Контрольная 1 Основные понятия общей нозологии норма, здоровье, болезнь, патологический процесс, патологическое состояние, патологическая реакция. Определение понятий, их характеристика, примеры. Норма
 Скачать 61.59 Kb.
|
|
Контрольная №1 Основные понятия общей нозологии: норма, здоровье, болезнь, патологический процесс, патологическое состояние, патологическая реакция. Определение понятий, их характеристика, примеры. Норма – усредненный (среднестатистический) результат измерения тех или иных показателей. Относительность нормы имеет исторический, географический и ситуационный характер. Например: показатели ССС в покое и при физ. нагрузке Здоровье – это состояние полного физического, психического и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и врожденных уродств. Болезнь – это качественно иное, отличное от здоровья, состояние организма, возникающее в ответ на действие повреждающих агентов, характеризующееся нарушением взаимоотношений организма с внешней средой и сопровождающееся нарушением трудоспособности. Патологический процесс – явление динамическое, сложный компонент болезни, состоящий из связанных между собой реакций повреждения и защитно-компенсаторных реакций. В отличие от болезни, патологический процесс локален, не приводит к нарушению трудоспособности, зачастую себя не выявляет, протекает скрыто, бессимптомно. Например - камни в желчном пузыре. Крайне медленно протекающие либо статичные патологические процессы, сопровождающиеся стойкими нарушениями – патологические состояния. Это рубцы, культи, слепота и т.д. Патологическая реакция – простой компонент патологического процесса, это реакция, не несущая для организма полезного, приспособительного значения – например, спазм коронарных сосудов при ИБС после физической нагрузки вместо расширения в норме. Периоды развития болезни. Терминальные состояния. Международная классификация болезней. Периоды болезни: 1. латентный (инкубационный при инфекционных заболеваниях) – от момента действия причины до первых признаков болезни. Продолжительность от нескольких часов (мин) до нескольких лет. 2. продромальный (предвестников) – от первых признаков болезни до специфических 3. период клинических проявлений или разгара болезни – проявление характерных для данной болезни признаков 4. исхода: выздоровление. Полное выздоровление – восстановление структуры и функции, но не всегда возврат к исходному состоянию. Неполное выздоровление, оставляет структурные и функциональные изменения в органах (кардиосклероз и т.д.). -рецидива (возврат болезни после временного облегчения или исчезновения признаков болезни) -осложнения (присоединение процесса, не обязательного для данного -заболевания, но связанного с ним) -перехода в хроническую форму (протекает в виде ремиссий и обострений) смерть. Клиническая – видимые признаки жизни отсутствуют, но в тканях продолжаются обменные процессы. Биологическая – необратимые изменения в организме терминальные состояния: - предагония. Длится часы-сутки. Затемнение сознания, снижение АД, тахикардия, одышка. - Агония. Несколько минут. Крайнее напряжение всех регуляторных систем организма, постепенное выключение жизненно важных функций, судороги, терминальное дыхание - Клиническая смерть В период терминального состояния происходит нарушение саморегуляции организма, разрушение систем, объединяющих организм в единое целое. Принципы классификации болезней: 1. этиологическая классификация болезней – общность причины для группы болезней: наследственные, аллергические, инфекционные 2. топографо-анатомическая – органный принцип: болезни уха, глаза, сердца 3. по возрасту и полу – женские, детские, пожилого возраста 4. патогенетическая – воспалительные, аллергические, шок 5. экологическая – краевая или географическая патология Определение понятий "общая этиология", "причина", "условие" болезни. Роль причин и условий в возникновении болезней, их взаимосвязь. Классификация условий. Значение социальных факторов в сохранении здоровья и возникновении болезней человека. Этиотропный принцип профилактики и терапии болезней. Понятие о полиэтиологичности болезней. Общая этиология – раздел патофизиологии, изучающий причины и условия возникновения, развития и исхода болезни. Причина – это материальный фактор, который вызывает болезнь и придает ей специфические черты. причина может действовать на организм человека в различных условиях, т.е. вместе с комплексом других факторов, которые могут иметь различное значение в возникновении и развитии болезней. Условия – материальные факторы внутренней и внешней среды, влияющие на возникновение и развитие болезни по-разному, либо способствуя, либо препятствуя этому. Не связаны со специфичностью болезни, они определяют вероятность ее развития, скорость развития, тяжесть и возможные исходы роль условий – влияние на возникновение и развитие болезни. Роль причины – вызывает болезнь Классификация условий
