курсовая. курс. Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии
 Скачать 399.62 Kb.
|
|
ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии Прямое прессование в технологии таблетированных лекарственных препаратов Исполнитель: Группа: 56 Руководитель: Пермь, 2022г. Оглавление ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………...3 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………4 1.1. Таблетки как лекарственная форма. Достоинства и недостатки………..4 1.2. Способы получения таблеток……………………………………………..5 1.3. Прямое прессование в технологии таблетированных лекарственных форм. Обоснование применения данного способа………………………...…6 1.4. Оптимальные условия реализации способа прямого прессования……..6 1.4.1. Технологические характеристики лекарственных субстанций, используемых в прямом прессовании………………………………………....6 1.4.2. Вспомогательные вещества, используемые в прямом прессовании….8 1.5. Направления прямого прессования………………………………….....…10 1.5.1. Прямое прессование с добавлением вспомогательных веществ……...10 1.5.2. Прямое прессование с принудительной подачей таблетируемой массой в матрицу……………………………………………………………………..….10 1.5.3. Прямое прессование с предварительно направленной кристаллизацией прессуемого вещества………………………………………………………......10 1.6. Оборудование, используемое при прямом прессовании таблеток……...11 1.7. Положительные и отрицательные стороны прямого прессования….......14 1.8. Контроль качества таблеток………………………………………….…....14 1.9. Ассортимент таблеток, выпускаемых на ведущих фармацевтических предприятиях…………………………………………………………...….........19 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ (РАСЧЕТНАЯ ЧАСТЬ)…………………...…..20 2.1. Характеристика объекта исследования, рецептура………………………20 2.2. Материальный баланс промышленного производства…………………..21 2.3. Технологическая схема производства таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой №10…………………………………………………………………...23 2 2.4. Технология получения таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой №10……………………………………………………………………………....24 2.5. Оценка качества таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой №10…....27 ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………....….28 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………29 3 Введение Промышленное производство лекарственных средств стало безальтернативным способом массового обеспечения доступной лекарственной помощи населению промышленно развитых стран [2]. Производство лекарственных препаратов по России за 2020 г. увеличилось по сравнению с 2019 годом на 25,56%. Значительную часть произведенных лекарственных препаратов занимают таблетки. Их чаще всего производят на импортируемых субстанциях. В основном таблетки производят прессованием с предварительной грануляцией. Доля прямого прессования относительно мала, но оно имеет ряд экономических преимуществ. Целью работы является изучение прямого прессования в технологии таблетированных лекарственных форм. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи: 1) Охарактеризовать достоинства и недостатки таблеток, способы их получения. 2) Изучить прямое прессование в технологии таблетированных лекарственных форм: направления, оборудование, использование вспомогательных веществ, достоинства и недостатки, контроль качества полученных таблеток. 3) Составить материальный баланс и рабочую пропись для таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой №10. 4) Составить технологическую схему производства таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой №10 и описать технологию их получения. 5) Провести анализ качества для таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой №10 в соответствии с ГФ. 4 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Таблетки как лекарственная форма. Достоинства и недостатки Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ [1]. Таблетки обычно представляют собой прямые круглые цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней поверхностью, цельными краями. Таблетки могут иметь и иную форму, например, овальную, многоугольную и др. Возможно наличие фаски [2]. Достоинства таблеток: должный уровень механизации основных стадий и операций производства, способствующий высокой производительности и гигиеничности; точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ; портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения и транспортировки; длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии; для веществ недостаточно устойчивых — возможность нанесения защитных оболочек; возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем нанесения покрытий; сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах; локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта — путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде; пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения покрытий, использованием специальных технологий и состава таблеток-ядер); регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных 5 веществ из таблетки в организм в определенные промежутки времени (многослойные таблетки); предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств — нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей. Однако таблетки имеют и некоторые недостатки: действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно; таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обморочном состоянии; при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости; в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка); не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки [3]. 1.2 способы получения таблеток Выделяют три способа получения таблеток: 1. Методом прессования (прессованные таблетки) - подавляющее большинство). Их можно получить прямым прессованием или прессованием с предварительной грануляцией. Грануляция (зернение) – это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучих свойств таблетируемой смеси и предотвращения ее расслоения. В фармацевтической промышленности используют в основном 3 способа грануляции: влажная грануляция (продавливанием и размолом после высушивания, в высокоскоростном смесителе-грануляторе); сухая грануляция (брикетированием, плавлением и продавливанием); структурная грануляция (в дражировочном котле, центробежном смесителе, распылительным высушиванием, в псевдоожиженном слое) 2. Методом формования получают тритурационные таблетки (1–2%, нитроглицерин). Тритурационными называют таблетки, формируемые 6 на специальных машинах из увлажненной массы, путем втирания ее специальную форму с последующей сушкой. Они изготавливаются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1–3 мм) [2]. 3. Методом выливания получают литые таблетки. 1.3. Прямое прессование в технологии таблетированных лекарственных форм. Обоснование применения данного способа Прямое прессование или таблетирование без грануляции – это совокупность приемов, позволяющих улучшить основные свойства таблетируемого материала – сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции. В настоящее время прямое прессование производят следующими способами: 1. Путем непосредственного таблетирования сыпучих лекарственных веществ с хорошей прессуемостью; 2. Добавлением вспомогательных веще ств, улучшающих технологические свойства материала (сыпучесть, прессуемость). 3. Путем принудительной подачи таблетируемого материала из воронки таблеточной машины в матрицу, что требует специальных устройств (ворошители, вибраторы и вакуумные) или подпрессовки. 4. Предварительной направленной крист а ллизацией или перекристаллизацией прессуемого вещества. 1.4 Оптимальные условия реализации способа прямого прессования 1.4.1 Технологические характеристики лекарственных субстанций, используемых в прямом прессовании: 1. Изодиаметрическая форма частиц (субстанции и ВВ) — это шаровидные образования, многогранники, глыбки и т. д. 7 Размер и форму частиц определяют микроскопическим способом. 2. Сбалансированный для каждой таблетной массы фракционный состав с массой частиц мелкой фракции (до 100 мкм) – не более 40 % Гранулометрический состав (фракционный) – распределение частиц, порошка по измельченности. Определение проводят просеиванием порошка через набор сит с последующим взвешиванием каждой фракции и расчетом их процентного содержания (ситовой анализ). Фракционный состав зависит от формы и размеров частиц порошка и влияет на степень его сыпучести, а следовательно, на ритмичную работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др.). 3.Сыпучесть таблетной смеси – не менее 6 г/с Сыпучесть (текучесть) – способность порошкообразного материала сыпаться под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую текучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться. Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом, коэффициентом межчастичного и внешнего трения, насыпной плотностью. Для определения текучести применяют следующие методы: определение скорости течения через насадку; угла естественного откоса; показателя сжимаемости, коэффициента Хауснера. 4.Прессуемость – 60 ÷ 70 Н для таблеток диаметром 7 мм и менее и 100 ÷ 120 Н для таблеток диаметром более 7 мм. 8 Прессуемость – способность частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость порошка, тем выше прочность таблетки. Если прессуемость плохая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы. Прессуемость оценивают по прочности таблеток на сжатие в Ньютонах и коэффициенту прессуемости (Кпресс, г/мм). 5. Насыпная плотность таблетной массы – не менее 0,45 г/мл Насыпная плотность – это масса единицы объема порошка. Ее определяют путем свободного засыпания порошка в определенный объем. Насыпная плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка (гранул), их влажности. По значению насыпной плотности частиц можно прогнозировать объем матричного канала, так как дозирование таблеточных масс (порошков и гранул) в таблеточных машинах осуществляется по объему. 