Парфиз. ПАТФИЗ. Классификация воспаления
 Скачать 408.71 Kb.
|
|
Воспаление - типовой патологический процесс, защитно-приспособительная реакция, развивающаяся в ответ на действие флогогенного агента, направленная на устранение и локализацию этого агента, и восстановление ткани, хотя может привести к их повреждению. Воспаление - типовой патологический процесс, эволюционно выработанный и закрепленный, развивающийся на уровне гистогематических барьеров с участием сосудисто-тканевых структур (эндотелия, макрофагов, лейкоцитов), это универсальный, преимущественно защитно-приспособительный процесс, направленный на восстановление структурного гомеостаза (Д.Н. Маянский). Воспаление - это эволюционно закрепленная преимущественно местно появляющаяся гисто-васкулярная реакция целостного организма в ответ на локально действующие (экзо- и эндогенные) повреждающие факторы (В.А. Воронцов). Воспалительные заболевания составляют около 80% всей патологии в практике врача любой специальности, дают наибольшее число дней нетрудоспособности. Классификация воспаления По этиологии воспаления (в зависимости от вида флогогенного агента): A. Экзогенные факторы: Механические. Физические (лучевая, электрическая энергия, тепло, холод). Химические (кислоты, щелочи). Биологические (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, простейшие). Антигенные (аллергическое воспаление). B. Эндогенные факторы: Продукты тканевого распада - инфаркт, некроз, кровоизлияние. Тромбоз и эмболия. Продукты нарушенного метаболизма - токсические или биологически активные вещества (например, при уремии токсические вещества, образующиеся в организме, выделяются из крови слизистыми оболочками, кожей, почками и вызывают в этих тканях воспалительную реакцию). Отложение солей или выпадение биологических соединений в виде кристаллов. Аутоиммунное повреждение По участию микроорганизмов: Инфекционное (септическое). Неинфекционное (асептическое). По реактивности: Гиперэргическое. Нормэргическое. Гипоэргическое. По течению: Острое. Подострое. Хроническое. По преобладанию стадии: Альтеративное Экссудативное Пролиферативное Стадии воспаления I. Стадия альтерации (повреждение) бывает: первичная, вторичная. II. Стадия экссудации в неё входят: сосудистые реакции, собственно экссудация, эмиграция лейкоцитов, внесосудистые реакции (хемотаксис и фагоцитоз). III. Стадия пролиферации (восстановление поврежденных тканей). Аутохтонность - это свойство воспаления раз начавшись, протекать через все стадии до логического завершения, т.е. включается каскадный механизм, когда предыдущая стадия порождает последующую. Местные признаки воспаления были описаны римским энциклопедистом Цельсом. Он назвал 4 признака воспаления: краснота (rubor), припухлость (tumor), местный жар (color), боль (dolor). Пятый признак назвал Гален - это нарушение функции - functio laesa. 1. Покраснение связано с развитием артериальной гиперемии в очаге воспаления. 2. Жар обусловлен увеличенным притоком теплой артериальной крови, активацией метаболизма, разобщением процессов биологического окисления и фосфорилирования. 3. Отек (припухлость) возникает вследствие развития экссудации, увеличения суммарного диаметра сосудов в очаге воспаления. 4. Боль развивается в результате раздражения нервных окончаний различными биологически активными веществами (брадикинин и др.), сдвига активной реакции среды в кислую сторону, возникновения дизионии, повышения осмотического давления и механического растяжения или сдавления тканей. 5. Нарушение функции воспаленного органа связано со структурным повреждением клеток и тканей, расстройством нейроэндокринной регуляции, развитием боли. Общие признаки воспаления 1. Изменение количества лейкоцитов в периферической крови: лейкоцитоз (развивается при подавляющем большинстве воспалительных процессов) или значительно реже лейкопения (например, при воспалении вирусного происхождения). Лейкоцитоз обусловлен активацией лейкопоэза и перераспределением лейкоцитов в кровеносном русле. К числу причин его развития относятся мобилизация маргинальных лейкоцитов, воздействие некоторых бактериальных токсинов, продуктов тканевого распада, а также ряда медиаторов воспаления (например, ИЛ1, фактора индукции моноцитопоэза и др.). Лейкопения обусловлена перемещением лейкоцитов в ткани, разрушением лейкоцитов с участием иммунных механизмов. 2. Лихорадка развивается под влиянием поступающих из очага воспаления пирогенных факторов, таких как липополисахариды, ИЛ1 и др. 3. Изменение белкового состава крови выражается в том, что при остром процессе в крови накапливаются синтезируемые печенью так называемые «белки острой фазы» воспаления, относящиеся к фракции альфа-глобулинов: С-реактивный белок (С-РБ), церулоплазмин, гаптоглобин, компоненты комплемента и др. Для хронического течения воспаления характерно увеличение в крови содержания гамма-глобулинов (антител). Может снижаться уровень альбуминов за счет уменьшения их синтеза и потерь в составе воспалительного экссудата. 