Принцип лечения, направленный на устранение причинных факторов, называется этиотропным. Полиэтиологические болезни, в развитии которых участвует огромное количество факторов. В таких случаях сложно сказать точно, что из них является условием, а что причиной развития болезни. Виды причин, их характеристика. Психогенные этиологические факторы; понятие о деонтологии и ятрогенных заболеваниях. Классификация причин: Патогенные: физические (ионизирующее излучение, высокие и низкие температуры), механические (удар, разрыв), химические (кислоты, щелочи, яды), биологические (любые микроорганизмы). Патогенные факторы вызывают прямое повреждение тканей организма. Психогенные – воздействия на психику человека, вызывающие не только отрицательные, но иногда и положительные эмоции. Активируют стресс-систему и приводят к патологии. Деонтология – совокупность этических норм и принципов поведения медицинских работников. Ятрогения – психогенная болезнь, вызванная медицинским работником Определение понятий "общий патогенез", "частный патогенез". Роль этиологического фактора в патогенезе заболеваний. Общая закономерность развития патологических процессов. Причинно-следственные отношения. Порочные круги. Главное звено патогенеза. Патогенетический принцип терапии болезней. Общий патогенез – учение о наиболее общих механизмах развития, течения заболевания и их исходов (типовые процессы в патологии). Частный патогенез – механизмы развития отдельного заболевания. Можно выделить два варианта участия этиологического фактора в патогенезе: 1.Пусковое действие этиологического фактора, причина играет роль лишь пускового, триггерного фактора, а болезнь далее может саморазвиваться независимо от продолжения ее действия. например, присоединение вторичной инфекции при ожогах или травмах Причинно-следственные отношения в патогенезе – последовательный ряд механизмов болезни, в котором каждое патогенетическое звено по отношению к предыдущему является следствием, а по отношению к последующему – причиной. Примерами таких процессов являются лучевые поражения, механическая травма. Устранение причины в таких ситуациях не приводит к ликвидации патологического процесса. 2.Постоянное действие этиологического фактора, он действует на всем протяжении болезни и играет решающую роль в ее развитии и течении Например, это инфекционные заболевания. Замыкание цепи причинно-следственных отношений называется"порочный круг", circulusvitiosus. Например, в развитии геморрагического шока может сформироваться такой порочный круг: гипоксия нарушает функцию сердца, а сердечная недостаточность, в свою очередь, усиливает проявления гипоксии. принцип лечения болезней патогенетический - оценка различных функциональных и морфологических изменений и выявление основного, ключевого звена, специфичного для данной болезни. Знание главного звена патогенеза необходимо для разработки терапии болезней и для выяснения их механизма, обнаружив основное звено, можно понять сущность всего процесса. например, при пневмотораксе возникает острое кислородное голодание, причиной которого является спадение легких в результате нарушения герметичности плевральной полости и появления там положительного давления. Это и является основным звеном развития этой формы острой гипоксии. При устранении пневмоторакса исчезает и гипоксия. Понятие "специфичность патологического процесса" и неспецифический компонент в специфическом патологическом процессе. Факторы, их определяющие. Специфичность патологического процесса, заболевания – совокупность функциональных, биохимических, морфологических и др. проявлений, наличие которых характерно для определенного патологического процесса, нозологической формы, что способствует дифференцировке разных патологических процессов и болезней. Факторы, определяющие специфичность патологического процесса: - специфичность причины, вызвавшей его - особенности той ткани, на которую действует этиологический фактор Специфические признаки присутствуют в период клинических проявлений (или разгара) болезни, их наличие позволяет поставить диагноз и назначить специфическое лечение. неспецифические признаки, присущие многим заболеваниям (слабость, недомогание, повышение температуры, лейкоцитоз, ускорение СОЭ). Они выявляются в продромальный период и называются неспецифическим компонентом болезни – это общие для многих заболеваний функциональные, биохимические, морфологические изменения, затрудняющие диагностику и лечение. Локализация и генерализация патологического процесса. Факторы, определяющие локализацию и генерализацию патологического процесса. Примеры локализованных и генерализованных форм патологических процессов. Местные и общие проявления патологических процессов. Локализация - место развертывания патологического процесса. Факторы, определяющие локализацию патологического процесса: 1. специфичность этиологического фактора. например, холерный вибрион локализуется в тонком кишечнике, возбудители дизентерии в толстом кишечнике и т.д. 2. входные ворота (кожа, слизистые, кровь). например, различают бубонную и легочную формы чумы 3. пути распространения (лимфогенный, гематогенный, путем соприкосновения). 4. пути выведения (почки, кожа и т.д.). Например, при уремии происходит выведение продуктов азотистого обмена через кожу, органы дыхания, что приводит к их поражению 5. чувствительность тканей к данному фактору. Язвенная болезнь чаще всего поражает пилорический отдел желудка. 