6. Влагосодержание (влажность) – распределение влаги в порошке в %. Оно оказывает большое влияние на текучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность. Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца при температуре 100–105 °С до постоянной массы или методом воздействия ИК-лучей на порошкообразный материал. Влажность опосредованно влияет на точность дозирования (через сыпучесть), прочность (через прессуемость) и микробиологическую чистоту таблеток. 1.4.2. Вспомогательные вещества, используемые в прямом прессовании Для повышения прессуемости при прямом прессовании в состав порошковой смеси добавляют сухие связующие вещества — чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные 9 слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток вместе с МКЦ рекомендуют добавлять улыпраамилопектин. У Коповидона (сополимер винилпирролидона) малый размер частиц, который приводит к улучшенной пластичности и отличной связующей способности в сухом состоянии. П р и п р я м о м п р е с с о в а н и и р е ко м е н д у е т с я п р и м е н е н и е модифицированных крахмалов в качестве связующих веществ, которые вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность. Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный сульфат кальция, обладающий хорошей сыпучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости. При прямом прессовании рекомендована мальтоза как вещество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обладающее незначительной гигроскопичностью. Также применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую сыпучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при измельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее текучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распылением, состоит из микрокристаллов — частичек аморфной и стекловидной структуры. Благодаря сочетанию частиц, имеющих сферическую форму, и микрокристаллов, лактоза обладает хорошей прессуемостью. Иногда добавление небольшого количества таких веществ, как аэросил, силикат кальция (аэрогель), делает смесь пригодной для прессования. Так, 10 оптимальное количество аэросила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05–1 % [4]. 1.5. Направления прямого прессования 1.5.1 Прямое прессование с добавлением вспомогательных веществ. Технология производства таблеток способом прямого прессования заключается в том, что лекарственные вещества тщательно смешиваются с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуются на таблеточных машинах [4]. 1.5.2 Прямое прессование с принудительной подачей таблетируемой массы в матрицу Наиболее перспективной является принудительная подача прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемой конструкцией ворошителей. Технология производства таблеток способом прямого прессования заключается в том, что лекарственные вещества подаются на таблеточные машины принудительно. Таблетирование (пре ссование) на т аблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов [5]. 1.5.3. Прямое прессование с предварительно направленной кристаллизацией прессуемого вещества Предварительная направленная кристаллизация — один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для прессования, который заключается в том, что добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации. 11 В результате получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами изодиаметрической формы, свободно высыпающееся из воронки и вследствие этого легко подвергающееся объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Этот способ используют для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот [4]. 1.6 Оборудование, используемое при прямом прессовании таблеток Смесители с вращающимся корпусом. К ним относятся барабанные смесители, применяемые для смешения сухих порошкообразных материалов. Барабанный смеситель представляет собой цилиндрический корпус, вращающийся на опорных роликах со скоростью 6–8 об/мин. Для лучшего смешивания материала на внутренних стенках барабана укреплены спиральные перегородки, а внутри него несколько продольных полок с перегородками. Барабанный смеситель является аппаратом периодического действия. Загрузка и выгрузка осуществляется с помощью шнека, который при загрузке вращается в одном направлении, а при выгрузке - в противоположном. Червячно-лопастные смесители. На химико-фармацевтических заводах работают универсальные смесительные машины этого типа, выпускаемые отечественной промышленностью. В них можно смешивать сухие сыпучие материалы и увлажненные порошки, поэтому эти машины широко применяются в таблеточном производстве. Червячно-лопастный