Нетоз. Макрофаги и нейтрофилы являются ключевыми компонентами, активно участвующими в развитии многочисленных хронических воспалительных расстройств, инфекционных и, что особенно важно, некоторых аутоиммунных заболеваний
 Скачать 21.65 Kb.
|
|
Макрофаги и нейтрофилы являются ключевыми компонентами, активно участвующими в развитии многочисленных хронических воспалительных расстройств, инфекционных и, что особенно важно, некоторых аутоиммунных заболеваний. Однако мало что известно о вкладе этих клеток в патогенез аутоиммунных заболеваний. Недавние исследования были направлены на выяснение некоторых важных факторов, влияющих на патоиммуногенность этих клеток, включая тип и дозы модулирующих антигенов, микроокружение при контакте клеток с антигеном, а также количество, подмножество и фенотип этих клеток, которые могут предотвращать или индуцировать аутоиммунные реакции. В этом обзоре подчеркивается роль субпопуляций макрофагов и нейтрофилов в поврежденных тканях, что подтверждает их важную роль в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний. Эпителиальный и слизистый барьеры, естественные антимикробные продукты, иммунные клетки, паттерн-распознающие рецепторы, и растворимые продукты, цитокины и опсонины (например, комплемент) являются важными компонентами врожденного иммунитета. В этом контексте нейтрофилы и макрофаги играют важную роль в индукции либо провоспалительных, либо противовоспалительных реакций в очаге воспаления [1, 2]. Таким образом, эти клетки являются ключевыми компонентами, участвующими в развитии воспалительных реакций при различных патологических состояниях, таких как хронические воспалительные заболевания, инфекционные расстройства, аутоиммунные и другие заболевания [3 - 5]. Аутоиммунные реакции отражают дисбаланс между эффекторами и регулирующими механизмами, в том числе устранение дефектов и/или контроль врожденных и адаптивных реакций, активацию клеток с различными подмножествами и фенотипами, таких как макрофаги и нейтрофилы, которые первыми выбрасывают несколько различных веществ и метаболитов в ткани. Таким образом, этот обзор подчеркивает роль подмножеств макрофагов и нейтрофилов в защите и повреждении тканей организма, а также дополнительно поддерживая процессы в реализации Т-клеточно-опосредованного ответа в патогенезе таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет первого типа и ревматоидный артрит. Фагоцитирующие клетки – макрофаги и нейтрофилы являются первой линией защиты организма от различных патогенов [6]. Нейтрофилы - очень короткоживущие лейкоциты в крови человека (8 - 12 ч в кровообращении и 1 - 2 дня в тканях), при этом они являются наиболее распространенными лейкоцитами в крови человека, играющими первостепенную роль во всех механизмах врожденного иммунитета [7]. Эти клетки образуются в костном мозге из множества клеток предшественников под действием различных медиаторов - факторов роста, в частности гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF или GCSF), также известного как колониестимулирующий фактор 3 (CSF 3), представляющего собой гликопротеин, который стимулирует костный мозг вырабатывать гранулоциты (гранулоцитопоэз), как это показано на рис. 1 [8–10]. Самой незрелой клеткой гранулоцитарной линии является миелобласт. Пролиферация и дифференцировка предшественников фагоцитирующих клеток в костном мозге происходит благодаря действию гемопоэтических цитокинов, таких как GCSF, обеспечивающих экспрессию генов синтеза белков, ответственных за образование гранулярных белков и участвующих в функционировании клеток, а также миелоидных факторов транскрипции, что в конечном итоге образует систему миелоидных фагоцитов (MYPS) [8, 11, 12]. Таким образом, GCSF действует путем связывания рецептора GCSF, члена семейства рецепторов цитокинов класса I, способствуя обеспечению жизненного цикла популяции нейтрофилов, который включает в себя их пролиферацию, дифференцировку, высвобождение зрелых клеток из костного мозга и дальнейшую жизнеспособность [9, 10, 13, 14]. В этом контексте популяция нейтрофилов костного мозга может быть распределена по пулу стволовых клеток, митотическому и постмитотическому