Клетка. Патфиза дз-1. Клетка это структурнофункциональная, саморегулирующаяся единица организма. В конечном счете, любой вид патологии организмасопровождается повреждением клетки. Повреждение клетки
 Скачать 49.16 Kb.
|
|
Клетка – это структурно-функциональная, саморегулирующаяся единица организма. В конечном счете, любой вид патологии организмасопровождается повреждением клетки. Повреждение клетки – нарушение функционирования клетки, связанное с разрушением ее структурных элементов, которое сохраняется какое-то время после удаления повреждающего агента, или приводит к ее гибели. Факторы, повреждающие клетку 1. Физические - механические, температурные, осмотические, гравитационные, электромагнитные, ультрафиолетовое облучение, радиационные, ультразвук, избыток в клетке свободных радикалов, колебания осмотического давления. 2. Химические - кислоты, щелочи, яды, лекарственные препараты (при передозировке). 3. Биологические - бактерии, вирусы, грибы, риккетсии, паразиты, дефицит или избыток биологически активных веществ (катехоламинов, гормонов, простагландинов и пр.). Проявления повреждения клетки Неспецифические проявления повреждений клеток (выявляются в различных видах клеток при действии разнообразных агентов) 1. Увеличение проницаемости клеточных мембран, нарушение работы ионных насосов (выход К+, вход Са++ и Na+). Внутри клетки находится K+, а снаружи ее - Nа+, что создает мембранный потенциал клетки. Са++ также много снаружи, а в клетке он находится внутри митохондрий и в эндоплазматическом ретикулуме. Так как существует разность концентраций ионов внутри и снаружи клетки, то по градиенту концентрации ионы Na+и Ca++устремляются внутрь клетки, а K+ выходит из клетки, как только открываются соответствующие ионные каналы в мембране клетки. Но клетка поддерживает свой ионный состав очень тщательно, т.к. для нее это вопрос жизни или смерти. Для этого существуют Na+/K+и Ca++ насосы, работа которых требует энергозатрат. 2. Снижение мембранного потенциала вследствие нарушения работы насосов. Нарушение возбудимости и функций клетки. 3. Набухание и отёк клетки. В клетке много белков (обеспечивают онкотическое внутриклеточное давление). Отек неповрежденной клетки не возникает, поскольку исправно работает натрий-калиевый насос, удаляя из клетки Na+ и закачивая в нее K+. При повреждении в клетке накапливаются белки ионы Na и Cl, что приводит к росту онкотического и осмотического давления внутри клетки. 4. Нарушение обменных процессов, активности ферментов и энергообеспечения клетки. Нарушения энергообмена обусловлены в первую очередь дисфункцией митохондрий, в результате чего нарушается окислительное фосфорилирование и клетка переходит на анаэробный гликолиз, следствием которого является внутриклеточный ацидоз (т.к. анаэробный гликолиз заканчивается образованием лактата). В основном энергия образуется при распаде глюкозы, т.е. путем гликолиза. Если он осуществляется в аэробных условиях (аэробный гликолиз), то образуется 38 молекул АТФ (процесс образования АТФ называется фосфорилированием). Энергия при распаде глюкозы может рассеиваться и в виде тепла, что имеет место при разобщении окисления и фосфорилирования (типичным «разобщителем» является тироксин). В условиях уменьшения поступления кислорода (гипоксия) клетка переходит на анаэробный путь гликолиза, в результате которого образуется лактат (накопление его приводит к ацидозу) и всего 2 молекулы АТФ, что естественно, отражается на жизнедеятельности клетки, страдают все, происходящие в ней процессы, но в первую очередь – работа мембранных Nа+/K+ и Ca++ насосов. Специфические проявления повреждения клетки возникают только при воздействии определенного повреждающего фактора и отражают характер его действия. Примеры специфических проявлений, вызванных действием различных повреждающих факторов: термические – денатурация белков; радиационные – образование свободных радикалов, повреждение генома клетки; ультразвук – кавитация (образование схлопывающихся полостей в клетках, тканях и межклеточном пространстве); химические – денатурация белков, детергенция липидов клеточных мембран, ингибирование ферментов (например, цитохромоксидазы под действием цианидов); биологические – повреждение клеточного генома, воздействие микробных токсинов. Выделяют липидные и кальциевые механизмы повреждения клеточных структур. Мишенью липидных механизмов повреждения являются мембранные структуры клетки, состоящие из фосфолипидов. Повреждение фосфолипидов клеточных мембран может происходить под действием свободных радикалов либо ферментов – фосфолипаз. Свободнорадикальное перикисное окисление липидов (СПОЛ) Свободные радикалы – это атомы (или молекулы) с неспаренными электронами на внешних атомных или молекулярных орбитах, отличающиеся высокой реакционной способностью. Неспаренный электрон придает атому (или содержащей его молекуле) магнитный момент, который