так и в отношении отдельных видов бактерий. Наиболее активными in vitro фторхинолонами являются ципрофлоксацин (в отношении Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa) и офлоксацин (в отношении грамположительных кокков и хламидий). Резистентность бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно и в основном осуществляется по типу хромосомной и связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности бактерий к фторхинолонам связаны с нарушением транспорта препаратов через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микробной клетки или с активацией белков выброса, которые приводят к выведению фторхинолонов из клетки. Классификация по поколениям. Классификация по поколениям включает хинолоны с атомом фтора и без него (первое поколение): Первое поколение: налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота (не содержат атома фтора, не относятся к фторхинолонам в строгом смысле). Второе поколение: ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин. Третье поколение: спарфлоксацин, левофлоксацин, марбофлоксацин. Четвёртое поколение: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин, тровафлоксацин, делафлоксацин. Хинолоны первого поколения. Налидиксовая кислота. (Acidum nalidixicum) Фармакодинамика. Противомикробное средство группы хинолонов. Оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие в зависимости от чувствительности возбудителя и концентрации. К налидиксовой кислоте чувствительны штаммы микроорганизмов, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. Налидиксовая кислота активна в отношении грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Klebsiella spp. К налидиксовой кислоте как правило устойчивы Pseudomonas aeruginosa, грамположительные и анаэробные бактерии. Фармакокинетика. После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ в высокой степени. Биодоступность составляет 96%, связь с белками плазмы - 93%. Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч, в моче - через 3-6 ч (250-300 мкг/мл). Содержание в ткани почек выше, чем в крови. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. T1/2 – 1.1-2.5 ч (при нарушении функции почек – до 21 ч). Метаболизм в печени частичный, с образованием активного метаболита – гидроксиналидиксовой кислоты. Выводится почками (2-3% - в виде налидиксовой кислоты, 13% - в виде активного метаболита, 80% - в виде неактивного метаболита). Показания к применению Инфекционно-воспалительные заболевания преимущественно ЖКТ и мочеполовой системы (в т.ч. пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит; инфекции ЖКТ, холецистит), вызванные чувствительными микроорганизмами. Профилактика инфекционных осложнений при оперативных вмешательствах на почках, мочеточниках, мочевом пузыре. Режим дозирования Принимают внутрь по 1 г 4 раза/сут в течение 7 дней. При проведении более длительного лечения доза может быть снижена до 500 мг 4 раза/сут. Для детей суточная доза составляет 60 мг/кг в 3-4 приема. Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии; редко - желудочно-кишечные кровотечения, холестаз. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - сонливость, головная боль, нарушения зрения; в отдельных случаях при длительном применении - судороги. Со стороны костно-мышечной системы: миалгии. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек Квинке. Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях при длительном применении возможны тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. Дерматологические реакции: фотосенсибилизация. Противопоказания к применению. Тяжелые нарушения функции печени и почек, эпилепсия, тяжелая форма церебрального атеросклероза, детский возраст до 2 лет, повышенная чувствительность к налидиксовой кислоте, беременность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Лекарственное взаимодействие. Не следует назначать одновременно с непрямыми антикоагулянтами. Налидиксовая кислота может оказать угнетающее воздействие на ЦНС, особенно в случае одновременного применения с этанолом или препаратами, угнетающими ЦНС. Несовместима с нитрофуранами. Форма выпуска. Капс. 500 мг: 56 шт. Оксолиновая кислота (Acidum oxolinicum) Фармакодинамика. Противомикробное средство группы хинолонов. Оксолиновая кислота активна преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий (Proteus spp., Escherichia coli), а также Staphylococcus aureus. Показания к применению. Цистит, пиелит, нефрит, простатит, бактериурия, вызванные чувствительными микроорганизмами; профилактика инфекции мочевыводящих путей при инструментальных исследованиях (в т.ч. катетеризация, цистоскопия). Режим дозирования. Внутрь. Дозу и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы. Рекомендуемая доза для взрослых - по 500 мг 3 раза/сут. Режим дозирования для детей устанавливают в зависимости от возраста. Побочное действие. Cо стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, холестаз, диарея. Со стороны ЦНС: сонливость, слабость, головокружение. Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, лейкопения. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек. Дерматологические реакции: фотосенсибилизация. Противопоказания к применению. Повышенная чувствительность к оксолиновой кислоте; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 3 месяцев. Пипемидовая кислота (Acidum pipemidicum) Фармакодинамика. Уроантисептик, производное 4-хинолона. Оказывает бактерицидное действие, обусловленное связыванием ионов двухвалентного железа и ингибированием ферментных систем микробной клетки. Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp. Активен также в отношении некоторых грамположительных бактерий, в частности Staphylococcus aureus. Фармакокинетика. После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 60%, связывание с белками плазмы - 15%. T1/2 - 3 ч. С мочой выводится 50-70%. Показания к применению. Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в т.ч. пиелонефрит, уретрит, цистит, простатит). Режим дозирования. При приеме внутрь - по 400 мг 2 раза/сут в течение 10 дней. В отдельных случаях разовая доза может быть увеличена до 600 мг. При частых острых инфекциях мочевыводящих путей у женщин, одновременно с пероральным лечением вводят интравагинально. Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд. Противопоказания к применению. Выраженные нарушения функции почек (КК<10 мл/мин), выраженные нарушения функции печени, I и III триместры беременности, детский возраст, повышенная чувствительность к пипемидовой кислоте. Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении с препаратами, ощелачивающими мочу, активность пипемидовой кислоты усиливается. Хинолоны второго поколения. Ципрофлоксацин (Ciprofloxacinum) Фармакодинамика. Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона. Подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки. Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы - только в период деления. Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК- гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам. Фармакокинетика. После приема внутрь ципрофлоксацин быстро всасывается преимущественно из тонкой кишки. Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч. Биодоступность составляет около 70-80%. Значения Cmax в плазме крови и AUC возрастают пропорционально дозе. Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%; активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Vd в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови. Метаболизируется в печени. Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Показания к применению. Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами. Режим дозирования. Индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента Взрослым назначают по 250-750 мг 2 раза/сут; детям - по 15-20 мг/кг 2 раза/сут. Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы. Тошнота, диарея, рвота, боль в животе, метеоризм, снижение аппетита, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз. Со стороны нервной системы. Головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, «кошмарные» сновидения. Со стороны органов чувств. Нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха. Со стороны сердечно-сосудистой системы. Тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение артериального давления. Со стороны лабораторных показателей. Гипопротромбинемия, повышение активности «печеночных» трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия. Со стороны мочевыделительной системы. Гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный нефрит. Противопоказания к применению. Гиперчувствительность, одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения артериального давления, сонливости), детский возраст (до 18 лет — до завершения процесса формирования скелета, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких от 5 до 17 лет; профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы), беременность, период лактации. Лекарственное взаимодействие. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса I А или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотические препараты). Форма выпуска. Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10 или 5000 шт Норфлоксацин (Norfloxacinum) Фармакодинамика. Противомикробное синтетическое средство группы фторхинолонов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие. Подавляя ДНК-гиразу, нарушает процесс суперспирализации ДНК. Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp. Активен в отношении некоторых грамположительных бактерий (в т.ч. Staphylococcus aureus).К норфлоксацину устойчивы анаэробные бактерии, малочувствительны Enterococcus spp. и Acinetobacter spp. Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается около 30-40%, прием пищи уменьшает скорость абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 14%. Норфлоксацин хорошо распределяется в тканях урогенитальной системы. Проникает через плацентарный барьер. Около 30% выводится с мочой в неизмененном виде. Показания к применению. Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к норфлоксацину микроорганизмами. Для приема внутрь: заболевания мочевыводящих путей, предстательной железы, ЖКТ, гонорея, профилактика рецидивов инфекций мочевыводящих путей, бактериальных инфекций у больных с гранулоцитопенией, "диареи путешественников". Для местного применения: конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит, язвы роговицы, блефарит, блефароконъюнктивит, острое воспаление мейбомиевых желез и дакриоцистит. Режим дозирования. Индивидуальный. Разовая доза при приеме внутрь составляет 400-800 мг, кратность применения - 1-2 раза/сут. Длительность лечения определяется индивидуально. Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, анорексия, диарея, боли в животе. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, чувство усталости, расстройства сна, раздражительность, чувство тревоги. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, отек Квинке. Co стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит. Противопоказания к применению. Беременность, лактация (грудное вскармливание), детский и подростковый возраст (до 15 лет), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышенная чувствительность к норфлоксацину и другим препаратам хинолонового ряда. Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении норфлоксацина с варфарином усиливается антикоагулянтный эффект последнего. При одновременном применении норфлоксацина с циклоспорином отмечается увеличение концентрации последнего в плазме крови. Форма выпуска. Таб., покр. пленочной оболочкой, 400 мг: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100 или 200 шт. Офлоксацин Фармакодинамика. Действует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию и, таким образом, стабильность ДНК бактерий (дестабилизация цепей ДНК приводит к их гибели). Оказывает бактерицидный эффект. Препарат активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы и быстрорастущих атипичных микобактерий. Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (абсорбция — 95 %). Пища может замедлять всасывание, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Биодоступность — свыше 96 %. Связь с белками плазмы — 25 %. Время достижения максимальной концентрации (Cmax) при пероральном приёме — 1—2 ч, Cmax после приёма в дозе 100 мг, 300 мг 600 мг составляет 1, 3, 4 и 6,9 мг/л и зависит от дозы: после однократного приёма 200 мг и 400 мг она составляет 2,5 мкг/мл и 5 мкг/мл, соответственно. Кажущийся объём распределения — 100 л. Распределение: клетки (лейкоциты, альвеолярные макрофаги), кожа, мягкие ткани, кости, органы брюшной полости и малого таза, дыхательная система, моча, слюна, жёлчь, секрет предстательной железы, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плацентарный барьер, секретируется с материнским молоком. Проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) при воспалённых и невоспалённых мозговых оболочках (14—60 %). Метаболизируется в печени (около 5 %) с образованием N-оксид офлоксацина и диметилофлоксацина. Период полувыведения (Т1/2) — 4,5—7 ч (независимо от дозы). Выводится из организма преимущественно почками — 75—90 % (в неизменённом виде), около 4 % — с фекалиями. Внепочечный клиренс — менее 20 %. После однократного применения в дозе 200 мг в моче обнаруживается в течение 20—24 ч. При почечной или печёночной недостаточности выведение может замедляться. Не кумулирует. Показания к применению. инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония); инфекции ЛОР-органов (синусит, фарингит, средний отит, ларингит, трахеит); инфекционно-воспалительные заболевания брюшной полости и желчевыводящих путей (за исключением бактериального энтерита); инфекции почек (пиелонефрит), мочевыводящих путей (цистит, уретрит), органов малого таза (эндометрит, сальпингит, оофорит, цервицит, параметрит, простатит), половых органов (кольпит, орхит, эпидидимит), гонорея, хламидиоз; менингит, септицемия (только для внутривенного введения); профилактика инфекций у больных с нарушением иммунного статуса (в том числе при нейтропении); инфекционно-воспалительные заболевания кожи, мягких тканей, костей, суставов. Режим дозирования. Дозы подбираются индивидуально в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также чувствительности микроорганизмов, общего состояния больного и функции печени и почек. Назначают внутрь: взрослым — по 200—400 мг в сутки, курс лечения — 7—10 дней, кратность применения — 2 раза в день. Дозу до 400 мг в сутки можно назначать в 1 приём, предпочтительно утром. Суточная доза — 200—800 мг. При гонорее назначают 400 мг однократно. При нарушении функции печени максимальная суточная доза — 400 мг. При нарушении функции почек доза зависит от клиренса креатинина (КК): при КК 50—20 мл/мин — 200 мг/сут (в 2 приёма или 1 раз в сутки); при КК менее 20 мл/мин — 200 мг каждые 48 ч. При гемодиализе и перитонеальном диализе — по 100 мг каждые 24 ч. Таблетки принимают целиком, запивая водой до или во время еды. Длительность курса лечения определяется чувствительностью возбудителя и клинической картиной; лечение следует продолжать ещё минимум 3 дня после исчезновения симптомов заболевания и полной нормализации температуры. При лечении сальмонеллёзов курс лечения — 7—8 дней, при неосложнённых инфекциях нижних мочевыводящих путей курс лечения — 3—5 дней. Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли (в т.ч. гастралгия), повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, псевдомембранозный энтероколит. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, неуверенность движений, тремор, судороги, онемение и парестезии конечностей, интенсивные сновидения, кошмарные сновидения, психотические реакции, тревожность, повышенная возбудимость, фобии, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, повышение внутричерепного давления; нарушение цветовосприятия, диплопия, нарушения вкуса, обоняния, слуха и равновесия. Со стороны костно-мышечной системы: тендинит, миалгии, артралгии, тендосиновит, разрыв сухожилия. Противопоказания к применению. дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; эпилепсия (в т.ч. в анамнезе); снижение судорожного порога (в т.ч. после черепно-мозговой травмы, инсульта или воспалительных процессов в ЦНС); возраст до 18 лет (т.к. не завершен рост скелета); беременность; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к компонентам препарата. Лекарственное взаимодействие. Пищевые продукты, антациды, содержащие алюминий, кальций, магний, или соли железа снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы (поэтому интервал между назначением Офлоксацина-АКОС и этих препаратов должен быть не менее 2 ч). Офлоксацин снижает клиренс теофиллина на 25%. Поэтому при одновременном применении следует уменьшать дозу теофиллина. Циметидин, фуросемид, метотрексат и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию офлоксацина в плазме. Офлоксацин увеличивает концентрацию глибенкламида в плазме. Форма выпуска. Таб., покр. пленочной обол., 200 мг/400мг: 10 шт. Литература Л.С. Страчунский,С.Н. Козлов. ХИНОЛОНЫ/ФТОРХИНОЛОНЫ // Современная антимикробная терапия. Руководство для врачей. — 2004. Падейская Е. Н. Офлоксацин в терапии микобактериозов // Антибиотики и химиотерапия. — 1997. — № 11. — С. 26—31. Лысенко Н.В., к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Сравнительная оценка фторхинолонов. Место новых фторхинолонов в клинической практике |