пулу [10, 14]. Первыми созревают гемопоэтические стволовые клетки и плюрипотентные предшественники; следующая популяция, митотический пул, состоит из гранулоцитарных клеток-предшественников, таких как миелобласты, промиелоциты и миелоциты. Наконец, зрелые нейтрофилы (метамиелоциты) являются частью постмитотического пула, который представляет собой основной источник нейтрофилов, которые могут быть легко мобилизованы и быстро рекрутированы в очаги инфекции [10, 14, 15]. Активация макрофагов и нейтрофилов В целом, моноциты/макрофаги способствуют модуляции иммунного ответа, однако нарушение этого процесса приводит к аутоиммуннопатогенности. Эти клетки динамичны в отношении поляризации фенотипов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в зависимости от микроокружения, выполняя различные физиологические функции [31]. В последнее время макрофаги принято подразделять на два основных фенотипа: классически активированные макрофаги (макрофаги М1) - способствуют воспалению тканей и активации макрофагов (макрофаги М2), последние классифицируются на три подтипа в соответствии с их основными функциями: защита хозяина, восстановление тканей и иммунорегуляция [32] (рис. 2). Классически активированные макрофаги (макрофаги М1) выполняют функцию промежуточной защиты хозяина от различных бактерий, простейших и вирусов, а также участвуют в противоопухолевом иммунитете, а также способствуют развитию аутоиммунных заболеваниях [33, 34]. Липополисахариды (ЛПС) - продукты распада бактерий и цитокины, такие, как например, интерферон (ИФН)-γ, стимулируют дифференциацию макрофагов в сторону M1-субпопуляции. В результате макрофаги M1 индуцируют сильный провоспалительный фенотип с продукцию цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-12 и IL-23) и хемокины (CCL-5, CXCL9, CXCL10 и CXCL5). Это способствует привлечению T1 лимфоцитов и естественных клеток-киллеров - NK-клеток (тип цитотоксических лимфоцитов). Кроме того, было показано, что макрофаги M1 увеличивают внутриклеточную экспрессию белка, называемого супрессором передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS3), который увеличивает выработку активных промежуточных форм кислорода и азота, а также экспрессирует молекулы МНС класса II (главный комплекс гистосовместимости - часть генома, ответственная за представление или презентацию антигенов Т-лимфоцитам) и ко-стимулирующие молекулы (ко-стимуляция - это вторичный сигнал, на который полагаются иммунные клетки для активации иммунного ответа в присутствии антиген-представляющей клетки) [35, 36]. Активность макрофагов M1 в этом направлении способствует запуску Т1 иммунных реакций, разрушению поврежденных тканей и онкоцидной активности [37]. Следовательно, чрезмерная активация макрофагов M1 может привести к повреждению тканей, как это происходит при различных воспалительных, аутоиммунных и хронических заболеваниях, включая болезнь Крона, ревматоидный артрит, диабет, рассеянный склероз и аутоиммунный гепатит [38–43]. В противоположность этим процессам активированные макрофаги (М2 - макрофаги) участвующие в иммунной регуляции, способствуют ремоделированию тканей, элиминации паразитов, развитию опухолевых процессов и аутоиммунных заболеваний продуктивного характера. M2 - макрофаги разделяются на три различные субпопуляции: макрофаги M2a, M2b и M2c [44 - 47]. Они четко различаются как функционально, так и биохимически [47]. В этом контексте макрофагов - репараторы способствуют репаративной продукции внеклеточного матрикса, в то время как макрофаги-регуляторы экспрессируют высокие уровни ко-стимулирующих молекул (CD80 и CD86) и могут представлять антиген Т-клеткам. Несмотря на то, что существуют различия между подтипами макрофагов М2, но обычно в целом макрофаги-репараторы и регуляторы проявляют иммуносупрессивную активность [48]. Колонка НуклеоКор для селективной плазмосорбции ДНК по ТУ 32.50.50-012-17343678-18 Стадии нетоза: выходу кальция из эндоплазматического ретикулума повышение активности цитоплазматической деиминазы PAD4 (protein arginine deiminases 4) потеря гетерохроматической области ядра - чего ядро расширяется и становятся круглым |