Белки острой фазы. иркутский государственный медицинский университет
 Скачать 79.5 Kb.
|
|
Министерство здравоохранения Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» (ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России) Кафедра химии и биохимии Белки острой фазы. Диагностическое значение Лященко Семён, 301 м.б/х Иркутск, 2017 г. Содержание: Введение. Механизм развития острой фазы воспаление. Классификация белков острой фазы. Диагностическое значение. Список литературы. Введение В процессе эволюции у высших животных и человека сформировалась способность развивать неспецифическую реакцию на повреждение , направленную на связывание и удаление патогенного фактора из организма. Местная реакция на повреждение получила название воспаления , общая реакция организма на повреждение носит название ответа острой фазы. При незначительном повреждении ткани возникает только местная воспалительная реакция, при значительном повреждении возникновение воспаления в месте повреждения сочетается с развитием ответа острой фазы (ООФ) . Ответ острой фазы влияет на функционирование практически всех систем организма, с одной стороны, повышая резистентность организма к действию повреждающих факторов внешней среды, а с другой стороны, он может стать причиной развития нарушений функционирования различных органов и организма в целом, особенно при длительном течении. Наиболее характерные проявления ответа острой фазы: развитие лихорадки; развитие вялости, сонливости, снижения работоспособности; синтез белков острой фазы в печени; активация гипофизарно-надпочечниковой системы; развитие нейтрофилии; активация макрофагов и нейтрофилов; усиление пролиферации и дифференцирования фибробластов и, как следствие, активация заживления ран; активация клеток иммунной системы; снижение массы тела. На сегодняшний день доказано, что развитие ООФ, как и развитие воспаления, связано с образованием медиаторов. Роль медиаторов ООФ играют цитокины , выделяемые при повреждении, в первую очередь монокины и лимфокины (цитокины, выделяемые макрофагами и лимфоцитами). Механизм развития острой фазы воспаления С биологических позиций ответ острой фазы организма следует рассматривать как естественную эволюционно сформированную реакцию организма, цель которой заключается в предотвращении тканевого повреждения, изоляции и разрушении повреждающего агента, а также в активации репаративных процессов, необходимых для восстановления нормальных жизненных функций. В ответ на первичную альтерацию, вызванную различными инфекционными, термическими и механическими повреждающими факторами, в развитии воспалительного, в том числе и раневого процесса, наиболее быстро (уже в течение 1-2 ч) активизируются и эмигрируют из крови в очаг воспаления нейтрофилы. Они осуществляют выраженное местное защитное действие, проявляющееся в пиноцитозе веществ, фагоцитозе микроорганизмов, продуктов распада тканей, токсинов, а также в высвобождении и активации гидролаз, свободных радикалов кислорода, перекисей, катионных белков и других антимикробных и антитоксических веществ. Через 3-15 ч после первичной альтерации в очаге воспаления на фоне нейтрофилии сначала повышается количество и активность моноцитов, а затем и лимфоцитов (раньше Т-, позже В-лимфоцитов), т.е. возникает так называемый первичный иммунный ответ. Фактически это и есть начало ООФ, достигающего максимума через 1-2 сут, затем медленно ослабевающего и заканчивающегося (в зависимости от характера и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) через 1-3 нед. Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты и фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других различных как регуляторных, так и исполнительных систем. В начале развития воспаления больше выявляют провоспалительные эффекты ответа острой фазы, в конце воспаления — преимущественно противовоспалительные эффекты. Противовоспалительные эффекты ответа острой фазы обусловлены повышением образования и содержания в крови таких ФАВ, как глюкокортикоиды, a1-антитрипсин, a1-антихимотрипсин, церрулоплазмин и др. Чрезмерно выраженный ООФ может обусловить даже снижение массы тела, вплоть до развиия истощения (кахексия). Провоспалительные эффекты ответа острой фазы обусловлены активизацией макро- и микрофагов, эндотелиоцитов, усилением экспрессии генов фосфолипазы А2, синтеза печенью С-реактивного белка, образование хемоаттрактантов для фагоцитов, особенно нейтрофилов, и т.