6. реактивность тканей, или следовая реакция. Например, больной радикулитом, заболев гриппом, будет ощущать боли в области поясницы Имеются болезни без избирательной локализации поражений в каком-либо органе – генерализованная форма. Например, локализованный туберкулез может перейти в милиарный, местный инфекционный процесс - в сепсис, опухоль может дать метастазы. Генерализации патологического процесса способствуют такие факторы, как большая агрессивность патогенного агента, дефекты иммунной системы и неспецифических факторов защиты, обширные поражения кожного покрова При каждой болезни имеются как местные изменения, связанные с локализацией патологического процесса (например, боль, признаки нарушения функции пораженного органа), так и проявления общего характера, зависящие от реактивности организма, его защитно-компенсаторных возможностей (лихорадка, лейкоцитоз, ускорение СОЭ) Понятие о саногенезе и реабилитации. Классификации механизмов выздоровления, примеры. Саногенез - это комплекс защитно-приспособительных механизмов, направленный на восстановление нарушенной саморегуляции организма, механизм выздоровления, который включается одновременно с началом заболевания. Реабилитация - Восстановление здоровья, устранение последствий перенесённой болезни, операции, восстановление социальной активности и возвращение к трудовой деятельности механизмы выздоровления: 1) срочные, неустойчивые, "аварийные"защитно-компенсаторные механизмы или реакции (секунды, минуты), представлены рефлексами(рвота, кашель, чихание). 2) относительно устойчивые (дни, недели), действуют в течение всей болезни. К ним относятся: а) включение резервных возможностей или запасных сил поврежденных и здоровых органов в условиях болезни. б) развитие воспаления, лихорадки, лейкоцитоза в) процессы нейтрализации ядов -компенсаторные механизмы (месяцы, годы). К ним относятся: гипертрофия, репаративная регенерация, иммунные реакции, многочисленные пластические реакции ЦНС. Компенсация, её виды. Компенсация - состояние полного или частичного возмещения функций поврежденных систем, органов и тканей организма за счет компенсаторных процессов. Функциональная компенсация осуществляется за счет запасных возможностей органов. Примерами функциональной компенсации может служить учащение дыхания, пульса, увеличение систолического давления при понижении атмосферного давления. Структурная компенсация включает в себя гиперплазию, гипертрофию и регенерацию. Гиперплазия - увеличение числа клеток, внутриклеточных структур, межклеточных волокнистых образований Гипертрофия - увеличение органа или его части вследствие увеличения объема клеток. - Физиологическая, или рабочая гипертрофия возникает как приспособительная реакция на повышенную нагрузку. Примером этого вида гипертрофии может быть увеличение скелетных мышц, сердечной мышцы у спортсменов, молочных желез во время лактации, гладких мышц матки во время беременности - Патологическая гипертрофия характеризуется увеличением массы энергообразующих и сократительных структур. 1. Компенсаторная гипертрофия формируется при патологическом повышении нагрузки на орган, например гипертрофия миокарда при артериальной гипертензии. 2. Викарная гипертрофия - увеличение объема оставшегося парного органа после удаления одного из них - почки, легкие, надпочечники, оставшийся орган берет на себя функцию отсутствующего. 3. Корреляционная гипертрофия возникает между функционально связанными органами, например, увеличение гипофиза после удаления щитовидной железы. Регенерация - восстановление организмом утраченных или поврежденных частей. Физиологическая регенерация - процесс постоянного восстановления клеток многоклеточного организма в связи с их функциональным изнашиванием. Примером этого служит постоянное слущивание поверхностных слоев кожи и замена их вновь образующимися слоями Репаративная регенерация - восстановление, возрождение органов и тканей после повреждения или утраты. Репаративная регенерация может быть неполная - когда погибшие участки замещаются тканью иного вида (обычно грануляционной, а затем рубцом) и полная - при которой погибшие участки замещаются тканью того же вида и той же структуры. Например, удаление одной доли печени сопровождается регенерационной гипертрофией оставшейся доли. Определение понятия "реактивность организма", ее значение в патогенезе заболевания. Виды реактивности, примеры. Реактивность — это способность организма отвечать изменениями жизнедеятельности на воздействие факторов внутренней и внешней среды. реактивность является совокупностью внутренних условий, на фоне которых действует причина Классификация реактивности 1. По интенсивности проявления -Нормэргия — состояние, при котором реактивность организма соответствует характеру и силе воздействия фактора, вызвавшего реакцию. Заболевание протекает типично. -Гиперергия — повышенная реактивность. Процессы возбуждения преобладают над процессами торможения. Поэтому более бурно протекает воспаление, интенсивнее проявляются симптомы болезни с выраженными изменениями деятельности органов и систем, характерна высокая лихорадка. -Гипоэргия — пониженная реактивность. При этом преобладают процессы торможения над процессами возбуждения. Воспаление протекает вяло, невыраженно, симптомы заболевания стерты, мало заметны. -Дизергия — извращенная реактивность. Проявляется нетипичным реагированием больного на какой-либо фактор, например на действие холода расширением сосудов и увеличением потоотделения. 