4. Изменения ферментного состава крови выражаются в увеличении активности трансаминаз (например, аланинаминотрансферазы при гепатите; аспартатаминотрансферазы при миокардите), гиалуронидазы, и т.д. 5. Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) – глобулины плазмы крови (белки острой фазы, гамма-глобулины) нейтрализуют отрицательный поверхностный заряд эритроцитов и, соответственно, их взаимное отталкивание. Это повышает агглютинацию эритроцитов, их оседание. 6. Изменения содержания гормонов в крови заключаются, как правило, в увеличении концентрации гормонов стресса: катехоламинов, глюкокортикоидов. 7. Изменения в иммунной системе и аллергизация организма выражаются в нарастании титра антител, появлении сенсибилизированных лимфоцитов в крови, развитии местных и общих аллергических реакций. Альтерация – это повреждение тканей, является первой, инициальной стадией воспаления. Первичная альтерация вызывается непосредственным действием повреждающего агента (например, механическая травма). Вторичная альтерация обусловлена медиаторами воспаления и их эффектами: непосредственное воздействие лизосомальных ферментов (гидролазы, фосфолипазы, пептидазы, коллагеназы и т.д.). Опосредованное повреждающее действие оказывают медиаторы системы комплемента, кининовой системы. Вклад вторичной альтерации превышает вклад первичной в десятки раз. Проявления альтерации: 1.Нарушение биоэнергетических процессов в тканях. Отвечают на повреждение все элементы поврежденной ткани: микроциркуляторные единицы (артериолы, капилляры, венулы), соединительная ткань (волокнистые структуры и клетки), тучные клетки, нервные клетки. Нарушение биоэнергетики проявляются в снижении потребления кислорода тканью, снижении тканевого дыхания. Повреждение митохондрий клеток является важнейшей предпосылкой для этих нарушений. В тканях преобладает гликолиз. В результате возникает дефицит АТФ, дефицит энергии. Преобладание гликолиза ведет к накоплению недоокисленных продуктов (молочной кислоты), возникает ацидоз. Развитие ацидоза в свою очередь приводит к нарушениям работы ферментных систем и активности различных метаболических процессов. 2.Нарушение транспортных систем в поврежденной ткани. Это связано с повреждением мембран, недостатком АТФ, необходимой для функционирования калий-натриевого насоса. Универсальным проявлением повреждения любой ткани всегда будет выход калия из клеток, и задержка в клетках натрия. С задержкой натрия в клетках связано еще одно тяжелое нарушение - задержка в клетках воды, то есть внутриклеточный отек. Выход калия ведет к углублению процесса дезорганизации метаболизма, стимулирует процессы образования биологически активных веществ - медиаторов. 3.Повреждение мембран лизосом. При этом высвобождаются лизосомальные ферменты. Спектр действия лизосомальных ферментов чрезвычайно широк, фактически лизосомальные ферменты могут разрушать любые органические субстраты. Поэтому при их высвобождении наблюдаются летальные повреждения клеток. Кроме этого лизосомальные ферменты, действуя на субстраты, образуют новые биологические активные вещества, токсически действующие на клетки, усиливающие воспалительную реакцию - это лизосомные флогогенные вещества. При альтерации возможны метаболические (гипоксия) или структурные изменения (механическая травма), поэтому выделяют два ее патогенетических механизма: нарушение биоэнергетики (ишемия, гипоксия), повреждение мембран и транспортных систем. Основным звеном патогенеза воспаления является выделение медиаторов. Медиаторы воспаления - биологически активные вещества, образующиеся при воспалении, обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов, формирование общих и местных признаков. Их делят на: провоспалительные и противовоспалительные, локальные (тканевые), циркулирующие и промежуточные. 1.Локальные (тканевые) медиаторы · Гистамин выбрасывается при дегрануляции тучных клеток, оказывает такие эффекты, как расширение и повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла. · Серотонин может выделяться из тучных клеток, но главным его источником являются тромбоциты. Является медиатором боли, его сосудистые эффекты меняются в зависимости от количества: в физиологических условиях является вазоконстриктором, в высоких концентрациях, при воспалении, – вазодилататором, повышает проницаемость сосудов. · Простагландины – это местные гормоны, модуляторы клеточных процессов, коротко живущий чрезвычайно химически активный класс. ‒ простагландины класса Е (Е1, Е2) расширяют сосуды, повышают их проницаемости, являются медиаторами боли; ‒ простагландины класса F являются вазоконстрикторами, обладают противовоспалительным эффектом; ‒ простациклин (простагландин I2) расширяет сосуды, препятствует тромбообразованию. ‒ тромбоксан – стимулирует тромбообразование, вызывает вазоконстрикцию, способствует агрегации клеток крови. · Лейкотриены образуются в нейтрофилах, эозинофилах, Т-лимфоцитах; стимулируют хемотаксис, особенно активен лейкотриен В4. 2.