смеситель состоит из корытообразного корпуса и двухZ-образных роторов, вращающихся в противоположные стороны с различными угловыми скоростями: передняя составляет 17–24 об/мин, а задняя - 8–11 об/мин. Привод ротора осуществляется от электродвигателя через редуктор. Материалы, подлежащие смешиванию, загружают в корыто смесителя через крышку, которая имеет вынесенные в стороны грузы-противовесы, облегчающие ее подъем, а выгружают при опрокидывании корыта. Для 12 охлаждения или нагрева обрабатываемого материала корыто смесителя снабжено рубашкой. Смесители центробежного действия с вращающимся конусом. В них достигается качественное смешивание сыпучих материалов при относительно небольшом расходе энергии, обусловленном малой длительностью смешивания и высокой производительностью единицы объема аппарата. Центробежный смеситель состоит из корпуса, на котором установлена емкость. Двигатель и привод вращают рабочий орган - открытый полый конус, обращенный большим основанием кверху. В нижней части конуса имеются два диаметрально расположенных окна. Конус охватывается соосно установленной с ним рамной мешалкой, получающей вращение от привода, находящегося на крышке. Материал, подлежащий смешиванию, подается через люк, перемещается по внутренней поверхности конуса снизу вверх под действием центробежных сил инерции, выбрасывается из конуса и образует взвешенный слой, внутри которого происходит интенсивное смешивание компонентов. В пространстве между конусом и емкостью смесителя материал пересекает зону, через которую проходят лопасти рамной мешалки. Они дополнительно смешивают материал и направляют часть его через окна вновь в конус. После перемешивания готовая смесь выгружается через лоток с шибером [7]. П р е с с о в а н и е н а т а бл е т оч н ы х м а ш и н а х о с у щ е с т в л я е т с я прессинструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Основными типами таблеточных машин является эксцентриковые или ударные и ротационные. Эксцентриковые машины бывают салазочные и промежуточные (башмачные), которые используют, в основном, в лабораторных условиях. Салазочные машины. В этом типе машин загрузочная воронка движется при работе на специальных салазках. Материал, поступающий из загрузочной колонки, попадает в канал матрицы, вставленной в отверстие 13 матричного стола и ограниченной снизу нижним пуансоном. После этого воронка с материалом удаляется, верхний пуансон опускается вниз, спрессовывает материал и поднимается. Затем поднимается нижний пуансон и выталкивает таблетку, которая толчком нижнего основания воронки сбрасывается в приемник. Салазочные машины имеют ряд существенных недостатков. Основным из них является то, что прессование осуществляется только с одной стороны – сверху и кратковременно, по типу удара. Давление прессования в таблетке распределяется неравномерно (верхняя половина уплотнена больше), а некоторые порошки плохо прессуются вследствие кратковременности цикла сжатия. Такие машины малопроизводительны – 30–50 таблеток в минуту. Промежуточные машины. Таблеточные машины промежуточного типа (башмачные) по конструкции и принципу работы близки к салазочным, но отличаются от последних неподвижностью загрузочной воронки и матрицы. Таблетируемый материал подается в матрицу при помощи подвижного башмака, присоединенного к воронке посредством шарнира. Такое устройство питающего узла уменьшает возможность разрушения и расслоения гранулята. По производительности эти машины равноценны машинам салазочного типа. Примером такой машины может служить таблеточный пресс австрийской фирмы «Энглер», таблеточный пресс типа НТМ (г. Мариуполь). Самые перспективные – ротационные. Там используется большее количество матриц и пуансонов (12 -57 штук). Матрицы вмонтированы во вращающийся матричный стол. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток. Нижний пуансон опускается в точно обусловленное положение, верхний пуансон в это время находится в самом верхнем положении, т. е. матричное отверстие подошло под воронку (операция загрузки). Как только матрица с заполненным гнездом прошла воронку вместе с вращением 14 столешницы начинается опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны, он попадает под прессующий валик, одновременно на нижний пуансон, оказывает воздействие валик (операция прессования). После прохода между валиками верхний пуансон начинает подниматься, нижний пуансон приподнимается и выталкивает таблетку из матрицы. 1.7 Положительные и отрицательные стороны прямого прессования Положительные стороны прямого прессования: экономичность (меньшая трудоёмкость, меньшие энергетические затраты по сравнению с технологией влажной грануляции); гибкость и возможность модификации метода; сокращение времени технологического процесса; повышение качества готовой лекарственной формы (за счет исключения технологических стадий увлажнения, сушки при высоких температурах, сухой грануляции); уменьшение количества вспомогательных веществ в лекарственной форме. К недостаткам способа прямого прессования относятся: возможность расслаивания таблеточной массы; изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ; необходимость использования высокого давления. Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Однако, несмотря на целый ряд преимуществ, прямое прессование медленно внедряется в производство. 1.8 Контроль качества таблеток, полученный способом прямого прессования Описание. Оценку внешнего вида таблеток осуществляют при осмотре невооруженным глазом 20 таблеток. Приводят описание формы и цвета таблеток. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное. На поверхности 15 таблетки могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Для таблеток диаметром 9 мм и более рекомендуется наличие риски. Однородность массы. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Если испытание на однородность дозирования предусмотрено для всех действующих веществ, то контроль однородности массы не требуется. Определяют среднюю массу взвешиванием 20 единиц дозированной лекарственной формы или содержимого 20 индивидуальных упаковок однодозовых лекарственных форм: взвешивают каждую единицу в отдельности c точностью до 0,001 г, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, и рассчитывают среднюю массу. Прочность на истирание. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Истираемость таблеток». Испытание позволяет определить истираемость таблеток без оболочки при определенных условиях, т. е. повреждения таблеток под воздействием механического удара или истирания. Истираемость выражают потерей в массе, вычисленной в процентах от исходной массы испытуемых таблеток. Испытание проводят двумя методами. Метод 1. Используют прибор, состоящий из барабана со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленного из прозрачного синтетического полимера. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35×35 мм) под углом 20° к касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки. 10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного 16 времени таблетки извлекают из барабана, обеспыливают и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3 %. Метод 2. Используют барабан с внутренним диаметром 287,0 ± 4,0 мм и глубиной 38,0 ± 2,0 мм, изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. Одна сторона барабана является съемной. При каждом обороте барабана таблетки приводятся в движение посредством изогнутой лопасти с внутренним радиусом 80,5 ± 5,0 мм, расположенной между центром барабана и его наружной стенкой. При массе одной таблетки 0,65 г и менее для испытания берут количество таблеток общей массой около 6,5 г, при массе одной таблетки более 0,65 г для испытания берут 10 таблеток. Перед испытанием таблетки тщательно обеспыливают, взвешивают с точностью 0,001 г и помещают в барабан. После 100 оборотов барабана таблетки извлекают, снова обеспыливают и взвешивают с точностью 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 1 %. Прочность на раздавливание Испытание позволяет определить устойчивость таблеток к давлению при определенных условиях путем измерения силы, необходимой для разрушения таблеток. Таблетку помещают между зажимами ребром по отношению к движущейся части прибора. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Измерения проводят для 10 таблеток. Перед каждым измерением тщательно удаляют все фрагменты предыдущей таблетки. Если на таблетке есть разделительная линия (риска) или надпись, каждая таблетка должна быть ориентирована одинаково по отношению к направлению прилагаемой силы. Распадаемость 17 Таблетки должны выдерживать испытание на распадаемость в соответствии с ОФС «Распадаемость таблеток и капсул». При отсутствии других указаний в фармакопейной статье в качестве жидкой среды используют воду. Таблетки без оболочки должны распадаться в течение 15 мин, а с оболочкой в течение 30 минут Для проведения испытания отбирают 18 образцов таблеток (или капсул), если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. В каждую из 6 трубок помещают по одному образцу и, если предписано, диск. Опускают корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации, и включают прибор. По истечении установленного времени корзинку вынимают и исследуют состояние таблеток и капсул. Все образцы должны полностью распасться. Если 1 или 2 образца не распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться. Растворение. Испытание проводят для определения количества действующего вещества или веществ одним из способов, описанных в ОФС «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм». Если в фармакопейной статье предусмотрено определение растворения, испытание на распадаемость таблеток не является обязательным. Используются три вида приборов: «Вращающаяся корзинка», «Лопастная мешалка», «Проточная ячейка» В качестве среды растворения могут применяться: вода очищенная, хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, буферные растворы с рН 6,8–7,8 (допустимое отклонение значений рН ±0,05), а также другие растворы, указанные в фармакопейной статье или нормативной документации. Таблетки; таблетки, покрытые оболочкой Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, количество действующего вещества, высвободившегося в 18 среду растворения, имеющую температуру (37 ± 0,5) °С, в течение 45 мин при скорости вращения корзинки 100 об/мин или скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин должно составлять не менее 75 % (Q) от заявленного содержания. Потеря в массе при высушивании или Вода. Раздел вводят в тех случаях, когда содержание воды может влиять на свойства действующего вещества, стабильность препарата и т. д. Определение проводят в соответствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании» или ОФС «Определение воды». Остаточные органические растворители. Остаточные органические растворители — летучие растворители, которые используются или образуются на любой стадии производства фармацевтических субстанций. вспомогательных веществ или лекарственного препарата и полностью не удаляются после завершения технологического процесса. Норму содержания органического растворителя приводят в мкг/ таблетку, исходя из предельно допустимой суточной дозы растворителя и из максимальной суточной дозы препарата. Определение вспомогательных веществ (талька, аэросила, кальция и магния стеарата и др.), содержание которых нормируется в фармакопейных статьях, проводят по следующей методике: Около 1 г (точная навеска) порошка растертых таблеток обрабатывают в сосуде 200 мл теплой воды, жидкость отфильтровывают через беззольный фильтр и сосуд тщательно ополаскивают водой. Остаток на фильтре несколько раз промывают теплой водой (по 10 мл) до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли промывной воды на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г. Если таблетки содержат несгораемые или нерастворимые в теплой воде вещества, то навеску таблеток после сжигания и прокаливания обрабатывают 19 при нагревании 30 мл хлористоводородной кислоты разведенной 10 %, раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают горячей водой до отсутствия в промывной воде реакции на хлориды. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г. Однородность дозирования. Таблетки должны выдерживать требования ОФС «Однородность дозирования», если нет других указаний в фармакопейной статье. Целью испытания на однородность дозирования является контроль равномерности распределения действующего вещества по отдельно взятым единицам дозированной лекарственной форм. Микробиологическая чистота. Все таблетки, за исключением стерильных, должны выдерживать требования ОФС «Микробиологическая чистота», Общее количество микроорганизмов должно быть не более 10 3 КОЕ в 1г. Общее число дрожжевых и плесневых грибов – не более 10 2 КОЕ Отсутствие Escherichia coli в 1 г. 10,0 г образца измельчают и переносят в 100 мл буферного раствора. Далее проводят количественное и качественное определение микроорганизмов. Стерильность. Испытание предусмотрено для тех препаратов, которые, согласно нормативной документации, должны быть стерильными. Испытание проводят в асептических условиях. Испытание проводят методом прямого посева или методом мембранной фильтрации. 1.9 Ассортимент таблеток, выпускаемых на ведущих фармацевтических предприятиях России Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, к и с л от ы а ц е т и л с а л и ц и л о в о й , б р ом ка м ф о р ы , ф е н ол ф т а л е и н а , сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, кислоты 20 аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина и другие. 21 1. РАСЧЕТНАЯ ЧАСТЬ 2.1 Характеристика объекта исследования Аскорбиновая кислота с глюкозой (РУ № ЛП-000311) – таблетки белого цвета плоскоцилиндрической формы с фаской с двух сторон и риской на одной стороне. Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества): Общество с ограниченной ответственностью "ЛЮМИ" (ООО "ЛЮМИ"). Фармакологическая группа: витамин. В упаковке 10 таблеток. Состав на 1 таблетку: Действующие вещества: аскорбиновой кислоты – 100 мг, глюкозы – 877 мг Вспомогательные вещества: Кальция стеарат – 10 мг – антифрикционное, смазывающее вещество Крахмал картофельный – 5 мг – связующее вещество Тальк – 8 мг – антифрикционное, скользящее вещество Масса 1 таблетки – 1000 мг Общая масса = 5800 *1000*10=58 000 г G 1 при фасовке и упаковке= 58 000*1,002=58116 г G 1 при таблетировании= 58116*1,012=58813,392 г G 1 при получении таблеточной массы=58813,392*1,011=59460,339 г G 1 при подготовке сырья=59460,339*1,003=59638,72 г Красх общий= 59638,72/58 000=1,028 Рабочая