2. По уровню проявления -Биологическая (видовая) реактивность формируется в процессе эволюции вида, определяется особенностями генома в пределах данного вида, направлена на сохранение вида в целом. проявлением биологической реактивности является восприимчивость (или невосприимчивость) к инфекции: столбняк опасен для человека, обезьян, лошадей и не представляет опасности для кошек, собак, черепах, крокодилов. -Групповая реактивность — это реактивность отдельных групп особей в пределах одного вида, объединенных признаком, определяющим особенности реагирования всех представителей данной группы. К таким признакам могут относиться: особенности возраста, пола, конституции, наследственности, принадлежность к определенной расе, группы крови, типы высшей нервной деятельности и др. Например, у мужчин значительно чаще встречаются такие заболевания, как подагра, а у женщин — ревматоидный артрит. Индивидуальная реактивность организма, факторы, ее определяющие. Формы индивидуальной реактивности организма. Индивидуальная реактивность может проявляться как физиологическая и патологическая. -Физиологическая реактивность охватывает реакции здорового организма при действии различных факторов внешней среды, не нарушающих гомеостаза. Например, выработка пищеварительных ферментов в ответ на прием пищи. -Патологическая реактивность проявляется при воздействии на организм болезнетворных факторов и характеризуется необычной формой реагирования на раздражитель, ограничивая приспособительные возможности организма (аллергия, иммунодефицитные состояния. Пример Глубокий наркоз тормозит выработку антител и угнетает фагоцитарную активность лейкоцитов. Воспаление в наркозе развивается медленнее. Факторы, определяющие индивидуальную реактивность Пол (клинические проявления болезни у женщин характеризуются меньшим разбросом симптомов, а у мужчин - большим полиморфизмом). Возраст (например, новорожденный ребенок более устойчив к инфекциям, чем 6-месячный ребенок, так как у него имеются материнские ИГ). Состояние эндокринной системы (глюкокортикоиды с одной стороны, оказывают противовоспалительный эффект, с другой — высокие дозы этого гормона вызывают развитие иммунодефицитных состояний). Тип высшей нервной деятельности (у меланхоликов вырабатывается меньше антител, чем у людей с сильным типом ВНД) Естественная резистентность организма; механизмы и реакции, ее обеспечивающие. Резистентность — устойчивость организма к действию патогенных факторов. -Иммунологические механизмы обеспечиваются клетками иммунной системы и заключаются в способности отвечать на попадание в организм антигена выработкой антител. -Неспецифические механизмы защиты — разнообразная группа факторов, обеспечивающих гомеостаз организма. К ним относятся: Внешний и внутренний барьеры. Внешние барьеры — это кожа, слизистые оболочки, осуществляющие защиту организма от физических, механических, химических и биологических влияний внешней среды. Внутренние (гистогематические) барьеры регулируют поступление из крови в ткани и органы питательных веществ и препятствуют проникновению чужеродных. Бактерицидные гуморальные вещества (лизоцим, система комплемента, интерферон); Эндокринный фон (адреналин, норадреналин, глюкокортикоиды, АКТГ), например, увеличение выделения адреналина и норадреналина при выполнении физической работы, увеличение содержания инсулина после еды и поступления в кровь большого количества глюкозы). Температура тела: например, при субфебрильной температуре возрастает интенсивность фагоцитоза, стимулируется выработка антител, увеличивается выработка интерферона. Система мононуклеарных фагоцитов, которая включает монобласты, промоноциты, моноциты и тканевые макрофаги. Развитие стресс-реакции. Детоксикационная функция печени. Выделительная функция почек и др. Наследственность. Понятие о наследственных, врожденных и семейных болезнях. Классификация наследственных болезней. Hаследственность —свойство организмов сохранять сформировавшиеся в процессе эволюционного развития функциональные и морфологические особенности своих предков Наследственными болезнями называют такие болезни, этиологическим фактором которых являются мутации. Врожденные болезни — проявляются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и ненаследственными факторами. Например, врожденные пороки могут возникнуть за счет тератогенного действия внешних факторов, таких как врожденные инфекции (сифилис, краснуха и т.д.) Семейные болезни могут быть обусловлены влиянием одинаковых вредных факторов: неправильное питание, плохая освещенность, сырая квартира, одна и та же вредная профессия в семье (шахтеры, ткачи и др.) Классификация наследственных заболеваний -моногенные -полигенные -хромосомные Этиология и патогенез наследственных заболеваний. Мутагены, механизмы их действия. Понятие об антимутагенах. Типы мутаций. В основе наследственных болезней лежат мутации. Мутации — это стойкое изменение наследственного материала под влиянием мутагенных факторов. Процесс образования мутаций называется мутагенезом. Мутагены воздействуют на генетический материал особи, что приводит к изменению фенотипа. -Физические мутагены: различные виды излучений, критические значения температуры и др. Основные механизмы мутагенного действия физических факторов: образование свободных радикалов, которые вступают в химическое взаимодействие с ДНК; образование димеров пиримидиновых оснований под действие УФ-излучения, что нарушает процесс репликации ДНК ионизирующая радиация приводит к образованию положительных и отрицательных ионов и свободных электронов в тканях, что сопровождается нарушением стабильности ДНК -Химические мутагены: природные органические и неорганические вещества: нитриты, нитраты, ферменты, гормоны и др., продукты промышленной переработки природных соединений — угля, нефти, синтетические вещества, ранее не встречавшиеся в природе: пестициды, инсектициды, пищевые консерванты, лекарственные вещества, некоторые метаболиты организма человека. Механизмы действия химических мутагенов: 1) дезаминирование 2) алкилирование 3) окисление 4) замена азотистых оснований их аналогами -Биологические мутагены: вирусы краснухи, кори, гриппа, невирусные паразитарные агенты: микоплазмы, бактерии, риккетсии, простейшие, гельминты. Механизмы их действия: 1) встраивание вирусной ДНК в ДНК клеток хозяина. Кроме того, вирусы могут захватывать участки генетического материала клеток хозяина и осуществлять их транслокацию между хромосомами и даже в другие клетки. 