д. Классификация белков острой фазы Развитие острой фазы воспалительного ответа инициируется и регулируется целым рядом медиаторов, среди которых цитокины, анафилотоксины и глюкокортикоиды. Некоторые из них выделяются непосредственно в очаге воспаления активированными макрофагами, лимфоцитами и другими клетками и могут оказывать как местное, так и общее воздействие. Условно их можно разделить на 4 группы: 1. ИЛ-6 и сходные с ним по действию (ИЛ-1 1, онкостатин М и др.). 2. ИЛ-1 и сходные с ним по действию ( ИЛ-1 а, ИЛ-1Р, факторы некроза опухолей ФНО-ОС и ФНО-Р). 3. Глюкокортикоиды. 4. Факторы роста, к числу которых относятся инсулин, факторы роста гепатоцитов,фибробластов, тромбоцитов. Регуляция синтеза белков ОФ не является универсальной. Это сложный многофакторный механизм, отдельный для каждого белка. В общих чертах можно представить, что цитокины действуют как первичные стимуляторы генной экспрессии, глюкокортикоиды и факторы роста являются модуляторами действия цитокинов. Как правило, концентрация белков ОФ увеличивается в течение первых 24-48 часов. Классически ОФ длится несколько дней, что указывает на защитную, гомеостатическую природу этого важного ответа. Однако нормальный цикл может быть пролонгирован при продолжении действия повреждающих факторов или при нарушении механизмов контроля и регуляции. Окончательно неизвестно, какое контрольное звено является критическим для конверсии острофазного ответа в хроническую фазу воспаления. Но безусловно ясно, что при нарушении механизмов регуляции ОФ повреждение тканей может продолжаться и привести к развитию последующих осложнений, например, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней накопления, таких как реактивный амилоидоз. Особенностью большинства белков ОФ является их неспецифичность и высокая корреляция концентраций в крови с активностью заболевания, стадией процесса. Это выгодно отличает белки ОФ от других широко используемых маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), подсчет количества лейкоцитов и сдвиг лейкоцитарной формулы. В связи с этим ценность тестов на белки ОФ для мониторинга течения заболеваний и контроля эффективности лечения трудно переоценить. В то же время диагностическая значимость этих тестов, в силу их неспецифичности, может быть весьма ограниченной. Изменение концентрации различных белков в условиях повреждения и воспаления варьирует в широких пределах. Далее представлена классификация белков ОФ в зависимости от степени увеличения их концентрации при физической травме. К «главным» белкам ОФ у человека относят С-реактивный белок (СРВ) и амилоидный А белок сыворотки крови(< 0.005). Уровень этих белков возрастает при повреждении очень быстро (в первые 6-8 часов) и значительно (в 20-100 раз, в отдельных случаях - в 1000 раз). 2. Вторую группу составляют белки, концентрация которых может увеличиваться существенно (в 2-5 раз). Тесты на кислый a1-гликопротеид(орозомукоид; 0,4 - 1,3), a1-антитрипсин (a1-ингибитор протеиназ; (1,4 - 3,2), фибриноген(1,8 - 3,5 (плазма)), гаптоглобин(0,5 - 3,2) имеют очевидную информативность при многих заболеваниях. 3. Индивидуальной оценки требует интерпретация результатов, измерения концентраций церулоплазмина(0,2 - 0,5), С3(0,5 - 0,9) и С4(0,1 - 0,4) компонента комплемента, уровень которых увеличивается на 20-60% от исходного, и в ряде случаев может не превышать пределов диапазона вариаций нормальных концентраций этих белков в плазме крови здорового человека. 