Ответы на вопросы к практическому занятию. Тема - нарушение терморегуляции. Ответ острой фазы. Тема - Нарушение терморегуляции. Ответ острой фазы.. Нарушение терморегуляции. Ответ острой фазы
 Скачать 0.66 Mb.
|
|
Тема занятия: Нарушение терморегуляции. Ответ острой фазы. 1. Характеристика понятия «ответ острой фазы». Основные медиаторы ответа острой фазы (ООФ), их происхождение и биологические эффекты. Проявления ООФ, механизмы их развития. Значение ООФ. Ответ острой фазы (ООФ) или реакция острой фазы – это общие неспецифические реакции на повреждение, которые вовлекают в ответ важнейшие защитные и регуляторные системы организма и типовые изменения обмена веществ. Было установлено, что лейкоциты и, прежде всего, моноциты и макрофаги вырабатывают помимо пирогенов многочисленные цитокины, которые и вызывают системные реакции, характеризующие ООФ. В последствии оказалось, что такие цитокины синтезируются не только лейкоцитами, но и другими клетками, отвечающими на повреждение, например, тучными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, клетками некоторых опухолей. Возникающий на повреждение ООФ способствует мобилизации всех защитных сил организма на ограничение действия флогогенного агента, восстановление нарушенного гомеостаза, нормализацию и сохранения здоровья. С другой стороны, стало ясно, что при таких заболеваниях, как инфекции, сепсис, тяжелые травмы, опухолевый рост, аутоиммунная патология лежащие в основе ООФ процессы могут вызвать тяжелые, порой угрожающие жизни расстройства функций различных органов и систем. Возникла необходимость поиска способов управления ООФ. Клинические проявления ООФ определяются степенью вовлечения в реакции нервной, эндокринной, иммунной и кроветворной систем, а также функций печени. Наиболее значимыми среди них являются лихорадка, сонливость, анорексия, миалгия, артралгия, появление в крови «белков острой фазы», гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, увеличение СОЭ, активация систем комплемента, иммунитета и свертывания крови, нейтрофилия с ядерным сдвигом влево, повышенная продукция АКТГ и далее кортикостероидов, усиленная секреция инсулина и вазопрессина, отрицательный азотистый баланс, снижение содержания в сыворотке железа и цинка и увеличение меди. Стимулы, ведущие к развитию ООФ. Ответ острой фазы развивается при самых разнообразных сдвигах гомеостаза, вызываемых острыми инфекциями, хроническими и острыми заболеваниями неинфекционной природы – ожогами, травмами, ишемическими повреждениями тканей, неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и другими. Медиаторы ООФ. Сейчас установлено, что системные реакции, составляющие суть ООФ, обусловлены появлением в организме специфических веществ, получивших наименование медиаторов ООФ. Медиаторы ООФ вырабатываются клетками, участвующими в воспалительной реакции, развивающейся в месте первичного повреждения. Как указывалось, такими клетками являются моноциты, макрофаги, гранулоциты, лимфоциты, эндотелиоциты, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, глиальные клетки, нейроны и другие. Медиаторы ООФ попадают в кровоток и далее взаимодействуют с клетками-мишенями всех органов и тканей через многочисленные специфические рецепторы, локализованные на цитоплазматических мембранах. Медиаторов ООФ много, но к числу наиболее значимых следует отнести ИН-1, ИЛ-6, ФНО-a. Белки ООФ. ООФ характеризуется весьма существенным увеличением содержания в сыворотке крови ряда белков, которые и получили название белков острой фазы. У человека имеется около 30 таких белков, важнейшими из которых являются С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин, a1-антитрипсин, a1-антихимотрипсин, церулоплазмин, С3-компонент комплемента, инактиватор С1-компонента комплемента, фибронектин, трансферрин, альбумин. При остро развивающемся повреждении содержание в крови С-реактивного белка и сывороточного амилоида возрастает уже через 6-10 часов и может увеличиваться более чем в 1000 раз. Концентрация других белков ОФ, в частности фибриногена и антиферментов, растет медленнее, т.е. в течение 24-48 часов и может увеличиваться в 10 и более раз. Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ООФ снижается. Их стали называть “негативными белками острой фазы”. К ним, в частности, относятся альбумин и трансферрин. Уровень белков ООФ в крови определяется, прежде всего, синтезом и секрецией их печенью. Важнейшим регулятором этих процессов являются ИЛ-6 и родственные ему цитокины, в меньшей степени – ИЛ-1, ФНО-a, а также глюкокортикоиды. Биологическая роль белков острой фазы. Белки острой фазы осуществляют различные функции, способствующие сохранению гомеостаза: обеспечивают развитие воспаления; стимулируют фагоцитоз чужеродных начал; нейтрализуют свободные радикалы; разрушают потенциально опасные для тканей белки и т.