2) продукты жизнедеятельности паразитов действуют как химические мутагены. Антимутагены — это вещества, понижающие частоту мутаций, препятствующие мутагенному действию химических или физических агентов. Антимутагены условно можно разбить на 2 группы: 1) блокирующие действие мутагенов, в основном это антиоксиданты: фермент каталаза, который разрушает обладающую мутагенным действием перекись водорода 2) репаразы – ферментные системы, действующие непосредственно на уровне наследственных структур, то есть «исправляющие» поврежденные мутагеном участки хромосомы. Типы мутаций По механизму изменений наследственного материала выделяют 4 группы мутаций. I. Геномные — изменения числа хромосом. II. Хромосомные — изменения структуры хромосом. III. Генные — изменения нуклеотидного состава ДНК отдельных генов. IV. Митохондриальные — изменения неядерных генов. Геномные мутации, механизм геномных мутаций. Мутации, связанные с изменением числа аутосом. Мутации, связанные с изменением числа половых хромосом. Геномные мутации возникают при изменении числа хромосом. 1.Полиплоидия — увеличение целого набора хромосом в клетке. Механизмы полиплоидии: двойное оплодотворение или отсутствие первого мейотического деления. 2.Анеуплоидия (гетероплоидия) — отсутствие отдельных хромосом или их избыточное количество в геноме Выделяют: полисомии (чаще трисомии) — увеличение числа отдельных хромосом; моносомии — уменьшение числа отдельных хромосом. Механизмы анеуплоидии: нерасхождение хромосом и «анафазное отставание». Мутации, связанные с изменением числа аутосом 1.Синдром Дауна, трисомия по 21-й паре хромосом, следствие нерасхождения хромосом в мейозе. Клинические признаки: голова со скошенным затылком, косые глазные щели с сильно развитой надглазничной складкой (эпикант), маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот, высунутый язык. Слабо развита мышечная система. расстройства эндокринных желез, нарушения обмена веществ, снижение иммунитета. Выражена задержка в умственном развитии, если не применяются специальные методы обучения. 2.Синдром Патау возникает при трисомии по 13-й хромосоме. Наиболее типичные признаки при этом заболевании: расщепление губы и неба ("заячья губа" и "волчья пасть"), серьезные нарушения сердечнососудистой и нервной систем. Дети живут не более 3 месяцев. 3.Синдром Эдвардса наблюдается при трисомии по 18 хромосоме. Нарушения нормального развития затрагивают практически все системы органов. Продолжительность жизни несколько месяцев. Мутации, связанные с изменением числа половых хромосом 1.Синдром Клайнфельтера связан с трисомией типа XXY (44A+XXY), обычно определяется в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков. Обладатели такой патологии — стерильные мужчины, имеющие негармоничное физическое развитие: длинные конечности, узкие плечи, широкий таз, отложение жира по женскому типу. Увеличение числа Х-хромосом в генотипе сопровождается усилением умственной отсталости, нарушением психики, антисоциальными поступками и алкоголизмом. 2.Синдром дисомии по Y-хромосоме (44A+XYY). Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормальных индивидов по физическому и умственному развитию, имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости нет. 3.Синдром трисомии по X-хромосоме. Кариотип ХХХ (44А+ХХХ). Как правило, у женщины с кариотипом XXX не отмечается отклонений в половом развитии, они имеют нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен. Наблюдается раннее половое созревание и короткий менструальный цикл. Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у некоторых женщин с трисомией по X-хромосоме отмечаются нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). 4.Синдром Шерешевского-Тёрнера. Кариотип ХО (44А + ХО). Частота проявления. Выявляется сразу после рождения: характерны выраженные крыловидные шейные складки. Клинически синдром Шерешевского-Тёрнера проявляется: а) гипогонадизмом, недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков; б) врождёнными пороками развития; в) низким ростом (140-150 см). Хромосомные мутации (аберрации). Примеры заболеваний, обусловленных хромосомными мутациями. Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) — изменения в структуре хромосом. Необходимыми условиями структурной перестройки хромосом являются наличие в них разрыва (произошедшего в ходе кроссинговера) и нарушение процессов репарации. А) Делеция - утрата, участка хромосомы. Делеции характерны для носителей специфических сайтов ломкости. Синдром кошачьего крика — в основе патологии лежит делеция короткого плеча 5-й хромосомы. В период новорожденности и раннем грудном возрасте дети кричат как маленькие котята («кошачий крик» обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника); такие больные отстают в физическом и психическом развитии. Б) Дупликация - удвоение, участка хромосомы. Один из участков хромосомы представлен в хромосомном наборе более одного раза. Дупликации могут появляться в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в результате ошибки в ходе репликации. В) Инверсия — поворот участка хромосом на 180°, что приводит к изменению последовательности генов. Негативный эффект инверсии зависит от локализации точек разрывов, их близости к жизненно важным генам. Инверсии - распространенный путь преобразований генетического материала в процессе эволюции. также инверсии могут привести к образованию после кроссинговера аномальных хроматид. Г) Транслокации — структурные изменения хромосом, возникающие в результате перемещения генетического материала. Выделяют несколько механизмов транслокации: 1) Транслокация — перенос участка с одной негомологичной хромосомы на другую 2) Транспозиция — перенос участка хромосомы на другое место на той же хромосоме. 