Лекция_3_Регуляция и патология липидов. Метаболизм липидов регуляция и патология липидного обмена
 Скачать 4.19 Mb.
|
|
Вторичное ожирение - возникает при гормональных заболеваниях . К таким заболеваниям относятся: гипотиреоз ( болезнь Хашимото ), гиперкортицизм ( синдром Кушинга ). При лечении ожирения в первую очередь необходимо учитывать тот факт, что любое ожирение – это нарушение баланса , то есть образования энергии ( АТФ ) и расхода энергии . Нарушение липидного обмена: сахарный диабет Инсулинзависимый сахарный диабет (I типа) Причина : недостаточность активного инсулина в крови пациента. Биохимические изменения : гипергликемия , кетонемия, глюкозурия, кетонурия, полиурия (сахарное мочеизнурение). Нарушение обменов : углеводного, липидного, белкового, водно-минерального. Инсулиннезависимый сахарный диабет (II типа) Основной причиной сахарного диабета II типа считается генетическая предрасположенность. У родственников больного риск заболеть возрастает на 50%. Однако диабет не возникнет, если не будет частого и/или длительного повышения глюкозы в крови, что бывает при несбалансированном питании При несбалансированном питании происходит накопление жира в адипоцитах Изменения метаболизма и мембран адипоцитов ведут к нарушению связывания инсулина с рецепторами, развивается инсулинорезистентность Нарастающая гипергликемия и компенсаторная гиперсекреция инсулина приводят к усилению липогенеза Одновременно спонтанный липолиз в разросшейся жировой ткани вызывает увеличение содержания насыщенных жирных кислот в крови , которые встраиваются в мембраны мышечных и жировых клеток, что также способствует инсулинорезистентности. Таким образом, два противоположных процесса – липолиз и липогенез – усиливаются и обусловливают развитие сахарного диабета II типа . Регуляция биосинтеза холестерола Регуляторный фермент - Гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза (ГМГ-SКоА-редуктаза). Её активность может изменяться в 100 и более раз. 1. Метаболическая регуляция – по принципу обратной отрицательной связи фермент аллостерически ингибируется конечным продуктом реакции – холестеролом Это помогает поддерживать внутриклеточное содержание холестерола постоянным. 2. Регуляция транскрипции гена ГМГ-SКоА-редуктазы (в печени) – холестерол и желчные кислоты подавляют считывание гена и уменьшают количество фермента. 3. Ковалентная модификация при гормональной регуляции : Инсулин – активатор , адреналин и глюкагон – и нгибиторы фермента. 3. Ковалентная модификация при гормональной регуляции: Инсулин , активируя протеин-фосфатазу , способствует переходу фермента в активное состояние. Глюкагон и адреналин посредством аденилатциклазного механизма активируют протеинкиназу А , которая фосфорилирует фермент, ингибируя его . Регуляция активности гидроксиметилглутарил-S-КоА-редуктазы Атеросклероз Атеросклероз – это отложение холестерина и его эфиров ( холестеридов ) в соединительной ткани стенок артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку (по убыванию воздействия): абдоминальная аорта, коронарная артерия, подколенная артерия, бедренная артерия, тибиальная артерия, грудная аорта, дуга грудной аорты, сонные артерии . Морфологически выделяют четыре стадии атеросклероза Первая и вторая стадии распространены широко и при правильном питании являются обратимыми, 3 и 4 стадии уже имеют клиническое значение и необратимы. Модификация липопротеинов в зоне воспаления является непосредственной биохимической причиной атеросклероза Модификация липопротеинов включает их окисление, гликозилирование, ацетилирование. Окисление ЛПНП нарастает при недостаточной активности антиоксидантных систем – гиповитаминозах Е и С , дефиците металлов ( железо, селен, медь, цинк ), входящих в состав антиоксидантных ферментов : каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы ( СОД ). Процесс развития атеросклероза в динамике Нарушения транспорта липидов Нарушения обмена липопротеинов получили название дислипопротеинемий. Причинами дислипопротеинемий могут быть: изменение активности ферментов обмена липопротеинов лецитин:холестерол-ацилтрансферазы ( ЛХАТ ) или липопротеинлипазы ( ЛПЛ ), снижение рецепции липопротеинов на клетках, нарушение синтеза апобелков Дислипопротеинемии могут быть связаны как с повышением ( гиперлипопротеинемии ), так и со снижением либо отсутствием ( гиполипопротеинемии и алипопротеинемии ) количества отдельных классов липопротеинов Липидозы Болезни накопления липидов называются липидозами Генетические заболевания, при которых происходит неполное расщепление полимерных веществ и их накопление, называются лизосомные болезни накопления , так как они обусловлены дефектами специфических лизосомальных гидролаз . В случае накопления липидов такие болезни называются липидозы . При липидозах нарушается нормальный катаболизм липидов до соответствующих мономеров. Болезнь Вольмана – редкое аутосомно-рецессивное заболевание из-за дефекта кислой эстеразы лизосом , что обусловливает накопление эфиров холестерола в лизосомах печени, селезёнки, надпочечников, костного мозга и тонкого кишечника. Проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей и стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечников Больные умирают в возрасте до 6 мес. Липидозы Болезнь Гоше – отложение цереброзидов в макрофагальных клетках селезёнки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Возникает в связи с аутосомно-рецессивным отсутствием гликоцереброзидазы ( β-глюкозидазы ). Основными симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени и селезёнки, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза. Болезнь Нимана-Пика - наблюдается отложение сфингомиелина в клетках различных органов из-за дефицита сфингомиелиназы. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется резким увеличением печени и селезёнки, замедлением психического развития ребёнка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет. Липидозы Болезнь Тея-Сакса ( амавротическая семейная идиотия ) является результатом дефекта N-ацетилгексозаминидазы , при котором происходит отложение ганглиозидов в клетках головного мозга, что сопровождается атрофией зрительных нервов, слепотой, слабоумием и смертью в младенческом возрасте. Схема образования простагландинов Биологическое действие эйкозаноидов • Высокая активность и разнообразие эффектов опосредуется через: • 3’,5’-цАМФ, 3’,5’-цГМФ и ионы кальция ( Ca 2+ ) • Простагландины, лейкотриены и тромбоксаны являются медиаторами воспалительных и аллергических реакций. • Тромбоксан А 2 – вызывает слипание тромбоцитов, облегчает их участие в свёртывании крови. • Простациклин – сильный природный ингибитор агрегации тромбоцитов, является антитромбо-образующим веществом. • ПГЕ 2 – ( динопростон, простин Е 2 ) применяют для купирования приступов спазма бронхов, гипертонии и язвенной болезни. Лекарственная регуляция синтеза эйкозаноидов Гормоны коры надпочечников глюкокортикоиды опосредованно, через синтез специфических белков, подавляют активность фосфолипазы А 2 и образование всех типов эйкозаноидов . На этом основано широкое использование препаратов кортизола ( преднизолон, дексаметазон ) для лечения воспалительных, аутоиммунных и аллергических состояний. Нестероидные противовоспалительные средства ( аспирин, индометацин, ибупрофен ) ингибируют циклооксигеназу и снижают синтез простагландинов и тромбоксанов . Их применяют в качестве противовоспалительных, жаропонижающих и анальгезирующих средств, а в кардиологии для профилактики тромбозов ( аспирин ). Причины нарушений переваривания липидов 1. Снижение желчеобразования в результате недостаточного синтеза желчных кислот и фосфолипидов при болезнях печени, гиповитаминозах. 2. Снижение желчевыделения (обтурационная желтуха, билиарный цирроз, желчнокаменная болезнь). Перегиб желчного пузыря («песочные часы»). 3. Снижение переваривания при недостатке панкреатической липазы , который возникает при заболеваниях поджелудочной железы (острый и хронический панкреатит). 4. Избыток в пище катионов кальция и магния , которые связывают жирные кислоты, переводят их в нерастворимое состояние и препятствуют их всасыванию. 5. Снижение всасывания при повреждении стенки кишечника токсинами, антибиотиками (неомицин хлортетрациклин). 6. Недостаточность синтеза пищеварительных ферментов и ферментов ресинтеза липидов в энтероцитах при белковой и витаминной недостаточности. Патология липидного обмена Нарушение желчевыделения Нарушения желчеобразования и желчевыделения чаще всего связаны с хроническим избытком холестерина в организме и в желчи , так как желчь является единственным способом его выведения. Избыток холестерина в печени возникает при увеличении количества субстрата для его синтеза ( ацетил-SКоА ) и при недостаточном синтезе желчных кислот из-за снижения активности 7α-гидроксилазы (гиповитаминозы С и РР ). Строение и свойства кислорода Молекула кислорода ( О 2 )в своем обычном состоянии отличается от других газообразных элементов тем, что имеет два неспаренных электрона (ē) , являясь бирадикалом В основных механизмах восстановление кислорода в биохимических реакциях происходит с участием только одного электрона, а кислород является довольно стабильной молекулой, обладающей свойством сильного окислителя Окислительный стресс Так как каждая молекула кислорода имеет два неспаренных электрона на внешней орбитали, то в клетке она легко вовлекается в реакции, связанные с захватом дополнительных электронов, и в итоге восстанавливается до воды, конечного продукта биологического окисления. В идеальном мире именно так и происходит Однако в реальности часто образуются продукты неполного восстановления кислорода , активные формы кислорода ( АФК ). АФК являются нестабильными молекулами, обладающие высокими реакционными свойствами . Активные формы кислорода ( АФК ) Другие реактивные молекулы кислорода Реакции активации кислорода Активация кислорода происходит по двум различным механизмам : под воздействием физических или химических (ферментативных или спонтанных) стимулов. 1 . Физическая активация Физическая активация - это поглощение молекулой O 2 достаточного количества энергии (магнитное поле, излучение, электрический разряд), чтобы изменить спин одного из неспаренных электронов. При этом образуется синглетный кислород В основном кислород находится в триплетном состоянии Синглетный кислород может уже участвовать в реакциях с одновременной передачей двух электронов. Так как спаренные электроны распространены в органических молекулах, синглетный кислород является более реакционным чем его триплетный аналог 2. Химическая активация Химических активация - это получение молекулой кислорода электронов из каких-либо химических источников (восстановителей). В многочисленных реакциях восстановления молекулы O 2 в качестве промежуточных метаболитов появляются активные формы кислорода и его радикалы . В конце восстановительного пути кислород превращается в воду ( Н 2 О ). Два способа активации кислорода Схема процесса восстановления кислорода до воды |