АГ. Лекции Фармакотерапия артериальной гипертензии, атеросклероза
 Скачать 17.98 Kb.
|
|
Текст лекции «Фармакотерапия артериальной гипертензии, атеросклероза» В последние годы во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваний сердечно-сосудистой системы и смертности от них. Лидирующие позиции среди сердечно-сосудистых заболеваний занимают ИБС, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Общеизвестно, что ключевую роль в патогенезе атеросклероза играют нарушения жирового обмена – гиперлипидемии. Гиперлипидемии (ГЛП) – обобщающий термин, отражающий патологическое повышение уровня липидов плазмы крови. Липиды плазмы крови человека - триглицериды, фосфолипиды и холестерин находятся в связанном с белками состоянии, т. е. в форме липопротеидов. Фармакотерапия артериальной гипертензии В современном индустриализованном мире одним из наиболее социально значимых заболеваний является артериальная гипертензия (АГ). На сегодня АГ – ведущая причина смерти и нетрудоспособности и главный фактор развития кардиоваскулярной патологии. Значимость проблемы АГ возрастает, что связано с увеличением продолжительности жизни людей и высокой распространенностью факторов риска АГ, таких как ожирение, низкая физическая активность, несбалансированное питание. Подсчитано, что АГ имеют более 1 млрд. человек в мире, и примерно 7,1 млн. смртей в год связаны с этой патологией. АГ относится к чрезвычайно распространенным состояниям и ежегодно приводит к значительным прямым и непрямым экономическим потерям. Распространенность АГ увеличивается с возрастом: эту патологию диагносцируют у половины людей в возрастной группе 60-69 лет и уже у 75% - среди пациентов в возрасте 70 лет и старше. На сегодня получены четкие доказательства того, что неконтролируемая АГ может приводить к тяжелым последствиям для человека, в том числе поражению органов-мишений – сердца, почек, головного мозга, сетчатки. АГ является главным фактором риска ИБС и лежащего в основе ИБС атеросклероза и значительно увеличивает риск инсульта. Учитывая приведенные выше факты, оптимальная антигипертензивная терапия должна не только снижать АД, но и предотвращать осложнения, связанные с АГ. Всемирная организация здравоохранения предложила считать гипертензией состояние, когда величина АД составляет 140/90 мм.рт.ст. и выше. Различают первичную (эссенциальную) АГ или гипертоническую болезнь и вторичные (симптоматические) гипертензии, которые возникают при заболеваниях почек, нервной системы, инфекциях, патологии эндокринной системы и др. Около 90% всех случаев АГ приходится на первичную, так называемую ГБ, ведущим признаком которой является АГ, не связанная с какой-либо известной причиной. 10% всех случаев АГ составляют вторичные (симптоматические) формы, которые обусловлены патологией почек и почечных сосудов, эндокринной системы,коарктацией аорты и другими причинами. В регуляции уровня АД принимает участие ЦНС и в первую очередь ее симпатический отдел, РААС система, сердечно-сосудистая система и почки. Нарушения в указанных звеньях могут вызвать изменения уровня АД. На сегодняшний день остается неудовлетворительной информированность населения об АГ и ее последствиях. Чтобы контролировать АД, надо: -знать о нем… -уметь с ним бороться… -предупреждать последствия его повышения. Важно помнить, что АГ – не только самостоятельное заболевание, но и один из основных факторов риска ишемической болезни сердца. У больных АГ чаще развивается инфаркт миокарда, мозговой инсульт и другие осложнения. Повышению АД способствует ряд факторов, тесно связанных с образом жизни, привычками: неправильное питание, курение, недостаток физической активности, психоэмоциональное перенапряжение. АГ развивается чаще у лиц, питающихся нерационально, злоупотребляющих жирной и соленой пищей, алкоголем, имеющих избыточную массу тела. Стрессовые ситуации, и особенно неадекватная реакция на них со стороны самих людей, также могут быть отнесены к неблагоприятным для здоровья факторам. Нормализация веса, достаточный уровень адекватной физической повседневной активности, отказ от вредных привычек, рациональное питание могут привести к снижению АД. Несмотря на то, что