3) Реципрокная транслокация — обмен участками хромосом между негомологичными хромосомами. 4) Робертсоновские транслокации - хромосомная перестройка, при которой происходит слияние двух акроцентрических хромосом с образованием одной метацентрической или субметацентрической хромосомы, приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, не влияя на общее количество генетического материала в клетке. Транслокационный синдром Дауна. В родительской гамете (обычно материнской) возникает сбалансированная робертсоновская транслокация (21/13, 21/14, 21/15). При этом, у одного из родителей обнаруживается фенотипически непроявляющаяся транслокация 21 хромосомы на 13, 14 или 15 (сбалансированная транслокация, при которой хромосомного дисбаланса в клетках нет, но порядок расположения некоторых участков хромосом отличается от нормального). У такого человека с вероятностью в 1/4 образуются гаметы с двумя 21 хромосомами (одна свободная и одна транслоцированная). При слиянии такой гаметы с нормальной формируется трисомия по 21 хромосоме. Филадельфийская хромосома — транслокация между 9 и 22 хромосомами, приводящая к переносу длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю. В 95 % случаев эта мутация является причиной одной из форм хронической лейкемии. Генные мутации, виды и механизмы генных мутаций. Генные мутации — это изменения структуры наследственного вещества на молекулярном уровне. Мутационные изменения генов могут происходить в одной точке (односайтовые, моногенные мутации) либо в нескольких разных точках (многосайтовые, полигенные мутации). Выделяют два основных механизма генных мутаций: — это замена нуклеотидов и сдвиг рамки считывания. Виды мутаций 1) Мутации с заменой пар оснований (субституции) а) Транзиция заключается в замене одного пиримидинового основания на другое пиримидиновое основание. б) При трансверсии пурин меняется на пиримидин и наоборот. Вследствие этих мутаций происходит замена какой-либо аминокислоты в структуре белка, синтез которого кодирует данный ген и, следовательно, меняется биохимический фенотип (например, образуются патологические варианты молекулы гемоглобина — серповидно-клеточная анемия, талассемия). 2) Мутации, вызывающие сдвиг рамки считывания а) Вставка — добавление нуклеотидной пары в ДНК (плюс-мутация). б) Делеция — выпадение нуклеотида из последовательности ДНК (минусмутация). Мутации этого типа автоматически приводят к сдвигу рамки считывания нуклеотидной последовательности при трансляции кода. Патогенез генных мутаций Генные мутации приводят к изменению структурных или функциональных генов и к изменению структуры или количества белка. Возможны следующие варианты: синтез аномального белка; выработка избыточного количества белка; отсутствие синтеза белка; недостаточный синтез белка. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа, фенотипа и условий внешней среды. Аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования. Аутосомно-доминантный тип Данный тип наследования характеризуется следующими особенностями: Один или оба родителя больны и это проявляется фенотипически; патологический признак проявляется в каждом поколении; если болен один из родителей, то вероятность рождения больного ребенка составляет 50%; мужчины и женщины болеют одинаково часто. –Патология формируется в результате образования аномального продукта. Примеры доминантных наследственных заболеваний: Ахондроплазия: карликовость, седловидный нос, макроцефалия, иногда гидроцефалия. Короткие конечности при нормальной длине туловища. Нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена): множественные пятна на коже цвета "кофе с молоком", пигментные пятна радужки, фибромы, невриномы, нейрофибромы кожи, псевдоартрозы и др. Синдром Марфана: рост выше среднего, длинные тонкие конечности, кифосколиоз, воронкообразная грудь, миопия (близорукость) высокой степени, аневризмы аорты, аортальная недостаточность. Аутосомно-рецессивный тип Данный тип наследования характеризуется следующими особенностями: проявляется не в каждом поколении, только если ребенок гомозиготен по патологическому гену; больные дети рождаются от фенотипически здоровых родителей (носителей патологического гена); мужчины и женщины болеют одинаково часто. – Рецессивно наследуются наследственные заболевания, при которых отсутствует нормальный продукт гена (фермент). Например, ферментопатии: фенилкетонурия, альбинизм и др. Сцепленный с полом тип наследования болезней. Х-сцепленный доминантный тип наследования. Х-сцепленный рецессивный тип наследования. У-сцепленный тип наследования. Х-сцепленный доминантный тип наследования особенности: 1. Все сыновья пораженных отцов и здоровых матерей не несут патологических генов, и их дети здоровы. 2. Все дочери пораженных отцов больны. 3. Среди детей пораженных матерей половина здорова, половина больна. Примеры болезней: Фолликулярный кератоз. Заболевание, которое приводит к полной или частичной потере ресниц, бровей и волос на голове. Х-сцепленный рецессивный тип наследования Особенности: 1. Обычно пораженными являются мужчины. 2. Все их фенотипически здоровые дочери являются гетерозиготными носительницами. 