Циркулирующие медиаторы (образуются из неактивных белковых предшественников) · Кинины (брадикинин и калидин) образуются из кининогенов под действием ферментов калликреинов. Брадикинин и калидин способствуют расширению микрососудов, повышению проницаемости. Брадикинин является важнейшим медиатором боли. · Система комплемента - отдельные элементы этой системы по-разному влияют на развитие воспаления. Хемотаксическим эффектом обладают С3 и С5 компоненты. Компоненты комплемента опосредовано влияют на проницаемость сосудистой стенки, и имеется их взаимосвязь с системой кининов. · Система гемостаза и особенно фактор Хагемана обеспечивают запуск коагуляционного гемостаза. Фактор Хагемана при воспалении активирует коагуляцию, кининогенез и систему комплемента, кроме того, он регулирует активность фибринолитической системы. 3.Промежуточные медиаторы Приносятся в очаг воспаления лейкоцитами. В очаг воспаления поступают нейтрофилы (микрофаги), они высвобождают лизосомальные ферменты, простагландины. Медиаторы, которые выделяют моноциты, объединены общим терминов монокины. Они высвобождают также защитные белки: интерфероны, стимуляторы иммунной системы - интерлейкины. Лимфоциты высвобождают лимфокины. Функции медиаторов воспаления [Cotran R. et al., 1994] 1. Расширение сосудов Простагландины Гистамин Серотонин (при высокой концентрации) 2. Повышение проницаемости сосудов Вазоактивные биогенные амины C3a и C5a фракции комплемента (через освобождение биогенных аминов) Простагландины Брадикинин Лейкотриены C, D, E 3. Хемотаксис C5a фракция комплемента Лейкотриен B4 Продукты жизнедеятельности бактерий 4. Лихорадка Интерлейкин 1 Простагландины 5. Боль Простагландины Брадикинин 6. Повреждение тканей Лизосомальные ферменты нейтрофилов и макрофагов Свободные радикалы C8-C9 фракции комплемента Источники медиаторов: 1. Нервные окончания (ацетилхолин, серотонин, катехоламины). 2. Тучные клетки, базофилы (гистамин). 3. Микро- и макрофаги: во время работы дают сигналы соседним клеткам и дистантно, с помощью медиаторов, запускают отдельные реакции. 4. Лимфоциты выделяют лимфокины, играют важную роль в иммунном воспалении. 5. Тромбоциты выделяют медиаторы, регулирующие тромбоцитарный гемостаз, процессы пролиферации. 6. Эозинофилы – выполняют киллерную роль, обеспечивают продукцию перекисей и инактивируют гистамин (фермент гистаминаза) в финале воспаления. Классификация медиаторов по химической структуре I. Биогенные амины – самые ранние медиаторы (гистамин, адреналин, серотонин, полиамины). 1. Гистамин образуется в тучных клетках из гистидина под влиянием гистидин-декарбоксилазы и находится в гранулах. 2. Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется при декарбоксилировании триптофана, в основном в клетках энтерохромафинной системы (ЖКТ, мозг), выделяется в основном из тромбоцитов. 3. Катехоламины играют значительную роль при стрессе. 4. Полиамины (путресцин, спермин) стимулируют пролиферацию. II. Пептиды (олигопептиды и белки) 1. Калликренин-кининовая система. 2. Лизосомальные ферменты. 3. Система комплемента - система сывороточных белков, обозначающихся С1-С9, имеющих каскадный принцип активации. При этом наблюдается повреждение мембран, дегрануляция, хемотаксис, маргинация, опсонизация. 4. Белки свертывающей и фибринолитической систем. 5. Лейкокинины – пептиды, образующиеся из фрагментов иммуноглобулинов под влиянием нейтрофильной и макрофагальной лейко-кининогеназы. 6. Лимфо- и монокины. Интерлейкины играют важную роль в развитии лихорадки, стимулируют пролиферацию. Интерфероны имеют противовирусную активность, стимулируют фагоцитоз. 7. Лизоцим обладает бактерицидным эффектом. III. Липидные медиаторы. 1. Простагландины - их делят на констрикторы (действуют через кальцевые каналы) и дилятаторы (действуют через систему аденилатциклазы) сосудов, они по-разному влияют на гемостаз (агрегация тромбоцитов). Тромбоксан (А2), простациклин (I2), простагландин Е. 2. Лейкотриены – участвуют в хемотаксисе, увеличении проницаемости мембран. 3. Фактор активации тромбоцитов - способствует маргинации. IV. Другие группы: гепарин, перекиси, свободные радикалы (оксид азота, супероксидный радикал). Стадия экссудации при воспалении включает в себя 4 этапа: сосудистые реакции, собственно экссудацию, эмиграцию лейкоцитов (лейкоцитарную инфильтрацию) и фагоцитоз I. Сосудистые реакции: Расстройства микроциркуляции при воспалении включают кратковременный рефлекторный спазм артериол и прекапилляров с замедлением кровотока, затем, сменяя друг друга, развивается артериальная гиперемия, венозная гиперемия и стаз. Артериальная гиперемия, обусловлена сосудорасширяющими эффектами медиаторов воспаления: нейропептидов, ацетилхолина, гистамина, брадикинина, простагландинов и др. Венозная гиперемия. Она может развиться уже через несколько минут после воздействия флогогена и характеризуется значительной продолжительностью - сопровождает весь ход воспалительного процесса. Поскольку при ее участии осуществляются основные воспалительные явления, она считается истинной воспалительной гиперемией. Стаз характерен для острого, быстро развивающегося, например, гиперергического, воспаления. Как правило, нарушение кровотока при воспалительном стазе является преходящим, однако при возникновении повреждений сосудистой стенки и тромбов во многих микрососудах стаз становится необратимым. Расстройства микроциркуляции в очаге воспаления необходимы для дальнейших процессов экссудации и эмиграции II. Собственно экссудация – это выход жидкой части крови из сосудистого русла в ткань. Механизмы экссудации: 1. увеличение гидростатического давления из-за воспалительной артериальной и венозной гиперемии (усиления притока артериальной крови и уменьшения оттока венозной) 2. повышение проницаемости сосудистой стенки. Округление эндотелиальных клеток и появление межклеточных щелей (гистамин, брадикинин). 