4. К так называемым нейтральным реактантам ОФ относят белки, концентрация которых может оставаться в пределах нормальных значений, однако они принимают участие в реакциях острой фазы воспаления. Это a1 - макроглобулин (1,2 - 3,2), гемопексин, амилоидный Р белок сыворотки крови, иммуноглобулины (G- 8 - 20; А- 0,9 - 4,5; М- 0,6 - 2,5) 5. Содержание «негативных» реактантов ОФ может снижаться на 30-60%. Наиболее диагностически значимые из этой группы белков - альбумин (37 - 53), трансферрин(2,3 - 4,3), a-липопротеид, преальбумин(0,25 - 0,45). Уменьшение концентрации отдельных белков в острой фазе воспаления может быть обусловлено снижением синтеза, увеличением потребления, либо изменением их распределения в организме. Как видно, к острофазным относят белки с различной биологической функцией. Все они выполняют важную роль в месте повреждения или на уровне организма и непосредственно участвуют в осуществлении комплекса реакций, направленных на удаление повреждающего фактора, локализацию очага повреждения, восстановление нарушенной структуры и функции. Так, С-реактивный белок способен связывать широкий спектр лигандов-компонентов микроорганизмов, токсинов, частиц поврежденных тканей, препятствуя тем самым их распространению. Кроме того, продукты такого взаимодействия активируют комплемент по классическому пути, стимулируя процессы фагоцитоза и элиминации вредных продуктов. С-реактивный белок может взаимодействовать с Т-лимфоцитами, фагоцитами и тромбоцитами, регулируя их функции в условиях воспаления. Орозомукоид (кислый a1 - гликопротеид) обладает антигепариновой активностью, при повышении концентрации этого белка в сыворотке ингибируется агрегация тромбоцитов. Фибриноген не только является важнейшим из белков свертывания крови, но также и источником образования фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью. Церулоплазмин является поливалентным окислителем (оксидазой), он инактивирует супероксидные анионные радикалы, образующиеся при воспалении, защищая тем самым биологические мембраны. Гаптоглобин не только способен связывать гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, но достаточно эффективно ингибируеткатепсины С, В и L. Гаптоглобин может участвовать в утилизации некоторых патогенных бактерий и в будущем предполагается его использование для лечения некоторых инфекций. Целый ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью. Это a1-ингибитор протеиназ (a1-антитрипсин), антихимотрипсин, a2- макроглобулин. Их важная функция состоит в ингибировании активности эластазоподобных и химотрипсиноподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих вторичное повреждение тканей. Для начальных стадий острого воспаления обычно характерно снижение уровней ингибиторов, вслед за этим происходит повышение концентрации, связанное с увеличением синтеза этих белков. Снижение уровней ингибиторов протеиназ при септическом шоке или остром панкреатите является плохим прогностическим признаком. Специфические ингибиторы протеолитических каскадных систем, комплемента, коагуляции и фибринолиза регулируют изменение активности этих важнейших биохимических путей в условиях воспаления. Диагностическое значение При острых воспалительных заболеваниях, сепсисе самым чувствительным и самым быстрым индикатором повреждения является С-реактивный белок. Для определения характера и наблюдения за течением хронических процессов, желательно следить за изменением концентрации сразу нескольких более медленно реагирующих маркеров ОФ - кислого a1 -гликопротеида (орозомукоида), ингибитора протеиназ. Использование только одного из маркеров воспаления рискованно, так как у разных больных возможен дисгармоничный острофазный ответ. Повышенное потребление гаптоглобина, СЗ-компонента комплемента, фибриногена может указывать на наличие другого патологического процесса, сопровождающего воспаление. Включение в исследование негативных белков ОФ, таких как альбумин, трансферрин, позволяет получить дополнительные данные о хроническом процессе, общем катаболизме белков, вовлеченности сосудов. 