3. Среди сыновей гетерозиготных матерей соотношение пораженных и непораженных 1:1. Рецессивными Х-хромосомными заболеваниями являются: Гемофилия — нарушение коагуляционного гемостаза, вследствие отсутствия факторов VIII, IX. Ген проявляется фенотипически лишь в гомозиготном состоянии у мужчин. Синдром Вискотта-Олдриджа — Х-сцепленный иммунодефицит, связанный с мутациями гена мембранного сиалопротеина, участвующего в формировании цитоскелета. У-сцепленный тип наследования Болеют только мужчины. Примеры: Ихтиоз – редкое заболевание, характеризующееся нарушением процесса слущивания кожного эпителия. В результате кожа приобретает вид, сходный с чешуйками рыб или земноводных. Также с У-хромосомой передается избыточная волосатость ноздрей и ушных раковин. Митохондриальные мутации. генетический материал, локализованный в кольцевых молекулах митохондриальной ДНК, наследуется по материнской линии(редко по отцовской, когда хвост не лизировался) частота мутаций в митохондриальнои ДНК примерно в 10 раз выше, чем в ядерной. Для митохондриальнои ДНК известны точечные мутации: делеции и вставки. Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки 1. Болезнь передаётся только от матери. 2. Больны и девочки, и мальчики. 3. Больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям. Выделяют митохондриальные болезни с нарушением транспорта субстратов в митохондрии (дефицит карнитина), запасания АТФ (дефицит АТФ-азы), дефектами дыхательной цепи (дефицит цитохромов). Наиболее ярко клинически значимые нарушения проявляются в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечной, нервной). миопатии. Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриальных болезнях описывают в литературе, как «красные изорванные волокна». Характерно компенсаторное увеличение количества митохондрий в клетках. Наиболее часто, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются симметричные некрозы в головном и спинном мозге, что ведет к атаксии, судорогам, задержке умственного развития и гипотонии. Имеется метаболический ацидоз с накоплением в мозге лактата и пирувата. Это обусловливает рвоту. Методы изучения наследственной патологии. Генеалогический метод (составления родословных) позволяет установить тип наследования генетического дефекта, время появления первого мутантного гена, вероятность рождения ребенка с наследственным заболеванием. Родословная должна охватывать не менее 4 поколений, быть по возможности полной, включать все данные, которые могут представлять интерес: спонтанные аборты, мертворожденные, гибель детей в неонатальном периоде, бесплодные браки. Пример: Наличие аналогичного поражения в нескольких поколениях одной семьи у родителей и детей свидетельствует об аутосомно-доминантном типе передачи. Сходные болезни у детей здоровых родителей позволяют предположить аутосомно-рецессивное наследование. Появление заболевания только у мужчин или только у женщин может быть при наследовании, сцепленном с полом. Популяционный метод используется для установления частоты тех или иных пороков развития в популяции. Г. Харди и В. Вайнберг. Закон: в популяции устанавливается равновесие частот генотипов, которое сохраняется из поколения в поколение. Редкие гены встречаются преимущественно в гетерозиготном состоянии. В результате близкородственных браков (инбридинг) резко повышается вероятность встречи двух редких одинаковых аллелей. Близнецовый метод позволяет выявить роль генетических факторов и факторов внешней среды в возникновении наследственных заболеваний у близнецов. С этой целью изучают конкордантность (сходство, наличие аналогичного заболевания у обоих близнецов) и дискордантность (наличие болезни только у одного близнеца) у однояйцевых и разнояйцевых близнецов. У однояйцевых близнецов разница признаков зависит только от внешних условий. Если признак отличается у разнояйцевых близнецов, но тождествен у однояйцевых – следовательно, заболевание генетически детерминировано (сахарных диабет, эпилепсия и др., см. таблицу). Если признак показывает одинаковую степень конкордантности и у тех, и у других – ведущую роль играют факторы внешней среды (инфекции). Методы диагностики наследственных заболеваний Цитологический метод - исследование кариотипа в ядрах делящихся клеток. Кариотип определяют либо в делящихся клетках красного костного мозга, либо искусственно культивируют любые доступные клетки (например, лимфоциты, эпителиоциты плода из амниотической жидкости). Для выявления количественных изменений половых хромосом определяют половой хроматин (тельца Барра, Х-хроматин). Половой хроматин можно обнаружить в эпителии слизистой оболочки рта, влагалища, ядрах эпителия канальцев почек. Для более точной диагностики пола используется определение Y-хроматина. Отсутствие полового хроматина у женщин указывает на моносомию (ХО). Наличие полового хроматина по женскому типу у мужчин, два и более тельца у мужчин и женщин свидетельствуют о наличии полисомии Х (ХХХ, ХХY, ХХХY). Деpматоглифика - установление диагноза по линиям ладоней, пальцев и подошв. Hаибольшее значение имеет этот метод при изучении хромосомных заболеваний. Довольно характерными изменениями кожного узора сопровождается трисомия 13, 18, 21 пар. Hапример, при болезни Дауна отмечается одна поперечная складка на пятом пальце, поперечная линия на ладони ("обезьянья линия") Биохимический метод. Биохимические показатели (первичный белковый продукт гена, накопление патологических метаболитов внутри клетки) отражают сущность болезни более адекватно, чем клинические симптомы. Дефекты ферментов устанавливают путем определения