пропись Аскорбиновой кислоты – 100 *10*5800= 5 800 000 мг= 5800*1,028=5962 г Глюкозы – 877*10*5800=50 866 000 мг=50866*1,028=52290 г Кальция стеарат – 10*10*5800=580 000 мг=580*1,028=596 г 22 Крахмал картофельный – 5*10*5800=290 000 мг = 290*1,028= 298 г Тальк – 8*10*5800=464 000 мг=464*1,028=477 г 2.2. Материальный баланс промышленного производства Материальный баланс: Подготовка сырья: 59638,72=59460,339+178,381 Получение таблеточной массы: 59460,339=58813,392+646,947 Таблетирование: 58813,392=58116+697,392 Фасовка и упаковка:58116=5800+116 Общий баланс: 59638,72=5800+1638,72 Технологический выход производства: Подготовка сырья: 59460,339/59638,72*100% = 99,7% Получение таблеточной массы: 58813,392/59460,339*100% = 98,9% Таблетирование: 58116/58813,392*100% = 98,81% Фасовка и упаковка: 58000/58116*100% = 99,8% Общий выход: 58000/59638,72*100% = 97,25% Технологическая трата: Подготовка сырья: 178,381/59638,72*100%=0,3% Получение таблеточной массы: 646,947/59460,339*100%=1,1% Таблетирование: 697,392/58813,392*100%=1,19% Фасовка и упаковка: 116/58116*100%=0,2% Общая трата: 1638,72/59638,72*100%=2,75% Вывод: общий баланс: 59638,72=5800+1638,72, общий выход: 97,25%, трата =2,75%. 23 24 2.3. Технологическая схема производства таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой методом прямого прессования 2.4. Технология получения таблеток методом прямого прессования ВР-1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений, оборудования, воздуха, технологической одежды и персонала) Указанная стадия проводится согласно требованиям «Правил производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». На данной стадии проводятся мероприятия, направленные на обеспечение надлежащих санитарных условий производства таблеток и в конечном итоге микробиологической чистоты готового продукта. Кроме того, обязательно 25 проводится весь комплекс подготовительных работ, позволяющих в дальнейшем оборудованию работать в оптимальном режиме [8]. ВР-2. Подготовка сырья действующих (аскорбиновая кислота, глюкоза) и вспомогательных веществ (тальк, картофельный крахмал, кальция стеарат) ВР 2.1. Измельчение. Для аскорбиновой кислоты и глюкозы, талька, крахмала и кальция стеарата применяют шаровую мельницу. Каждый ингредиент измельчают по отдельности. Шаровая мельница состоит из металлического цилиндрического барабана, закрывающегося крышкой. Внутрь этого барабана загружаются металлические шары, причем обязательно одинакового диаметра, а также измельчаемый материал (отдельно димедрол, кислота стеариновая, крахмал, тальк, сахар молочный). Цилиндрический барабан с помощью приводного механизма приводят во вращательное движение. ВР.2.2. Просеивание. При измельчении твердых материалов на указанных машинах практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отделения более крупных частиц. Тщательный от б о р ф р а к ц и й п о з в ол я е т п ол у ч и т ь п р од у кт о п р ед е л е н н о го гранулометрического состава. В производстве таблетированных лекарственных форм исходные сыпучие вещества обычно просеивают на машинах с вибрационным принципом действия. Широкое применение нашло вращательно-вибрационное сито ВС-2М во взрывобезопасном исполнении. ТП-3. Получение массы для таблетирования ТП-3.1 Отвешивание действующих (аскорбиновая кислота, глюкоза) и вспомогательных веществ (тальк, картофельный крахмал, кальция стеарат) производят на весах электронных настольных ВН-30 в отдельную тару. ТП-3.2. Смешивание порошков Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для их равномерного 26 распределения в общей массе. Получение однородной по составу смеси лекарственных и вспомогательных веществ является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, так как смешиваемые порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. В производстве используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей червячная. ТП 4. Получение таблеток ТП. 4.1. Прессование. На первой стадии прессования под воздействием внешней силы происходит сближение и уплотнение частиц материала за счет смещения частиц, относительно друг друга и заполнения пустот. На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформации, которые способствуют более компактной упаковке частиц. На третьей стадии при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей [8]. Прессование на осуществляют на ротационной таблеточной машине. ТП 4.2. Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается из обеспыливателя пылесосом. УМО 5.