3. рост онкотического и осмотического давления в очаге воспаления (выход белков (альбуминов) из сосудов в ткань, распад тканевых белков на пептиды под действием протеолитических ферментов, выход ионов из поврежденных клеток) Различают раннюю экссудацию, 5-30 мин. (действие биогенных аминов и ацетилхолина на посткапиллярные венулы) и позднюю экссудацию, от 1 часа до 7 суток (действие полипептидных и липидных медиаторов на венулы и капилляры). Также происходит выход форменных элементов. Отличием экссудата от транссудата является наличие более 2-3% белка. III. Эмиграция— выход лейкоцитов за пределы сосудистого русла в зону альтерации. Наблюдается определенная очередность: сначала эмигрируют нейтрофильные гранулоциты, затем моноциты, позже лимфоциты. Эту последовательность впервые описал И. И. Мечников. Более позднее проникновение моноцитов объясняется их меньшей хемотаксической чувствительностью. Эмиграция нейтрофилов начинается через 10-12 минут, достигает максимума через 3-4 часа. При острых воспалительных процессах в зоне воспаления преобладают нейтрофилы (до 95 %). Миграция моноцитов начинается через 16-18 часов, массовая — в течение 3-4 суток. Лимфоциты эмигрируют спустя сутки и преобладают в зоне хронического воспалительного процесса. Гранулоциты и моноциты эмигрируют межэндотелиально, лимфоциты — трансцеллюлярно (через эндотелиоциты путём пиноцитоза). В процессе эмиграции лейкоцитов выделяют несколько стадий: 1) краевое стояние (особенно в сосудах, прилегающих к зоне повреждения); 2) адгезия (прилипание лейкоцитов к внутренней поверхности эндотелиоцитов), сначала адгезия слабая (отмечают rolling — роллинг — прокатывание лейкоцитов по поверхности эндотелиоцитов), затем прочная (лейкоцит не движется); 3) проникновение лейкоцита через стенку микрососуда; 4) движение лейкоцитов в сторону очага воспаления (хемотаксис и хемокинез). Развитию первых двух стадий эмиграции способствует образование на внутренней поверхности эндотелиоцитов бахромчатых образований в виде хлопьевидных нитей, сгущение и повышение вязкости крови, снижение кровотока в микрососудах и, особенно, экспрессия молекул адгезии – селектинов и интегринов – на мембранах эндотелиоцитов и лейкоцитов. Направленное движение клеток из сосуда в очаг воспаления по градиенту хемоаттрактантов называется хемотаксисом. Беспорядочное движение лейкоцитов – хемокинез. Способность привлекать в очаг воспаления лейкоциты называется хемоаттракцией, ею обладают хемоаттрактанты: Различные цитокины. Микроорганизмы и их продукты. компоненты системы комплемента Некротаксины – продукты деградации коллагена, фибронектин (гной, лейкоциты). Иммунные комплексы, некоторые медиаторы (гистамин для эозинофилов). Хемоаттрактанты воспринимаются рецепторами лейкоцитов. Движение лейкоцитов обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламетами и микротрубочками. При участии ионов кальция и Са-связывающего белка гельзолина, актина цитоскелета. Желатинизация актина сопряжена с сокращением элементов цитоскелета. Виды экссудатов: 1. Серозный (на слизистой - катаральный). 2. Фибринозный (крупозный и дифтерический на слизистой ротовой полости). 3. Гнойный. 4. Гнилостный. 5. Геморрагический (из-за анаэробов). 6. Хилёзный (за счёт жира из лимфатической системы брюшной полости). От степени проницаемости зависит характер экссудата. Серозный экссудат характеризуется умеренным содержанием белка (3-5%), в основном мелкодисперсного (альбумин), и небольшим количеством полиморфно-ядерных лейкоцитов, вследствие чего он имеет невысокую удельную плотность (1015-1020). По составу наиболее близок к транссудату. Характерен для воспаления серозных оболочек (серозный перитонит, плеврит, перикардит, артрит и др.), реже встречается при воспалении в паренхиматозных органах. Экссудат при серозном воспалении слизистых оболочек, содержащий примесь слизи, называется катаральным (от греч. katarrheo - стекаться, течь вниз; катаральный ринит, гастрит, энтероколит и др.). Чаще всего серозный экссудат наблюдается при ожоговом, вирусном, аллергическом воспалении. Фибринозный экссудат отличается высоким содержанием фибриногена, что является результатом значительного повышения проницаемости сосудов. При контакте с поврежденными тканями фибриноген превращается в фибрин и выпадает в виде ворсинчатых масс (на серозных оболочках) или пленки (на слизистых), вследствие чего экссудат уплотняется. Если фибринозная пленка расположена рыхло, поверхностно, легко отделяется