содержания в биологических средах (например, моче и крови) продуктов метаболизма, являющихся продуктом функционирования данного белка. Например, с помощью тонкослойной хроматографии мочи и крови можно диагностировать нарушения обмена аминокислот, олигосахаридов и гликозаминогликанов (мукополисахаридов). молекулярно-генетический метод. Это группа методик для исследования структуры ДНК (блот-гибридизация с использованием ДНКзондов, ПЦР-амплификация отдельных фрагментов, аллель-специфическая гибридизация, секвенирование гена или его фрагмента), что позволяет диагностировать заболевание на уровне первичного патологического гена уже в первом триместре беременности. В некоторых случаях такая пренатальная диагностика позволяет провести дородовую профилактику и лечение заболевания. Профилактика наследственных болезней. Первичная, вторичная и третичная профилактика. Первичная профилактика – действия, которые должны предупредить зачатие больного ребенка. Это можно реализовать через планирование деторождения и улучшение среды обитания человека. Планирование деторождения включает в себя: Оптимальный репродуктивный возраст – 21-35 лет. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения и реабилитации больных) Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена Улучшение среды обитания человека должно быть направлено на предупреждение вновь возникающих мутаций. В данную программу входят: 1. Прекращение наземных ядерных испытаний. 2. Обоснованность и ограничение рентгенологических процедур. 3. Разработка технологий экологически чистой энергии. 4. Проверка на мутагенность и тератогенность (в частности, лекарственных препаратов, новых химических веществ). Вторичная профилактика – осуществляется путем прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Показания для пренатальной диагностики: наличие в семье наследственного заболевания; возраст матери старше 37 лет; носительство матерью гена Х-сцепленного рецессивного заболевания; наличие в прошлом спонтанных абортов в ранние сроки беременности, мертворождений, детей с пороками развития, хромосомной патологией; гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования; зона повышенного радиационного фона Третичная профилактика – коррекция проявления патологических генотипов. Применяется при наследственных болезнях и при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации либо уменьшения выраженности патологического процесса. Третичная профилактика включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно (например, при резус-конфликте) или после рождения (типичный пример – фенилкетонурия). Принципы лечения наследственных болезней. Генная инженерия и генная терапия. Заместительная терапия. К этим методам относится замена патологического или отсутствующего продукта гена. Классический пример - заместительная терапия при сахарном диабете - введение инсулина. Разновидность заместительной терапии - витаминотерапия. Вводятся дозы больше физиологических. Так, избыточные дозы витамина В1 дают хороший эффект при заболевании "моча с запахом кленового сиропа" Используют методы индукции и ингибиции продуктов метаболизма и ферментов. При некоторых заболеваниях успешным, а иногда и единственным методом лечения является диетотерапия. Этот метод требует соблюдения определенных условий: точный ранний диагноз, максимальная адаптация диеты к требованиям растущего организма и тщательный контроль за его проведением. При фенилкетонурии устранение из пищевого рациона продуктов, содержащих фенилаланин. Широко применяются хирургические методы для лечения наследственных дефектов. С их помощью исправляют такие пороки, как заячья губа и волчья пасть. Используют пересадку почки при наследственном кистозном поражении. Генная инженерия и генотерапия - внесение в клетки чуждой генетической информации в виде участка ДНК, способного к транскрипции в клетке реципиента. Цели генной терапии в настоящее время - устранение генетических дефектов в соматических клетках. Перенос генов осуществляется с помощью вирусов (РНК-ретровирусов и ДНК-вирусов), фосфата Са2+, микроинъекций и методом слияния. Широкое применение в настоящее время получила методика получения человеческих гормонов с помощью генно-модифицированных бактерий E.coli. Например, инсулин, гормон роста – соматотропин. Впервые реальная генная терапия была произведена пациентке с недостаточностью аденозиндезаминазы. Дефицит данного фермента сопровождается развитием тяжелого иммунодефицита. Из крови больной были выделены лимфоциты, в которые с помощью ретровируса внедрили ген аденозиндезаминазы и трансдуцированнные лимфоциты ввели обратно. Эту процедуру повторяли 7 раз в течение 10 месяцев. За это время 25% лимфоцитов заменились на генно-инженерные. Еще через полгода врачи констатировали полное исчезновение клинических проявлений иммунодефицита. ее недостатки: - для коррекции были использованы уже зрелые клетки, неспособные к делению, поэтому для стойкой ремиссии необходимо регулярное введение рекомбинантных клеток. - размеры некоторых генов слишком велики, чтобы их можно было встроить в вирусный геном (в частности, ген VIII фактора свертывания, недостаток которого приводит к гемофилии А). -вирус обеспечивает адресную доставку гена в ДНК, а встроится в ДНК ген, доставленный с липосомой, или нет – неизвестно. -использование вирусов для доставки ДНК в клетки тоже небезопасно – они не теряют при этом своей вирулентности полностью, более того, предсказать реакцию макроорганизма на видоизмененный вирусный геном тоже невозможно. | ||||||||||||