1. Белки ОФ при остром заболевании. Во всех случаях следует определять С-реактивный белок, концентрация которого повышается уже спустя 6-8 часов после его начала, при отсутствии лечения достигая максимума на 2-3 сутки. Наиболее высокие уровни СРБ наблюдаются при бактериальной инфекции (100 мг/л и выше). При эффективной терапии концентрация СРБ снижает- ся уже на следующий день, если же этого не происходит, с учетом изменений уровней СРБ решается вопрос о выборе необходимого антибактериального лечения. При подозрении на сепсис у новорожденных концентрация СРБ более 12 мг/лявляется указанием на немедленное начало противомикробной терапии, но следует помнить, что у части новорожденных бактериальная инфекция может и не сопровождаться резким повышением концентрации СРБ. При вирусной инфекции концентрация СРБ может повышаться лишь незначительно (меньше 20 мг/л), что используется для дифференцирования вирусной инфекции от бактериальной. Это имеет решающее значение у детей с менингитом: обнаружение СРБ в концентрации выше 20 мг/л является безусловным основанием для начала антибиотикотерапии. При нейтропении у взрослого пациента обнаружение СРБ более 10 мг/л может оказаться единственным объективным указанием на наличие бактериальной инфекции и необходимость применения антибиотиков. Если в последующие 4-5 дней после хирургической операции концентрация СРБ продолжает оставаться высокой (или увеличивается), это указывает на развитие осложнений (пневмонии, тромбофлебита, раневого абсцесса) (СРБ). Белки ОФ при сопутствующей бактериальной инфекции. При любых заболеваниях, либо после операции присоединение бактериальной инфекции, будь то местный процесс или сепсис, сопровождается повышением уровней белков ОФ (СРБ, орозомукоид, а1-антитрипсин). 3. Белки ОФ при некрозе тканей. Некроз тканей вызывает острофазный ответ, аналогичный таковому при бактериальной инфекции. Это возможно при инфаркте миокарда, опухолевом некрозе тканей почки, легкого, толстого кишечника. Если обнаруживается повышение концентрации белков ОФ, но не удается выявить явных признаков воспаления, следует обследовать больного на наличие злокачественного заболевания (СРБ). 4. Применение белков ОФ для контроля эффективности лечения хронических заболеваний. Существует корреляция между активностью воспаления, массивностью повреждения тканей и концентрацией белков ОФ. При этом следует измерять в динамике концентрацию нескольких белков ОФ, что позволит быстро улавливать ответ на лечение. Системные ревматические заболевания. Резко увеличиваются концентрации целого спектра белков ОФ при ревматоидном артрите, очень чувствительны эти тесты при уменьшении активности и эффективном лечении. При системном васкулитеконтроль за уровнями СРБ используется как объективный тест, позволяющий минимизировать дозы стероидов. Воспалительные заболевания т^елудочно-кишечного тракта. Болезнь Крона сопровождается сильным острофазным ответом, при неспецифическом язвенном колите он незначителен. При функциональных расстройствах обычно концентрация белков ОФ не увеличена. При злокачественных опухолях возможны различные изменения концентраций белков ОФ, так как это зависит от присоединения инфекции, некроза тканей, нарушения функций органов вследствие возникновения непроходимости респираторных путей или желудочно-кишечного тракта, влияния иммуносупрессиии химиотерапии. Массивный острофазный ответ наблюдается при некрозе солидных опухолей. Лимфомы, напротив, редко сопровождаются тканевым некрозом и изменением спектра белков плазмы. При миеломе возможен очень сильный острофазный ответ, индуцированный повышенным синтезом ИЛ-6 опухолевыми клетками, что является плохим прогностическим признаком. Вторичный амилоидоз. Повышение концентрации СРБ коррелирует с развитием почечных осложнений. Отторжение трансплантата. При отторжении сердечного аллотрансплантантаконцентрация СРБ не является хорошим тестом, но коррелирует с развитием инфекционных осложнений. А вот при отторжении почечного трансплантата острофазный ответ является одним из ранних индикаторов отторжения. (СРБ, а1-антитрипсин, орозомукоид, фибриноген и т.д.) Список литературы Абаев Ю. К. Клиническое значение белков острой фазы / Ю. К. Абаев, Н. И. Телятицкий // Военная медицина. - 2007. - №1.-С.69-73. Электронное издание на основе: Патофизиология : курс лекций : учеб. пособие / под ред. Г. В. Порядина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 592 с. : ил. - ISBN 978-5-9704-2903-7. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления. Лаборатория 1996; 1: 3-6. |