без нарушения целостности слизистой, такое воспаление называется крупозным. Оно наблюдается в желудке, кишечнике, трахее, бронхах. В том случае, когда пленка плотно спаяна с подлежащей тканью и ее удаление обнажает язвенную поверхность, речь идет о дифтеритическом воспалении. Оно характерно для миндалин, полости рта, пищевода. Такое различие обусловлено характером эпителия слизистой оболочки и глубиной повреждения. Гнойный экссудат характеризуется наличием большого количества полиморфноядерных лейкоцитов, главным образом погибших и разрушенных, ферментов, продуктов аутолиза тканей, альбуминов, глобулинов, иногда нитей фибрина, нуклеиновых кислот, обусловливающих высокую вязкость гноя. Вследствие этого гнойный экссудат является достаточно мутным, с зеленоватым оттенком. Он характерен для воспалительных процессов, вызванных кокковой инфекцией. Гнилостный экссудат отличается наличием продуктов гнилостного разложения тканей, вследствие чего имеет грязно-зеленую окраску и дурной запах. Образуется в случае присоединения патогенных анаэробов. Геморрагический экссудат характеризуется большим содержанием эритроцитов, что придает ему розовый или красный цвет. Характерен для туберкулезных поражений (туберкулезный плеврит), чумы, сибирской язвы, черной оспы, токсического гриппа, аллергического воспаления, т.е. для воздействия высоковирулентных агентов, бурно протекающего воспаления, сопровождающегося значительным повышением проницаемости и даже разрушением сосудов. Геморрагический характер может принять любой вид воспаления - серозный, фибринозный, гнойный. Смешанные экссудаты наблюдаются при воспалении, протекающем на фоне ослабленных защитных сил организма и присоединения вследствие этого вторичной инфекции. Различают серозно-фибринозный, серозно-гнойный, серозно-геморрагический, гнойно-фибринозный экссудаты. IV. Фагоцитоз – процесс поглощения и уничтожения флогогенов фагоцитирующими клетками. Является последним этапом экссудации. Стадии фагоцитоза: 1. Приближение. Осуществляется путем хемокинеза и хемотаксиса. Основные медиаторы хемотаксиса (хемоаттрактанты): Интерлейкин 8. С5а. Лейкотриен В4. Иммунные комплексы. Фактор адгезии тромбоцитов. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. 2. Контакт, распознавание и прилипание. Фагоцит распознает объект для фагоцитоза через рецепторы к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам (образ «врага»). Образы патогенности PAMP (Pathogen-associated molecular patterns - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) – «консервативные» группы молекул, характерные для микроорганизмов, но отсутствующие в организме-хозяине. Такими молекулами являются липополисахариды грамотрицательных и пептогликаны грамположительных микробов, гликолипид микобактерий, концевые сахара мембранных гликопротеидов, липотейхоевые кислоты, бактериальные и вирусные ДНК и РНК. Паттернраспознающие рецепторы (TOLL-, NOD-рецепторы, скавенджер-рецепторы и т.д.) обладают сродством к PAMP. Через них в клетку поступают сигналы, включающие «гены воспаления», что обусловливает последующее развитие воспаления и проявления врожденного иммунитета. Родственную группу образуют эндогенные молекулы «образы опасности» DAMP (Danger associated molecular patterns), которые сигнализируют изнутри организма о любом повреждающем воздействии (температурном, лучевом, а также инфекционном). Некоторые из них - белки теплового шока - опознаются DAMP-рецепторами и могут рассматриваться как эндогенные эквиваленты PAMP. Когда клетка испытывает стресс, экспрессирующиеся на ее мембране DAMP сигнализируют об опасности эндогенного происхождения. В процессе распознавания большую роль играет опсонизация - это покрытие объекта фагоцитоза сыворочными факторами - опсонинами (антителами IgG, М, они «метят» объекты, подлежащие элиминации). Прилипание осуществляется посредством связи опсонинов с рецепторами фагоцитов. Опсонизация способствует завершенному фагоцитозу. 3. Поглощение. Этот процесс включает образование псевдоподий, которые обволакивают объект фагоцитоза. Затем формируется фагосома за счет погружения объекта фагоцитоза в цитоплазму фагоцита, и далее происходит слияние фагосомы с лизосомой, в результате чего образуется фаголизосома, в которой чужеродный объект переваривается. При поглощении живых микроорганизмов, последние сначала должны быть убиты. В лейкоцитах существует 2 бактерицидных механизма: кислородзависимый и кислороднезависимый. Зависящий от кислорода бактерицидный механизм связан с образованием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ начинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кислород, что обозначают термином респираторный взрыв. Возникновение его обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикального аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН: 2О2 + НАДФН → 2О2- + НАДФ+ + Н+ Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН начинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы через гексозомонофосфатный шунт. Большая часть образующихся при восстановлении О2 супероксидных анионов О2- подвергается