МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ. Медиаторы воспаления источники медиаторов воспаления
 Скачать 0.83 Mb.
|
|
МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ Источники медиаторов воспаления белки крови и межклеточной жидкости клетки, в том числе все клетки крови, клетки соед ткани, нервные клетки, др клетки неклеточные элементы соед ткани Химическая природа медиаторов воспаления моноамины пептиды белки липиды нуклеозиды и нуклеотиды протеогликаны Все медиаторы можно разделить на две группы: 1) преформированные, то есть уже синтезированные, готовые немедленно вступить в реакцию и храняцкиеся в гранулах в клетках. Такие клетки отвечают на повреждение или стимуляторы дегрануляцией — секрецией гранул с готовыми медиаторами воспаления; 2) вновь образующиеся медиаторы. Они синтезируются в ответ на повреждение и вступают в реакции воспаления с некоторым запозданием, так как на их синтез необходимо время. Преформированные медиаторы (клеточного происхождения) Гистамин Гистамин (моноамин) образуется при декарбоксилировании гистидина, содержится у человека главным образом в гранулах тучных клеток и базофильных лейкоцитах крови. В гранулах, окруженных мембраной, гистамин связан ионной связью с кислыми группами гепарина (тучные клетки} или хондроитин4- сульфата (базофилы). После выхода из клетки вытесняется из связи ионами Na+. Дегрануляция возникает в результате раздражения тучной клетки внешними факторами (механическими, температурными), фрагментов комплемента (СЗа, С5а), нейропептидов (вещества Р, нейротензин), АТФ, комплекса антиген-антитело при аллергии (АТ-иммуноглобулины 12Е-класса) и многочисленных факторов, высвобождаемых клетками при воспалении (нейтрофилами, эндотелиоцитами, тромбоцитами и др.). Большая часть гистамина инактивируется М-метилтрансферазой, остальная — диаминоксидазой, то есть гистаминазой (содержится, в частности, в эозинофилах). От 50-70% свободного гистамина преобразуется - N-метилтрансферазой в N-метилгистамин Фермент N-метилтрансфераза содержит в тонком кишечнике, печени, почках, в других органах, в лейкоцитах. Остальной гистамин метаболизируется диаминоксидазой(гистаминазой) в имидазоуксусную кислоту. Действие гистамина на клетки-мишени реализуется через специальные рецепторы. Различают 2 типа гистаминовых рецепторов: - H1 - H2 Фактор хемотаксиса для эозинофилов и нейтрофилов также содержатся в гранулах тучных клеток. Стимулируют хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов. Протеазы Триптаза и химаза; разрушают базальную мембрану кровеносных сосудов и увеличивают сосудистую проницаемость, расщепляют протеогликаны соединительной ткани и способствуют эмиграции лейкоцитов, способствуют заживлению очага повреждения, расщепляя продукты распада тканей и активируя факторы роста. Серотонин содержится в гранулах тромбоцитов, эозинофилов, энтерохромаффинных клетках. Вызывает расширение артериол, спазм венул, повышение проницаемости, агрегацию тромбоцитов, бронхоспазм. Вновь образующиеся медиаторы Простагландины Относятся к эйкозаноидам — производным двадцати-(эйкоза-)углеродных полиненасыщенных жирных кислот. При повреждении клетки активируется фосфолипаза А2, которая высвобождает из фосфолипидов мембраны арахидоновую кислоту (содержит 20 углеродных атомов и 4 двойные связи). Под действием циклооксигеназы (ЦОГ) и О2, арахидоновая кислота окисляется до промежуточного продукта простагландина G2, который превращается в большинстве клеток в простагландины (ПГ) Е2, или простагландины F2альфа», в тучных клетках — в простагландины D2. Эффекты Тромбоксаны. Образуются из ПГН2, в тромбоцитах под влиянием тромбоксансинтетазы (см. рис. 5.2). ТрА2, вызывает спазм сосудов, бронхов, хемотаксис и адгезию нейтрофилов, адгезию, агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов. Простациклин ПГ I2. Образуется из ПТН2, в эндотелиоцитах под влиянием простациклинсинтетазы (см. рис. 5.2). Вызывает расширение сосудов и бронхов, оказывает антиадгезивное и антикоагуляционное действие, является антиагрегантом, стимулирует коллатеральный кровоток и фибринолиз. Лейкотриены. Образуются из арахидоновой кислоты, но при действии фермента 5-липоксигеназы (ЛОГ), который содержится в гранулоцитах, макрофагах, моноцитах и тучных клетках. Промежуточным продуктом является нестабильный ЛТА), который быстро трансформируется либо в ЛТВ4, либо в ЛТС4, (см. рис. 5.2). Последний последовательно превращается в ЛТD4, и затем в ЛТЕ4. Смесь ЛТС4, ЛТD4, и ЛТЕ4, определяли раныше как медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРС-А). ЛТВ4— мощный хемоаттрактант для нейтрофилов и эозинофилов. ЛТС4, ЛTD4, и ЛТЕ4 увеличивают сосудистую проницаемость, поддерживают гиперемию при воспалении, способствуя высвобождению вазодилататоров эндотелиоцитами. Они вызывают сокрашение гладкой мускулатуры бронхов и ЖКТ. Лейкотриены играют большую роль в патологии легких, особенно при бронхиальной астме. Под их влиянием в легких возникают бронхоспазм, усиление секреции слизи бронхиальным эпителием, спазм легочных сосудов. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Из фосфолипидов клеточных мембран образуется еще один важный медиатор — ФАТ. Его образуют и секретируют активированные нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, эндотелиоциты и др. Синтез начинается с гидролиза мембранных фосфолипидов фосфолипазой А., затем получившийся неактивный лизо-ФАТ ацетилируется ацетилтрансферазой до активного ФАТ, который является смесью 1-алкил-2-ацетил-глицеро-3-фосфохолинов. ФАТ вызывает активацию и дегрануляцию тромбоцитов, гранулоцитов, увеличивает пронипаемость микрососудов (в 10 000 раз активнее гистамина), способствует продукции активных кислородных радикалов и эйкозаноидов, стимулирует эмиграцию нейтрофилов и базофилов, сокращает гладкую мускулатуру бронхов и сосудов (вызывает спазм коронарных и легочных сосудов), вызывает гиперемию и отек кожи. Интерлейкин-1 (ИЛ-1). пептид, к синтезу которого способны все ядросодержащие клетки. При воспалении синтез основных количеств ИЛ-1 происходит в макрофагах/моноцитах, нейтрофилах, эндотелиоцитах. ИЛ-1 местно вызывает изменения сосудистой стенки, способствующие адгезии лейкоцитов, стимулирует синтез ПГЕ2, ПГI2, и ФАТ, усиливает прокоагулянтную активность эндотелия и одновременно вызывает усиление синтеза активатора плазминогена. Фактор некроза опухолей-а (ФНОа). Полипептид. При воспалении продуцируется макрофагами/моноцитами и лимфоцитами. Местно способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, стимулирует цитолитическую активность Т-киллеров, вызывает пролиферацию фибробластов и стимулирует синтез ими коллагена. Интерлейкин-6 (ИЛ-6). Пептид. Его синтезируют активированные макрофаги/моноциты, эндотелиоциты, фибробласты. ИЛ-6 способствует синтезу антител и увеличивает активность Т-клеток. Местные эффекты ИЛ-1, ФНОа и ИЛ-6 связаны с их низкими концентрациями; при значительном повреждении тканей количество цитокинов увеличивается, они распространяются вместе с кровью по организму, оказывая системное действие — ответ острой фазы Вновь образующиеся плазменные медиаторы Кинины Это система пептидных медиаторов, активируемая после контакта фактора Хагемана с отрицательно заряженными поверхностями ( В норме кинины служат медиаторами рабочей гиперемии, при воспалении количество их значительно возрастает. Они расширяют микрососуды, увеличивают сосудистую проницаемость, раздражают ноцицепторы, вызывают спазм гладких мышц бронхов и ЖКТ, дегрануляцию тучных клеток, стимулируют циклооксигеназу в различных клетках Калликреин — хемоаттрактант для лейкоцитов. При системном действии кининов возникает гипотензия, усиливается диурез и стимулируется сердечная деятельность. Кинины входят в контактную систему плазмы крови — сторожевую систему. Компонентами этой системы являются плазменные протеазы, присущие свертывающей, фибринолитической, кининовой системам и комплементу. Эти системы функционально едины, работают по каскадному принципу, способны взаимно активировать друг друга. Ядром сторожевой полисистемы являются четыре белка: фактор Хагемана ХI фактор свертывания крови; высокомолекулярный кининоген; плазменный прекалликреин. Все они присутствуют в плазме крови в неактивной форме, но при повреждении активируются и вступают в действие в результате каскадного протеолиза. Белки сист комплемента Это 9 белковых фракций комплемента (компоненты комплемента от С1 до С9), факторы В, О, Р и некоторые другие белки, находящиеся в плазме крови и жидкостях тела в неактивной форме. При повреждении они самособираются, активируют друг друга в результате ограниченного протеолиза и выступают медиаторами воспаления. Комплемент может быть активирован тремя путями: классическим, альтернативным маннозным, или лектиновым. Классический путь является специфическим, так как активация компонента С, начинается под воздействием комплекса АГ-АТ (АТ — иммуноглобулины класса С или М). Альтернативный, или неспецифический, путь активации комплемента возникает в ответ на липополисахариды бактерий, грибки, гельминты, некоторые вирусы, гетерологичные эритроциты, продукты некроза. Маннозный путь (неспецифический) приводит к активации комплемента после контакта с бактериальными маннозилами маннансвязывающего лектина плазмы и лейкоцитов и активации им сывороточных протеаз. Промежуточным общим продуктом всех путей является образование С3-конвертазы: С4b2а — при классическом и маннозном пути, СЗbВ — при альтернативном пути. Большие продукты протеолиза обозначаются буквой «b», малые — «а». С3Ь фиксируется на поверхности атакуемой клетки, и в результате последующих каскадных активаций комплемента в мембране клетки формируется пора, или трансмембранный канал. Этот канал составляют компоненты комплемента С5b6789, или мембраноатакующий, мембранолизирующий комплекс комплемента. Через канал в клетку поступают Ма( и вода, в результате чего клетка лизируется. Помимо этого, фрагменты комплемента выполняют функцию медиаторов воспаления. Это компоненты С2а, СЗа, СЗЬ, С4а, С5а и др. Образующиеся в ходе активации комплемента фрагменты СЗа, С4а и С5а называют анафилатоксинами. Самый сильный из них — С5а, самый слабый — С4а. Анафилатоксины высвобождают медиаторы из тучных клеток и базофилов, повышают проницаемость микрососудов, участвуют в формировании боли, являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, макрофагов, стимулируют липоксигеназу фагоцитов, лейкоцитарную адгезию, вызывают слазм гладких мыши, увеличивают продукцию ИЛ-1 фагоцитами и образование ФАТ. С2а обладает кининоподобной активностью, увеличивает сосудистую проницаемость, сокращает гладкие мышцы. СЗЬ и С46 — опсонины. С5а — хемоаттрактант для гранулоцитов и моноцитов/макрофагов. |