для предупреждения и лечения АГ определенную роль играет здоровый образ жизни, все же главная роль в лечении АГ принадлежит лекарственному лечению, т. е. фармакотерапии. Фармакотерапия артериальной гипертензии. Артериальную гипертензию можно эффективно лечить с помощью различных препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы АТ рецепторов (БРА), диуретики, антагонисты кальция, в-адреноблокаторы и а-адреноблокаторы. АД изменяется на протяжении суток, следовательно, риск многих кардиоваскулярных событий (инфаркта миокарда - ИМ, инсульта) также неодинаков в различные часы. Поэтому антигипертензивные препараты, минимизирующие суточные колебания АД, проявляют наибольшую эффективность в контролировании АД и потенциально позволяют лучше всего защитить кардиоваскулярную систему. Хорошо известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) вовлечена во все значимые патофизиологические процессы при АГ. РААС играет важную роль в повреждении органов-мишеней, что в конечном итоге проявляется гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), застойной сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек. Ангиотензин II, представляющий главный эффекторный белок ренин-ангиотензиновой системы (РААС), является важнейшим определяющим фактором АД, ответственным за гипертензию. Сегодня ингибиторы АПФ и БРА - препараты, влияющие на РААС, - относятся к лечению первой линии при АГ. Ингибиторы АПФ блокируют РААС путем подавления превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Иной механизм действия имеют БРА: эти препараты связываются с AT-рецепторами и поэтому могут блокировать РААС более эффективно путем дополнительного подавления вазоконстрикторных и альдостеронсекретирующих эффектов ангиотензина II через AT рецепторы. Цель специфической гипотензивной терапии артериальной гипертензии – снизить артериальное давление до нормального или близкого к нему уровня и длительно его поддерживать. Но гипотензивные препараты должны не только снижать АД, но и обладать органопротекторным действием. Антигипертензивные средства оказывают влияние на различные этапы развития артериальной гипертензии и представлены следующими основными группами: 1) средства, уменьшающие объем циркулирующей крови (диуретики); 2) средства, угнетающие симпатическую нервную систему; 3) средства, влияющие на активность ренин-ангиотензиновой системы; 4) средства, расслабляющие гладкую мускулатуру сосудов (вазодилататоры, спазмолитики миотропного действия). Средства, уменьшающие объем циркулирующей крови. При гипертонической болезни нарушается водно-солевой обмен в организме, в частности повышается концентрация натрия в сосудистых стенках, что приводит к повышению тонуса гладких мышц сосудов. Кроме того, задержка натрия увеличивает содержание воды в организме и объем циркулирующей крови, что способствует повышению артериального давления. Поэтому в лечении артериальной гипертензии широко используются мочегонные средства (диуретики), способствующие выделению из организма воды, ионов натрия и хлора. Чаще всего при высоком артериальном давлении используют тиазидные и тиазидоподобные диуретики: Гидрохлортиазид (дихлотиазид), Индапамид (арифон), Клопамид (бринальдикс) и др. (см. «Мочегонные средства»). Диуретики оказывают гипотензивное действие, т.к. выводят ионы натрия, усиливают эффект других гипотензивных средств. 2) Симпатоплегические средства Снижение артериального давления можно вызвать путем угнетения центров симпатической нервной системы или блокады периферической симпатической иннервации, поэтому нейротропные гипотензивные средства делят на средства центрального и периферического действия. (Рис.28). Средства, угнетающие периферическую симпатическую иннервацию сосудов ( - Адреноблокаторы Механизм антигипертензивного действия (-адреноблокаторов остается неясным. Предполагаются следующие механизмы: 1) уменьшение сердечного выброса; 2) торможение секреции ренина; 3) влияние на сосудодвигательные центры в головном мозге и др. В последние годы предпочитают ЛС, избирательно блокирующие (1-адренорецепторы (метопролол, атенолол, талинолол, небиволол). Они обладают относительно более сильным действием