дисмутации до Н2О2: 2О2- + 2Н+ → О2 + Н2О2 Некоторая часть молекул Н2О2 взаимодействует в присутствии железа или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН·: О2- + Н2О2 → ОН· + ОН- + О2 Цитоплазматическая НАДФ·Н-оксидаза активируется в месте контакта фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов происходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней среды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фагосомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бактерицидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита радикалы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой. Система образования бактерицидных метаболитов кислорода действует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система – система миелопероксидазы (сходная с ней пероксидазная система имеется также у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов). Миелопероксидаза – фермент, содержащийся в азурофильных гранулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обычно хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорноватистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1-): CI- + Н2О2 → OCI- + Н2О. Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие, и кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, образуя бактерицидные хлорамины. Независящий от кислорода бактерицидный механизм связан с дегрануляцией - поступлением внутрь фагосомы бактерицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточных гранулах фагоцитов. Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную приближаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосомы. Стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са2+, концентрация которого возрастает особенно сильно вблизи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций. Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способных убивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул: секреторные пузырьки, первичные (азурофильные), вторичные (специфические) гранулы. Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и разрушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующие независимо от кислорода низкомолекулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфических гранулах находятся лизоцим и белки, останавливающие размножение микроорганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо. На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из цитоплазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4-5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азурофильных гранул. К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активированных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (NO), которая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы. Фермент этот активируется гамма-интерфероном, фактором некроза опухоли, ИЛ-1 и другими воспалительными цитокинами. NO действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с О2-, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные радикалы ОН· и NO-. 4. Переваривание за счёт сильных эндогенных окислителей и ферментов, таких как гидролазы, комплемент, лизоцим, аргиназа. Некоторые микроорганизмы (микобактерии, трипаносомы, листерии, сальмонеллы) ингибируют образование фаголизосом, и возбудители персистируют в фагоците. Они сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противомикробных средств. Последняя (4-я) стадия фагоцитоза не развивается, формируется незавершенный фагоцитоз. Причины незавершенного фагоцитоза: 1. Дефицит белка. 2. Дефицит витаминов. 3. Наследственные ферментопатии. 4. Иммунодефициты. 5. Особенности возбудителя (его размеры значительно превышают размеры самого фагоцита). 6. Объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антитело, находящиеся на плоской поверхности сосудистого эндотелия. Как следствие, раздраженные мононуклеары выделяют монокины. Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобождать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во внеклеточное пространство. При этом содержимое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кислорода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина. Важной ролью воспаления, как эволюционно сформировавшегося защитно-приспособительного процесса, является восстановление поврежденного участка ткани. Макрофаги, удаляя останки нейтрофилов и разрушенных тканей, выделяют монокины, стимулирующие пролиферацию. Основными клеточными элементами, ответственными за репаративные процессы в очаге воспаления, являются фибробласты. Они продуцируют основное межклеточное вещество - гликозаминогликаны, а также синтезируют и секретируют волокнистые структуры - коллаген, эластин, ретикулин. В свою очередь, коллаген является главным компонентом рубцовой ткани. Регуляция пролиферации.Процесс пролиферации находится под сложным гуморальным контролем. Решающее значениездесь имеютопять-таки макрофаги.