предопределяет его химическую реакционную способность. Неспаренные электроны стремятся ликвидировать феномен неспаренности двумя путями: взаимодействием с другими свободнорадикальными атомами (или молекулами) с образованием химически инертного продукта, либо «выдергиванием» неспаренного электрона с противоположным спином из внешней оболочки свободных или связанных атомов. Объектом такого воздействия являются переходные металлы, богатые неспаренными электронами, в результате взаимодействия радикал становится химически инертным, а металл изменяет заряд. Но свободные радикалы способны «выдергивать» электроны и из биоорганических соединений, которые превращаются в свободнорадикальные (перикисные) соединения с патологическим нарушением биохимических процессов. Свободные радикалы постоянно образуются в организме и попадают в него из окружающей среды (все виды излучения). Свободные радикалы не бывают «хорошими» или «плохими». Они необходимы организму для выполнения ряда жизненно важных функций, например в дыхательной цепи, но оказывают повреждающее действие при увеличении их количества. В процессе биологического окисления образуются супероксидный радикал О2Ÿ, гидроксильный радикал ŸОН, оксид азота NОŸ и перекись водорода Н2О2(последняя не является свободным радикалом, но в результате металлокатализа превращается в гидроксильный радикал). Н2О2 разрушается каталазой. Супероксидный радикал О2Ÿ генерируется лейкоцитами при фагоцитозе, образуется в митохондриях в процессе окислительных реакций, в тканях при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе простогландинов. Некоторые реакции сопровождаются образованием гидроксильного радикала ŸОН и пероксида водорода Н2О2 (необходимых Т-киллерам и фагоцитам). Кислородные радикалы обеспечивают свободнорадикальное окисление субстратов, основными из которых являются полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран. Это влияет на полярность гидрофобных углеводородных хвостов жирных кислот, которые образуют липидный бислой мембраны. В результате изменяется структура мембраны, ее проницаемость и ионный транспорт. В физиологических условиях это один из способов регуляции функции клетки. Оксид азота NO· легко проходит через мембранные структуры и в качестве посредника обуславливает расслабление гладких мышц стенки сосудов, ЖКТ, бронхов и других полых органов, выполняет роль нейротрансмиттера, а также антигрегантную и адгезивную функцию. Особое внимание заслуживает противомикробное и противопаразитарное действие NO·. Именно этим объясняется генерация больших количеств оксида азота клетками эпителия бронхов, а также иммунной системы (лейкоциты, макрофаги). Чужеродные липополисахариды в указанных клетках часто одновременно активируют и мембранную НАДФН-оксидазу, генерирующую супероксид O2·, который нейтрализует NO· с образованием пероксинитрита (ONOO-). Цитотоксическое действие пероксинитрита объясняется возможностью его распада на NO2 и OH·. Гидроксильный радикал способен запускать окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот. Физиологическое значение свободных радикалов заключается в регуляции генетической программы, апоптоза, образовании катехоламинов, стероидных гормонов, детоксикации ксенобиотиков, медиаторов и гормонов, разрушении фагоцитированных структур в фагоцитах. Патологический эффект в организме возникает при избыточной продукции свободных радикалов, или при дефиците антиоксидантных факторов. Избыток свободных радикалов может приводить к активации перекисного окисления мембранных структур клетки, повреждению ДНК. Активация фосфолипаз приводит к расщеплению структурных элементов мембран и образованию лизофосфолипидов и накоплению свободных жирных кислот, обладающих детергентными свойствами. Кальциевые механизмы связаны с повреждающим эффектом ионов кальция. Существует 2 вида Ca++ насосов: Са++-АТФаза и Na+/Ca++-АТФаза. Если Са++ появляется в цитоплазме, то начинается активация ферментов. В зависимости от происхождения клетки, Са++ может активировать разные функции: в мышечных – сокращение, в нервных – возбуждение, в тучных клетках – выброс гистамина и т. д. Накопление Са++ в цитоплазме мышечной клетки приводит к активации ферментов: кальмодулина (сокращение мышечного волокна), протеинкиназ (синтез белка и, следовательно гипертрофия мышц). Но если Са++ чуть больше, начинается активация фосфолипаз (расщепление фосфолипидов мембран, причем мембран как клеточной (происходит аутолиз клетки), так и мембран органелл, например, лизосом (лизосомальный аутолиз клетки), митохондрий с последующим выходом из них Са++ (митохондрии – аккумулируют Са++). Выход кальция из внутриклеточных депо (митохондрии, саркоплазматических ретикулум) вызывает еще больший повреждающий эффект, формируя порочный круг. Компенсаторные механизмы клетки при повреждении. Активация энергообеспечения клетки. Обеспечивантся путем активации ферментов