на сердце и секрецию ренина, но кардиоселективность уменьшается с повышением дозы этих ЛС. Гипотензивный эффект усиливается при комбинации с диуретиками. (-адреноблокаторам свойственен «синдром отмены», и они могут усиливать «синдром отмены» клонидина (см. также «Адреноблокирующие средства»). (-Адреноблокаторы являются лекарственными средствами выбора при сочетании гипертонической болезни со стенокардией, тахикардией. ( - Адреноблокаторы Для лечения гипертензии в основном используется селективные α1-адреноблокаторы: Празозин (минипресс), Доксазозин (кардура), Теразозин (сетегис). Кроме того, эти препараты оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышечные волокна сосудов. Иногда может наблюдаться «эффект первой дозы» – резкая гипотензия, головная боль, головокружение, слабость, сердцебиение. Для предупреждения этого ЛС вначале следует назначать в небольшой дозе и после еды. α-Адреноблокаторы являются средствами выбора при АГ в сочетании с гипертрофией предстательной железы. Ганглиоблокаторы Это активные гипотензивные вещества (бензогексоний и др.), однако в настоящее время они утратили свою значимость в качестве ЛС для лечения артериальной гипертензии. Они не обладают избирательным влиянием на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические, что проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов (см. «Холиноблокирующие средства»). В основном применяются при гипертонических кризах. Симпатолитики Резерпин приводит к снижению функции симпатического отдела нервной системы и относительному преобладанию функции парасимпатического отдела (см «Адреноблокирующие средства»). Снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, вызывает брадикардию. Чаще для лечения артериальной гипертензии используется в качестве комбинированных ЛС: «Адельфан», «Трирезид-К», «Бринердин», «Кристепин» и др., входит в состав таблеток Раунатин, получаемых их корней раувольфии змеиной. В настоящее время считаются малоэффективными средствами. Средства, ослабляющие преимущественно центральную симпатическую иннервацию сосудов Клонидин (клофелин, гемитон) является стимулятором (2-рецепторов в ЦНС, и его гипотензивный эффект обусловлен торможением симпатических импульсов из сосудодвигательного центра через тормозной интернейрон. При этом снижается артериальное давление, урежается частота сердечных сокращений, снижается сердечный выброс и понижается общее периферическое сопротивление. При внутривенном введении может проявляться периферическое (-адреномиметическое действие клонидина в виде кратковременного повышения артериального давления. Отмечаетс седативный эффект в связи с его влиянием на ретикулярную формацию головного мозга. ЛС уменьшает активность ренина плазмы, задерживает экскрецию натрия и воды. Продолжительность гипотензивного эффекта от 4 до 24 часов. Применяют при гипертонической болезни, симптоматической артериальной гипертензии, для купирования гипертонических кризов в таблетках под язык или в растворе в вену, в виде глазных капель для лечения глаукомы. В настоящее время рекомендуется в основном для купирования кризов. Нежелательные побочные эффекты: сонливость, сухость во рту, вялость, депрессия, запор, головокружение, эйфория, сыпь, ортостатический коллапс (не рекомендуется после внутривенного введения вставать с постели). Угнетающее действие клонидина на ЦНС резко усиливается при приеме алкогольных напитков. При резкой отмене ЛС может быть опасное для жизни резкое повышение артериального давления («синдром отмены»). При длительном применении возникает толерантность. Противопоказаниями к назначению клонидина являются: выраженная сердечная недостаточность, алкоголизм, депрессия, гипотензия, атриовентрикулярные блокады, беременность. Нежелательно назначать ЛС водителям, летчикам, а также вместе с другими средствами, угнетающими ЦНС. Метилдофа (допегит, альдомет) оказывает как периферическое, так и центральное действие. Обладает стимулирующим влиянием на (2-рецепторы головного мозга и его это действие сходно с клонидином. Вызывает седативный эффект. Задерживает экскрецию натрия и воды, поэтому периодически рекомендуется прием диуретиков (так же, как и при длительном приеме клонидина). Метилдофа не влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, поэтому может назначаться больным со сниженной функцией почек. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 часов. Применяют при различных формах артериальной гипертензии с высоким симпатическим тонусом, поражении почек. Нежелательные побочные эффекты: сонливость, слабость, понижение аппетита, сухость во рту, рвота, понос, отеки. Гуанфацин (эстулик) по химической структуре близок к клофелину. Влияет на центральные (2-адренорецепторы более избирательно, чем клонидин, и, оказывая выраженное антигипертензивное действие, обладает несколько меньшими седативными свойствами. Моксонидин (цинт, физиотенз) – стимулятор центральных имидазолиновых рецепторов, модулирующих тормозные влияния на симпатическую нервную систему. Гипотензивный эффект подебен клонидину, но менее выражены нежелательные эффекты. Применяется при разных видах АГ. При лечении гипертонической болезни, особенно ее начальных форм, используют вещества с успокаивающим действием: транквилизаторы, седативные или снотворные в небольших дозах. Обычно их назначают больным с лабильной психикой. 3) Средства, влияющие на активность ренин-ангиотензиновой ситемы (РААС) Ренин-ангиотензиновая система представляет собой ферментный каскад, активация которого приводит к образованию прессорного вещества ангиотензина II: специальные юкстагломерулярные клетки почечных клубочков выделяют ренин, способствующий образованию ангиотензина I, который затем превращается в активный ангиотензин II. При взаимодействии ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами сосудов происходит сужение кровеносных сосудов, повышение артериального давления и нарушение работы сердца. Кроме этого, ангиотензин II активирует секрецию альдостерона. Переход ангиотензина I в ангиотензин II осуществляется при участии конвертирующего (ангиотензинпревращающего) фермента. (Рис.29). С помощью ЛС систему «ренин-ангиотензин» можно блокировать на разных уровнях 1) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и устраняют его сосудосуживающее действие на артериальные и венозные сосуды. Каптоприл (капотен) – синтетическое соединение, которое является конкурентным ингибитором АПФ. Снижает артериальное давление, общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает пре- и постнагрузку, понижает образование альдостерона в надпочечниках, уменьшает гипертрофию левого желудочка. Применяют каптоприл при артериальной гипертензии, при гипертонических кризах (в вену или таблетки под язык), хронической сердечной недостаточности. Нежелательные побочные эффекты: головокружение, тошнота, снижение аппетита, гипотензия, сухой кашель, кожная сыпь. ЛС способно задерживать ионы калия, его нельзя сочетать с калийсберегающими диуретиками во избежание гиперкалиемии. «Капозид» – комбинированное лекарственное средство с дихлотиазидом. Для каптоприла характерен, так называемый «эффект ускользания дозы». Эналаприл (энам, энап, ренитек, берлиприл, энаренал) отличается от каптоприла пролонгированным действием. Представляет собой пролекарство, которое при гидролизе в печени превращается в собственно лекарство эналаприлат. ЛС назначают 1-2 раза в сутки. По сравнению с каптоприлом реже вызывает нежелательные побочные эффекты. Для эналаприла также характерен «эффект ускользания дозы». Есть форма для парантерального введения - 0,1% р-р эналаприлата, который может использоваться для купирования гипертонического криза. Широко применяются Периндоприл (престариум), Лизиноприл (диротон), Фозиноприл (моноприл), Квинаприл (аккупро), Рамиприл (хартил) и др., а также их комбинации с диуретиками: «Энафрил», «Ко-ренитек», «Энап-НL», «Аккузид», «Нолипрел», «Фозид». Ингибиторы АПФ противопоказаны: при повышенной индивидуальной чувствительности, стенозе почечных артерий, беременности, лактации, в детском возрасте. 2) Ингибиторы ангиотензиновых рецепторов или БРА препятствуют взаимодействию ангиотензина I с ангиотензиновыми рецепторами и предотвращают сужение сосудов. Лекарственные средства Лозартан (козаар), Ирбесартан (апровель), Эпросартан (теветен), Валсартан (диован) являются эффективными гипотензивными средствами, вызывают выраженный и длительный гипотензивный эффект. Не вызывают сухого кашля. Назначаются 1 раз в сутки. 