Они являются основным источником фактора роста фиб0000000робластов - термолабильного белка, стимулирующего пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. Макрофаги также усиливают привлечение фибробластов в очаг воспаления, секретируя ИЛ-1 и фибронектин. Макрофаги стимулируют пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, базальной мембраны и, таким образом, образование микрососудов. Угнетение или стимуляция системы мононуклеарных фагоцитов соответственно ослабляет или усиливает развитие грануляционной ткани в очаге гнойного воспаления. Факторы, стимулирующие деление клеток называются трефоны, а ингибирующие клеточное деление – кейлоны. К трефонам относятся: 1. Полиамины - путресцин, спермидин (продукты орнитиндекарбоксилазы). 2. Факторы роста фибробластов - тромбоцитарный и гипофизарный. 3. 0Эндотелиальный хемотаксический фактор (из макрофагов) - для врастания сосудов в грануляционную ткань. 4. Эндотелиальный фактор роста. 5. Лимфокины (из Т-лимфоцитов) участвуют в пролиферации лимфоцитов и макрофагов. 6. Монокины (из макрофагов). На пролиферацию влияют также гормоны: усиливают – альдостерон, андрогены (избыток андрогенов способствует развитию гипертрофического рубца); ослабляют – адреналин, глюкокортикоиды. Хроническое воспаление Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным. Если воспаление изначально имеет персистирующее — вялое и длительное — течение, его называют «первично хроническим». Это связано с особенностями флогогенного агента: например, он не может быть поглощен и разрушен фагоцитами или наблюдается персистенция возбудителя, не произошла элиминация антигенного материала, появились неоантигены (инфекционный агент изменил антигенную структуру ткани, вызвал иммунопатологический процесс). Если воспаление после острого периода приобретает затяжной характер, то оно обозначается как «вторично хроническое», зачастую связанно с проблемами макроорганизма. Для хронического воспаления характерен ряд признаков: образование гранулём, капсулы, формирование некроза, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата. Причины хронического воспаления • Персистирующая инфекция и/или интоксикация (например, хроническая микробная и/или грибковая инфекция нередко сочетается с аллергическими реакциями). • Повторное повреждение ткани или органа (например, лёгких компонентами пыли), сопровождающееся образованием чужеродных антигенов и развитием иммунопатологических реакций. • Длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов. Указанные группы гормонов подавляют процессы пролиферации, созревание и активность фагоцитов, потенцируют их разрушение. • Различные формы фагоцитарной недостаточности. • Длительная стимуляция макрофагов различными цитокинами, иммунными комплексами, продуктами распада микробов или клеток организма. • Миграция в очаг воспаления избыточного количества полиморфноядерных лейкоцитов. Они вызывают деструкцию матрикса соединительной ткани, секретируют большое количество БАВ, обусловливающих в свою очередь привлечение в зону повреждения мононуклеарных фагоцитов и их активацию. • Активация ангиогенеза в очаге хронического воспаления. Плазмолемма эндотелиальных клеток в новообразованных сосудах содержит адрессины, стимулирующие миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг хронического воспаления. • Названные выше и другие факторы приводят к накоплению в очаге воспаления большого числа активированных макрофагов. Эти клетки, в свою очередь, обеспечивают потенцирование процессов хронического воспаления. Развитию хронического воспаления способствуют также: слабая реактивность (например, у детей и стариков), слабые сосудистые реакции, нзавершённый фагоцитоз, особая устойчивость возбудителя (туберкулёз, проказа, вирус гепатита, паразиты), неперевариваемые объекты - инородные тела (металл, древесина, кремний, асбест, тальк и др.), аллергические и аутоиммунные болезни. Пути запуска и развития острого и хронического воспаления принципиально отличаются: 1. При остром воспалении процесс запускается «от сосудов», тогда как при хроническом воспалении - с территории соединительной ткани, где находятся активные макрофаги. 2. Ведущей клеткой острого воспаления (клеткой-эффектором) является нейтрофил, а хронического воспаления - активный макрофаг. Все другие клетки мезенхимы (тучные, лимфоциты, эозинофилы) тоже вносят свой вклад в реализацию процесса, модулируя реактивность нейтрофилов и макрофагов. 3. Острое воспаление заканчивается быстро, в считанные дни, если не возникнет осложнений в виде гнойной полости (абсцесса). 