окислительного фосфорилирования и гликолиза. Активация антиоксидантных систем. Антиоксидантные системы подразделяются на неэнзимные и энзимные. Энзимные (ферментные) антиоксиданты способны выступать в качестве доноров или акцепторов свободных электронов, являются основной защитой организма от оксидативного стресса. Антиоксидантную защиту выполняют ферменты: супероксиддисмутаза (нейтрализует супероксидный радикал с образованием перекиси водорода и атомарного кислорода), каталаза и глутатионпероксидаза (разлагают перекись водорода). Неэнзимные (неферментные) антиоксиданты являются донорами электронов для радикальных молекул, превращая их в инертные молекулы, но при этом сами становятся свободнорадикальными. К ним относятся: водорастворимые соединения (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, глютатион), жирорастворимые соединения (a-токоферол, ретинол), спирты и тиолы (цистеин, маннитол, тиомочевина, этанол и др.) Активация буферных систем. Буферные системы обеспечивают компенсацию внутриклеточного ацидоза, возникающего при повреждении. Основными буферными системами являются бикарбонатная, фосфатная, белковая. Непосредственное выведение из клетки избытка ионов водорода обеспечивают протонные помпы, выкачивающие ионы водорода в обмен на ионы натрия. Активация функции ионных насосов и устранение ионного дисбаланса. Активация механизмов репарации ДНК. Восстановление поврежденной структуры молекулы ДНК осуществляется ферментами ДНК-азами, полимеразами, рестриктазами, которые вырезают мутантный участок и восстанавливают поврежденную цепь комплиментарной последовательностью на матрице неповрежденной цепи ДНК. Активация антитоксических клеточных систем. Например, система цитохрома Р450 снижает токсичность липофильных молекул путем присоединения к ним гидрофильного радикала, снижая таким образом проникновение токсичного вещества через мембраны клеток и облегчая его выведение из организма. Белки теплового шока (англ. HSP – Heat shock proteins) – это класс белков, экспрессия которых усиливается при воздействии высокой температуры, а также при действии на клетку других повреждающих факторов. Основной функцией белков теплового шока является восстановление правильной нативной третичной или четвертичной структуры белков после повреждающего воздействия. Снижение функциональной активности клеток. Обеспечивает экономию энергии в поврежденной клетки, что позволяет ей дольше сохранять жизнеспособность. Например, снижение сократимости кардиомиоцитов в условиях ишемии может препятствовать развитию инфаркта миокарда. Регенерация – восстановление поврежденных клеток и внутриклеточных структур. Гипертрофия – увеличение объема и массы клеток и клеточных структур в ответ на действие повреждающего фактора. Гиперплазия – увеличение числа структурных элементов клетки, ткани. Общий адаптационный синдром – системная реакция организма на повреждение, обеспечивающая увеличение резистентности его клеток к действию повреждающих факторов. Дистрофия – это нарушение обмена веществ в клетке (трофики), сопровождающееся нарушением функции и структуры клетки и ведущее к ее гибели. Основные механизмы дистрофии: синтез аномальных веществ в клетке (например, β-амилоид при болезни Альцгеймера); трансформация - избыточное превращение общих исходных продуктов обмена веществ (жиры, белки, углеводы) в продукты одного вида обмена веществ (углеводы); декомпозиция (фанероз) – накопление в тканях продуктов нарушенного обмена веществ вследствие распада структур клетки и межклеточного вещества; инфильтрация (например, отложение холестерина в стенке сосуда) Дисплазия – это нарушение развития клеток, проявляющееся стойким нарушением их структуры и функции, ведущее к нарушению их жизнедеятельности. Вызывают дисплазии различные факторы, повреждающие клеточный геном. В отличие от дистрофий дисплазии необратимы. Основной механизм дисплазий – нарушение дифференцировки клеток. Дисплазии во внутриутробном периоде приводит к аплазии или гипоплазии органов (гипоплазия щитовидной железы, матки, сосудов и др.). В постнатальном онтогенезе дисплазия клеток предшествует опухолевому росту Некроз – это необратимая насильственная форма гибели клеток. Стадии умирания клетки: I. Паранекроз – сходное с гибелью обратимое изменение обмена веществ и функционирования клетки под влиянием патогенного фактора. II. Некробиоз – необратимое состояние между жизнью и смертью, агония клетки. III. Собственно некроз – разрушение цитоплазматической мембраны. IV. Аутолиз – саморазрушение клеточных структур и клетки в целом. Механизмы аутолиза – гидролиз компонентов клеток и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом (основной) и свободнорадикальное и перекисное окисление липидов. Формы некроза: a) Морфологические формы некроза: коагуляционный (сухой) – преобладание процессов уплотнения, свертывания и обезвоживания, развивается в тканях, богатых белками (сердце, мышцы, печень, почки). колликвационный (влажный) – разжижение, размягчение с образованием кист и полостей, развивается в тканях, богатых жидкостью (мозг). b) Анатомические формы некроза: инфаркт – это некроз в результате прекращения кровоснабжения органа (или ткани). гангрена – вид некроза тканей, соприкасающихся с внешней средой (сухая и влажная). секвестр – отделение омертвевшего участка от живых тканей (например, при остеолмиелите). Апоптоз – запрограммированная, активная (энергозатратная) форма гибели клеток, проявляющаяся уменьшением ее размеров, конденсацией и фрагментацией хроматина, уплотнением мембраны без выхода содержимого в окружающую среду. Считается, что термин апоптоз предложил древнеримский врач Гален. В процессе наблюдения за природой он заметил, что если надломить ветку дерева, с которой уже начали опадать листья, то листопад прекращается, а листья, хотя и меняют цвет, остаются на ветке. То есть опадание листьев, в отличие от их омертвения на сломанной ветке, – физиологический процесс, преднамеренное отмирание листьев. Сегодня термин апоптоз, буквально означающий «опадание листьев», применяется к физиологическому явлению - самоубийству клеток, т.е. генетически запрограммированной гибели клеток. Другими словами существует особая генетическая программа, реализация которой при определенных условиях приводит клетку к гибели. В современную науку использование термина апоптоз введено Керром (J.F.R. Kerr) в 1972 году. Апоптозом управляют особые гены: стимулирует апоптоз ген р53 (ему принадлежит важнейшая роль в противоопухолевой защите), ингибирует апоптоз – ген bcl2 (относится к протоонкогенам из-за его способности предотвращать апоптоз и сохранять клетки с мутациями). Апоптоз проявляется уменьшением объема клетки в противоположность ее набуханию при некрозе; конденсацией и фрагментацией хроматина; снижением трансмембранного потенциала митохондрий; уплотнением цитоплазматической мембраны без выхода содержимого в окружающую среду. В результате фагоцитоза, которому клетки подвергаются уже в процессе апоптоза, их содержимое не выделяется в окружающую среду, как это бывает при некрозе. Апоптоз развивается в отдельных клетках и практически не отражается на их окружении. Стадии апоптоза: I. Индукторная. Сигналами к запуску апоптоза (индукторами апоптоза) являются внеклеточные (антигены, гормоны (например, кортикостероиды), цитокины, УФ- и g-излучение, нагревание) и внутриклеточные (повреждение хромосом и дефицит сигналов) факторы. К универсальным индукторам относятся также нарушение осмотического равновесия, высокое содержание Ca++ и NO. Индукторы апоптоза в свою очередь запускают ферменты (каспазы), которые регулируют весь процесс апоптоза. Эта стадия подразумевает прохождение неких контрольных точек, в которых клетке предоставляется выбор между индукцией и блокадой апоптоза, т. е. данная стадия еще является обратимой. После их прохождения клетка вступает в следующую необратимую фазу апоптоза. II. Эффекторная. В эту стадию в клетке происходит активация эффекторных ферментов – каспаз, эндонуклеаз, мишенями которых являются белки цитоскелета, белки оболочки клеточного ядра, белки, отвечающие за репарацию ДНК. В результате происходит уплотнение мембраны, расщепление белков, фрагментация хроматина, снижение трансмембранного потенциала митохондрий, развивается массовый протеолиз и расщепление ядерной ДНК с формированием крупных фрагментов (олигонуклеосом и нуклеосом. Такая фрагментация считается биохимическим маркером апоптоза. III. Деградация клетки – поглощение фрагментов погибшей клетки фагоцитами, без развития воспаления. Физиологическая роль апоптоза: Поддержание постоянства численности клеток (своего рода контроль перенаселения. Определение формы организма и его частей (например, наблюдается интенсивный апоптоз нервных клеток в процессе формирования коры у зародыша на 12-23-й неделях беременности). Обеспечение правильного соотношения численности клеток различных типов (быстрая атрофия гормон-зависимых тканей при снижении концентрации соответствующих гормонов, например, в женских половых органах в течение менструального цикла, или в простате при снижении концентрации андрогенов). Удаление генетически дефектных клеток. Селекция лимфоцитов и регуляция иммунных процессов. Повреждение генетических механизмов, контролирующих апоптоз, может приводить к развитию серьезных заболеваний. Выделяют нарушения, связанные с ослаблением апоптоза, например, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), злокачественные опухоли, и нарушения, связанные с ускорением апоптоза, например, врожденные уродства (волчья пасть, заячья губа и др.), некоторые болезни крови (миелодисплазии, анемии (железо-, В12-дефицитные), тромбоцитопения, нейтропения), дистрофические заболевания нервной системы (боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия) и ряд других заболеваний |