4) Средства, расслабляющие гладкую мускулатуру сосудов Спазмолитики миотропного действия ЛС понижают тонус и уменьшают сократительную деятельность гладкой мускулатуры и оказывают в связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Бендазол (дибазол) понижает тонус сосудов и вызывает их расширение, снимает спазм гладкой мускулатуры сосудов и внутренних органов. ЛС обычно хорошо переносится. Можно комбинировать с другими гипотензивными средствами. Чаще всего при гипертензивных кризах его вводят вместе с папаверином, обладающим также миотропным спазмолитическим действием. Для перорального приема используются таблетки с такой же комбинацией «Папазол». Магния сульфат, кроме миотропного спазмолитического действия, обладает слабыми ганглиоблокирующими свойствами и способен угнетать сосудодвигательный центр, что связано с его наркотической активностью. Магния сульфат снижает артериальное давление лишь при парентеральном (внутримышечном, внутривенном) введении. Его используют чаще всего при гипертензивных кризах и нефропатии беременных для быстрого снижения артериального давления. Внутривенное введение следует проводить крайне осторожно, так как в этом случае особенно отчетливо проявляются наркотические свойства магния сульфата, а так как наркотическая широта ЛС невелика, легко наступает угнетение дыхания. При передозировке вводят антагонист сульфата магния – кальция хлорид. Периферические вазодилататоры Все ЛС этой группы вызывают преимущественное расслабление гладкомышечных волокон артериол и вен, значительно уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление. Их используют для комбинации с другими гипотензивными лекарственными средствами. Задержка натрия и воды при лечении вазодилататорами служит обоснованием для одновременного приема диуретиков. Гидралазин (апрессин) расширяет преимущественно артериолы и мало влияет на тонус вен, поэтому при его применении не бывает ортостатической гипотензии. Снижение артериального давления при использовании апрессина сопровождается тахикардией и повышением секреции ренина. Поэтому его необходимо комбинировать со средствами, снижающими влияние симпатической нервной системы ((-адреноблокаторы, симпатолитики). Применяется внутрь. Нежелательные побочные эффекты: сердцебиение, головная боль, отеки, синдром красной волчанки. Натрия нитропруссид (ниприд) – мощный периферический вазодилататор короткого действия. Является донатором окиси азота. Расширяет как артериальные, так и венозные сосуды. Одновременно увеличивается коронарный кровоток, а потребность миокарда в кислороде снижается. Натрия нитропруссид вводят в вену капельно для купирования гипертензивных кризов и для управляемой гипотонии. Побочное действие возникает редко. Антагонисты кальция Блокируют кальциевые каналы и нарушают поступление ионов кальция в волокна сердца и сосуды, способствуют накоплению ионов калия. Угнетают возбудимость, сократимость миокарда, замедляют проводимость. Антагонисты кальция вызывают снижение артериального давления при одновременном увеличении сердечного выброса, уменьшают агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, расширяют мозговые и коронарные артерии. (Рис.30). Антагонисты кальция делятся на кардиоселективные (производные фенилалкиламина и бензотиазепина) и вазоселективные (производные дигидропиридина. Антагонисты кальция I типа (производные фенилалкинамина) – Верапамил (изоптин, финоптин, лекоптин). Препараты этой группы обладают антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью, так как снижают потребность миокарда в кислороде за счет снижения сократимости и урежения частоты сердечных сокращений, вызывают расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока, снижают тонус гладкой мускулатуры периферических сосудов и общее периферическое сопротивление. Являются кардиоселективными. Применяются для профилактики приступов стенокардии, для лечения артериальной гипертензии, при наджелудочковых аритмиях. При применении больших доз верапамила возможно возникновение брадикардии, АВ-блокада. Антагонисты