Na каналы и их блокаторы. Физиология блок. Na каналов +. Naканалы и их блокаторы
 Скачать 17.43 Kb.
|
|
Na-каналы и их блокаторы Для начала стоит поговорить о строении самих натриевых каналов, а именно об их молекулярной организации. Рассматривать будем, конечно, только самую суть. В канальное молекуле Na-канала выделены три субъединицы, которые присутствуют в равных пропорциях: одна представляет собой большой гликопротеин (α1), две другие – два малых полипептида с меньшими молекулярными массами (бетта1 и бетта2). α1-субъединица является основной и универсальной, тогда как малые субъединицы различаются в разных типах тканей. Нас как раз она и интересует. Упомяну про бета субъединицы только то, что они, по-видимому, имеют двойную функцию: 1) модуляция воротного механизма канала и 2) фиксация канала в определенном месте. α1-субъединица – это одна белковая молекула с четырьмя (I-IV) доменами, соединёнными внутриклеточными аминокислотными петлями. Каждый домен имеет шесть гидрофобных трансмембранных сегментов, формирующих альфа спираль. α1-субъединица образует собственно сам канал. Один из трансмембранных сегментов субъединицы потенциал- активируемых каналов содержит уникальный набор положительных зарядов и функционирует как сенсор потенциала. Каналы обладают свойством селективно пропускать ионы, которое реализуется в самом узком месте канала - селективном фильтре. Например, катионселективные каналы часто имеют негативно заряженные остатки в области селективного фильтра, которые притягивают положительные и отталкивают отрицательные ионы. Также каналы имеют 1 или несколько вспомогательных субъединиц, играющих модуляторную, структурную или стабилизирующую роли. Выделенный красным спиральный сегмент S4, возможно, играет роль потенциал-чувствительного элемента, обеспечивающего связь между мембранным потенциалом и работой воротного механизма, так как содержит в своем составе множество положительно заряженных аминокислот. Теперь про закрытие канала. Согласно новым представлениям потенциал-чувствительные элементы S4 сегмента находятся на внешней поверхности α-субъединицы, образуя «лопасти». В состоянии покоя «лопасти» расположены ближе к внутренней стороне мембраны, и канал имеет конусообразную форму. При деполяризации мембраны сегмент S4 перемещается и занимает вертикальное положение, перенося таким образом заряды через электрическое поле, α-субъединицы приобретают цилиндрическую форму, и канал открывается. Вернёмся к основной теме. К биологическим токсинам, модифицирующим свойства Na-каналов относятся тетродотоксин и сакситоцин. Блокирующий эффект тетродотоксина ярко выражен в двигательном нервном окончании и известен достаточно давно. Аналогичным блокирующим эффектом обладает и сакситоксин, накапливающийся в водных организмах – например, моллюсках – питающихся планктоном, содержащим этот яд. Блокаторы Na-каналов не универсальны, неэффективны против определённых целей. Например, мю-конотоксин, выделенный из яда морских змей семейства Conus, блокирует Na-каналы в электрических пластинках электрического угря, в нейронах аплизии и в мышечных волокнах, но неэффективен в двигательных нервах лягушки, млекопитающих. Лидокаин относится к химически синтезируемым блокаторам, кокаин содержится в листьях кокки, тетракаин и прокаин также химически синтезируются. Механизм работы блокатора рассмотрим на действии тетродотоксина. Механизм довольно прост. Тетродотоксин связывается во внешнем вестибюле канала, там, где расположен селективный фильтр. Действие можно уподобить затыканию бутылки пробкой. Молекула сравнительно небольшая, но имеет жесткий каркас, который «декорирован» большим числом функционально активных групп. Каждая из них имеет специфического «ответчика» в поре. При этом сама геометрия тетродотоксина практически идеально соответствует воронкообразной структуре внешнего вестибюля канала. При попадании в организм наномолярных концентраций тетродотоксина происходит блокировка скелетных мышц, в макромолярных же дозах он способен блокировать натриевые каналы сердечной мышцы. Механизм действия сакситоксина такой же, как у тетродотоксина. Это были внеклеточные блокаторы. Местные анестетики же относятся к внутриклеточным блокаторам. Они в неионизированной форме проникают через клеточную мембрану внутрь клетки и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания на натриевых каналах с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые каналы, препятствуют входу Na+ в клетку и деполяризации мембраны. В результате возбуждение, например, по нервному волокну, не передается, и чувство боли не возникает. При этом наше сознание не выключается. Использование в медицине. Лидокаин представляет собой лекарство, используемое для онемения тканей в определенной области (местный анестетик). Он также используется для лечения желудочковой тахикардии и выполнения нервных блокад, используется внутривенно для лечения желудочковых аритмий. Относится к препаратам Ib класса, которые незначительно блокируют натриевые каналы и активируют калиевые. В натриевых каналах слегка увеличивается время деполяризации, но сильно уменьшается период реполяризации. Рефрактерный период относительно увеличивается из-за сильного уменьшения периода реполяризации. Блокада потенциалзависимых натриевых каналов, а также связанная с активацией калиевых каналов гиперполяризация в сумме даёт эффект понижения возбудимости сердечной мышцы, уменьшается ЧСС. Кокаин обладает местным анестезирующим действием и мощным стимулирующим воздействием на центральную нервную систему человека. Изначально широко применялся в медицинских целях, но к началу XX века был почти полностью вытеснен из медицинской практики более совершенными препаратами. Прокаин, имеющий торговое название новокаин, местный анестетик. Его действие менее интенсивно и менее продолжительно, нежели у лидокаина. Также он более аллергенен. Тетракаин - высокоэффективный местный анестетик, широко применяемый в офтальмологии, а также в стоматологической, оториноларингологической, урологической, гинекологической практике и эндоскопии. Сложноэфирная связь быстрее разрушается в тканях, поэтому анестетики этой группы действуют непродолжительно по сравнению с амидами, к которым относится лидокаин. Тетродотоксин в современной медицине не используется ввиду своей сильной ядовитости, хотя ранее был применен в клинике как мощное обезболивающее средство при лечении тяжелых форм проказы и неоперабельных формах опухолевых заболеваний. Сакситоксин в медицине не используется. |