4. Хроническое воспаление не может закончиться быстро из-за избытка воспалительных цитокинов, продуцируемых раздраженными макрофагами. Макрофаги в очаге воспаления имеют длительный жизненный цикл, который исчисляется неделями, месяцами и даже годами. Нейтрофил, вышедший в ткани, живет несколько часов. Примером хронического продуктивного воспаления является гранулема. Вначале, на этапе зарождения, в гранулему приходят свежие моноциты с кровью, лимфоциты – с кровью и лимфой. Они еще не обладают достаточно высокой бактерицидной активностью. Затем гранулема постепенно зреет, и в ней накапливаются дифференцированные макрофаги, активно поглощающие патогены. Наконец, на заключительном этапе, в застарелой гранулеме число активно фагоцитирующих клеток уменьшается, но зато возрастает процент инертных в смысле фагоцитоза эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. Гранулема - это не «застывшее» образование. В нее постоянно поступают все новые и новые моноциты с кровью из костного мозга. Если в гранулеме много активированных макрофагов, приток будет превышать отток клеток из гранулемы. Дело в том, что раздраженные макрофаги усиленно вырабатывают особые гемопоэтины. Они стимулируют образование новых фагоцитов в костном мозге, поэтому пока раздраженные макрофаги функционируют, баланс будет смещен в сторону притока клеток в инфильтрат, и его рассасывание невозможно. Если макрофаги выделяют много биоокислителей в среду своего обитания, они могут не только санировать очаг, но и повредить собственные клетки организма. Морфогенез гранулемы складывается из 4 стадий: 1. Накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов; 2. Созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы; 3. Созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидной клеточной гранулемы; 4. Слияние эпителиоидных клеток (или макрофагов) и образование гигантских клеток (клеток инородных тел или клеток Пирогова-Лангханса) и эпителиоидно-клеточной или гигантоклеточной гранулемы. Гигантские клетки характеризуются значительным полиморфизмом: от 2-3-ядерных до гигантских симпластов, содержащих 100 ядер и более. В гигантских клетках инородных тел ядра располагаются в цитоплазме равномерно, в клетках Пирогова-Лангханса - преимущественно по периферии. Диаметр гранулем, как правило, не превышает 1-2 мм; чаще они обнаруживаются лишь под микроскопом. Исходом гранулемы является склероз. Таким образом, гранулема характеризуется: 1. Скоплением макрофагов. 2. Скоплением эпителиоидных клеток. 3. Дополнительными признаками (могут отсутствовать): · инфильтрацией другими клетками (лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофильными или эозинофильными гранулоцитами); · наличием фибробластов и развитием склероза; · развитием деструктивных изменений и некроза. Хроническое воспаление может продолжаться в течение всей жизни. Периодически оно обостряется, когда в очаг поступают свежие макрофаги с высокой провоспалительной активностью. В очаге мононуклеарной инфильтрации идет деструкция соединительной ткани. В ответ на это происходит разрастание волокнистых структур. В конечном счете, может развиться склероз с частичным или полным выключением специализированных функций органа. Этому способствует накопление в гранулеме особого класса макрофагов, секретирующих фибробласт-стимулирующие факторы. С такой ситуацией врачам приходится встречаться при циррозах печени после вирусных гепатитов, хронических гломерулонефритах и других хронически протекающих воспалительных заболеваниях. I. Симптоматическая терапия направлена на снятие основных классических признаков воспаления: обезболивающих - для снятия боли, сосудосуживающих - для уменьшения гиперемии и отека. II. Патогенетическая терапия включает подходы для уменьшения синтеза медиаторов воспаления (брадикинина, простагландинов, гистамина и др.) или блокаду рецепторов для этих медиаторов. Препараты глюкокортикоидов (преднизолон, гидрокортизон) тормозят синтез ферментов, необходимых прямо или косвенно для синтеза медиаторов воспаления (фосфолипаз, липооксигеназы и циклооксигеназы, гистидиндекарбоксилазы, калликреина и т.д.), мембраностабилизирующим эффектом из-за снижения образования фосфолипазы, сосудосуживающим действием (пермиссивный эффект на катехоламины). Также глюкокортикоиды уменьшают образование интерлейкинов, тормозят иммунные и аутоиммунные процессы. Но применение глюкокортикоидов опасно при инфекционном воспалении, т.к. ослабление экссудативной фазы снижает барьерную функцию воспаления и может способствовать распространению возбудителя. Нестероидные противовоспалительные средства, блокируют синтез простагландинов за счет угнетения циклооксигеназы (индометацин, вольтарен, ацетилсалициловая кислота). Ингибиторы синтеза лейкотриенов блокируют липоксигеназы, необходимые для синтеза лейкотриенов. Разрабатываются препараты, блокирующие лейкотриеновые рецепторы (сулотробан, зилеутин). Учитывая, что воспаление - не только патологический, но и адаптивный процесс, при некоторых вялотекущих (гипоэргических) воспалениях применяют приемы, активирующие данный процесс иным путем, например через усиление кровотока (местнораздражающие средства для включения кутано-висцеральных рефлексов), стимуляцию лейкопоэза и фагоцитоза (препараты, содержащие фрагменты нуклеиновых кислот и витамины), пирогенного действия. Фазу пролиферации можно усилить назначением препаратов, стимулирующих белковый синтез прямо (стероидные или нестероидные анаболики) или косвенно (витамины, препараты аминокислот). Но если при значительном повреждении тканей фаза пролиферации воспаления заканчивается избыточным развитием соединительной ткани, для рассасывания рубцов применяются ферментные препараты, вводимые путем инъекции или электрофореза (лидаза, ронидаза). |