кальция II типа (производные дигидропиридина) являются вазоселективными. Нифедипин (фенигидин, коринфар, кордипин, адалат) проявляют слабое антиаритмическое действие, обладают антиангинальной и гипотензивной активностью. Он в большей степени действует на периферическое сопротивление сосудов, чем на клетки миокарда. При сублингвальном приеме таблетки нифедипина гипотензивный эффект наступает через 1-5 минут и длится 2-4 часа. Это позволяет использовать нифедипин (коринфар) для купирования гипертонических кризов. Побочные эффекты: отеки, гиперемия кожных покровов, головная боль, сыпь, рефлекторная тахикардия, гипотензия, «синдром обкрадывания». В настоящее время применяют пролонгированные лекарственные средства, производные дигидропиридина – Амлодипин (норваск, стамло, амлодин, кардилопин, калчек). Длительность его действия – 36 часов. Применяется 1 раз в сутки для лечения артериальной гипертензии, стенокардии. Не вызывает острой гипотензии. Входит в состав комбинированных препаратов «Экватор», «Теночек», «Амлоприн-АТ». Антагонисты кальция III типа (производные бензотиазепина) – Дилтиазем (дильрен, кардил, ангизем, реталзем) так же, как и верапамил, обладают антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью, но в меньшей степени вызывают АВ-блокаду. Применяется при гипертезии, стенокардии, тахикардиях. Наиболее эффективное снижение артериального давления достигается при совместном применении антигипертензивных средств с разными механизмами действия. Основные комбинации: - диуретики + ( - адреноблокаторы или ингибиторы АПФ; - антагонисты кальция (вазоселективные) + ингибиторы АПФ; - антагонисты кальция (вазоселективные) + ( - адреноблокаторы. Купирование гипертензивных кризов Под гипертензивным кризом понимают внезапное значительное повышение систолического (свыше 180 мм рт.ст.) и диастолического (свыше 100 мм рт.ст.) артериального давления, отрицательно действующего на функции ЦНС, сердца, почек. Нарушение функций ЦНС сначала проявляется сильной головной болью, затем наступает нарушение сознания, возникает рвота, расстройство дыхания и судороги. Гипертонический криз – это угрожающее жизни состояние. Поэтому артериальное давление необходимо снизить относительно быстро. Для этой цели используется Клонидин, Коринфар или Каптоприл (три «К») в таблетках под язык: а) нифедипин (коринфар) - 1-2 табл. (10-20 мг); б) клонидин (клофелин) - 1-2 табл. (0,075 – 0,15 мг); в) капотен (каптоприл) - 0,5 -1 табл. (0,0125 -0,025г); При более значительном повышении АД лечение начинают с внутривенного введения гипотензивных средств: дибазол в сочетании с папаверином, сульфат магния, натрия нитропруссид, ганглиоблокаторы (бензогексоний). Независимо от вариантов гемодинамики эффективно применение клонидина(клофелина) по 1мл 0,01% р-ра в 10 мл 0,9% р-ра натрия хлорида внутривенно медленно. Дополнительно всегда целесообразно ввести в вену диуретик с быстрым и сильным действием фуросемид(лазикс) – 4-6-8 мл 1% р-ра внутривенно. Особенности купирования различных вариантов гипертонических кризов При расслаивающейся аневризме аорты стремятся быстро снизить АД до 120/80 мм рт. ст. Средствами выбора является нитропруссид натрия, который вводят в/вено медленно капельно, контролируя АД. Альтернативными препаратами могут быть ганглиоблокаторы. Противопоказаны ЛС, увеличивающие сердечный выброс(гидралазин, диазоксид). Больным с геморргаческим инсультом необходима быстрая нормализация уровня АД. Напротив, при ишемическом инсульте следует избегать резкого снижения АД. Избегают использование препаратов, увеличивающих церебральный кровоток и оказывающихз седативное действие (аминазин, дроперидол, клонидин, резерпин). Гипертонический криз у больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда купируют в/венным ввдением нитроглицерина, нитропруссида натрия, лабеталола. Следует избегать препаратов, усиливающих работу сердца и потребность миокарда в кислороде. Гипертонический криз, развившийся у больного после оперативного вмешательства, можно купировать многими быстродействующими ЛС. Следует избегать введения ганглиоблокаторов из-за риска развития пареза кишечника и мочевого пузыря |