Упаковка, маркировка, отгрузка Одним из важнейших требований, предъявляемых к упаковке, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробного обсеменения. Применение оптимальной упаковки 27 является о сновным путем предотвращения снижения каче ства таблетированных препаратов при хранении [8]. Кондиционные таблетки ацетилсалициловой кислоты с глюкозой №10 упаковывают на автомате циклического формования в контурную ячеистую упаковку. При циклическом формовании в автомате пленка движется периодически за счет петлеобразного устройства при непрерывном ее сматывании с барабана и поступает в узел нагрева. Далее разогретая пленка перемещается в узел, состоящий из пресса, несущего матрицу и камеру с пуансонами. Процесс формования заключается в следующем: камера смыкается с матрицей, пленка при этом зажимается по периметру. Матрица постоянно охлаждается водой. Пленка при соприкосновении с ней остывает, сохраняя полученную форму. В следующем цикле из бункера ячейки пленки загружаются таблетками и после обеспыливания покрываются фольгой, сматываемой с бобины и термосклеивается с ней на узле термосклейки между верхним горячим и холодным барабанами. Нижний барабан поддерживает пленку только в местах склейки. Затем из полученной ленты вырубаются на прессе упаковки. Отходы сматываются в рулон и затем удаляются. Вырубленные упаковки подаются на транспортер и упаковываются в картонные пачки [2]. 2.5. Оценка качества таблеток Таблица 1. Спецификация таблеток аскорбиновой кислоты с глюкозой № показател и методы Нормы по ОФС Результат Соответс твие 28 Таблетки аскорбиновой кислоты с глюкозой №10 соответствуют требованиям ОФС. 1 Описание Органолепти ческий НД таблетки белого ц в е т а плоскоцилиндр ической формы с фаской с двух сторон и риской н а о д н о й стороне. таблетки белого ц в е т а плоскоцилиндр ической формы с фаской с двух сторон и риской н а о д н о й стороне. соответст вует 2 Однородн о с т ь м а с с ы дозирован н ы х лекарстве н н ы х форм, г Весовой НД Д о п у с т и м ы е отклонения ±5% 1,000–100 Х -5 Х=0,05 [0,950;1,050] г 1,000 ±0,018 соответст вует 3 Прочност ь н а истирание Весовой НД Однолопастной не более 1% Многолопастно й фриабилятор не более 3% M до - 7,52 M после – 7,45 И=(7,52-7,45)/ 7,52*100%=0,93 % соответст вует 4 распадаем ость Визуальный НД 15 минут 8 минут соответст вует 29 Заключение Прямое прессование или таблетирование без грануляции – это совокупность приемов, позволяющих улучшить основные свойства таблетируемого материала – сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции. Производят следующими способами: 1. Путем непосредственного таблетирования сыпучих лекарственных веществ с хорошей прессуемостью; 2. Добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства материала. 3. Путем принудительной подачи таблетируемого материала из воронки таблеточной машины в матрицу, что требует специальных устройств. 4. Предварительной направленной кристаллизацией или перекристаллизацией прессуемого вещества. Применение прямое прессования обуславливает ряд преимуществ: сокращает время производства таблеток; уменьшает производственные площади, сокращает энерго- и трудозатраты; снижает себестоимость; устраняет воздействия влаги и температурных факторов на лекарственное вещество. Но вместе с тем применение прямого прессования ограничено, так как прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками, возможного расслоения и трещин таблеток. В настоящее время можно сказать, что грануляция остается основной технологической операцией при подготовке веществ к таблетированию. Но прямое прессование все шире внедряется в фармацевтическое производство в связи с его явными экономическими преимуществами и появлением современных высокоскоростных таблеточных прессов с высокими усилиями прессования. 30 Список литературы 1. Государственная Фармакопея XIV издания [Электронный ресурс] — URL: http://www.femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения 23.11.2021). 2. Твердые лекарственные формы. Таблетки. Драже. Гранулы/ Орлова Е. В., Сульдин А.С., Чиркова М. В., Кылосова И. А., Несчисляев В.А. - Пермь: ПГФА, 2020. – с. 6–81 3. Таблетки. Достоинства и недостатки, классификация, производство, способы хранения [Электронный ресурс] — URL: https://webkonspect.com/? room=profile&id=10929&labelid=128182 (дата обращения 30.11.2021) 4. Прямое прессование [Электронный ресурс] — URL: https:// pharmoborudovanie.wordpress.com/2013/03/05/прямое-прессование/ (дата обращения 27.11.2021) 5. Прямое прессование [Электронный ресурс] — URL: http://www.lisyz.ru/ tehnologii-proizvodstva/pryamoe-pressovanie.html (дата обращения 28.11.2021) 6. Виды таблеточных машин [Электронный ресурс] — URL: https://farmf.ru/ lekcii/vidy-tabletochnyx-mashin-pressovanie-tabletok/ (дата обращения 28.11.2021) 7. Технология лекарственных форм: Учебник Т 38 в 2-х томах. Том 2/Под ред. Л. А. Ивановой. - М.: Медицина, 1991.- с. 92–123; 134–221. 8. Твердые лекарственные формы. Часть II. Таблетки. Драже. Микродраже. Спансулы. Медулы. Гранулы: учебно-методическое пособие / Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н.В. Сухотерина. – Барнаул: Изд-во ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава», 2008. – 296 с. 31 |