д. Одним из первых идентифицированных белков острой фазы является С-реактивный белок. Он принадлежит к числу главных белков врожденной иммунной системы, способных распознавать чужеродные антигены. В свое время было обнаружено, что в присутствии ионов кальция этот белок специфически связывается с С-полисахаридом пневмококков, в связи с чем его назвали С-реактивным протеином. Позже оказалось, что он способен взаимодействовать с другими типами полисахаридов и липидными компонентами мембраны микробов. С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает их поглощение фагоцитами. Он активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и развитию воспаления. Кроме того, он усиливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухоли и стимулирует высвобождение ими цитокинов. Содержание С-реактивного белка в сыворотке крови быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (с 1 мкг до 1 мг/мл) и быстро падает при выздоровлении. Сывороточный амилоид А подобно С-реактивному белку является элементом врожденной иммунной системы. Фибриноген – белок свертывающей системы крови. Он создает матрикс для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, препятствует развитию отека. Церулоплазмин – протектор клеточных мембран, нейтрализующих активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении. Гаптоглобин связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как пероксидаза – фермент, способствующий окислению различных органических веществ перекисями. Гаптоглобин ограничивает утилизацию кислорода патогенными бактериями. Антиферменты – сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические ферменты, попадающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним принадлежит a-антитрипсин, который подавляет действие трипсина, коллагеназы, эластазы, урокиназы, химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность a1-антитирпсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления Трансферрин – белок, обеспечивающий транспорт железа по крови. При ООФ его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидеремии. Интерлейкин-1. ИЛ-1 представляет собой многофункциональный цитокин, впервые обнаруженный как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-1a (ИЛ-1a), интерлейкина-1b (ИЛ-1b) и антагониста рецептора для ИЛ-1. . ИЛ-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиоциты, нейтрофилы, В-лимфоциты, натуральные киллеры, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 обладают некоторые опухолевые клетки. Синтез ИЛ-1 может быть вызван разными факторами: микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности, антигенами немикробного происхождения, органическими и неорганическими соединениями неантигенной природы таким, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты, цитокинами (ФНОa, ИЛ-6), активными компонентами комплемента (С5а), нейрогормонами (вещество Р), гликопротеинами табака, ионизирующим излучением, гипоксией, гипероксией, перегреванием и другими. Биологические эффекты ИЛ-1. ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при его повреждении. Прежде всего, ИЛ-1 является медиатором воспаления, развивающегося на месте повреждения. Когда связанная с повреждением продукция ИЛ-1 возрастает, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ. ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, усиливает продукцию ими ИЛ-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Это приводит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами он активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазматические клетки. ИЛ-1 обладает выраженным действием на ЦНС. Образуясь на периферии, ИЛ-1 проникает в ткань мозга в крайне малых дозах только через сосудистую зону области третьего желудочка, где нет гематоэнцефалического барьера. Некоторая часть ИЛ-1 синтезируется нервными элементами ЦНС и эндотелиоцитами сосудов мозга. Источниками ИЛ-1 (почти исключительно ИЛ-1b) являются структуры гипоталамуса и гиппокампа, которые участвуют в формировании реакции стресса и координации функции нервной и эндокринной систем. Синтез ИЛ-1b в мозге увеличивается через несколько часов после парентерального введения эндотоксина. Усиление продукции ИЛ-1 также происходит после приступа судорог или локального повреждения мозга (в последнем случае источником образования ИЛ-1 помимо нейроглии и нейронов могут быть макрофаги, проникшие сюда из кровеносного русла). При воспалительных процессах мозга (менингиты, энцефалиты) значительные количества ИЛ-1 обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Наличие в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, анорексию, адинамию, депрессию, изменение функции эндокринной системы. ИЛ-1 активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, в первую очередь, через стимуляцию секреции кортикотропинрилизинг-фактора гипоталамусом, который повышает синтез и выброс гипофизом АКТГ, в результате чего в крови растет содержание кортизола. Аналогично усиливается выброс рилизинг-фактора для тиреотропного гормона, который стимулирует синтез тиреотропного гормона и тироксина. Увеличивается выброс вазопрессина. Одним из важных последствий изменения функций эндокринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы. На стволовые полипотентные клетки костного мозга ИЛ-1 в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза действует как гемопоэтин, что ведет к тромбоцитозу и нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего, ИЛ-6 и ФНОa. Свое биологическое действие на клетку-мишень ИЛ-1 реализует через рецепторы на цитоплазматической мембране. Имеется две разновидности интерлейкиновых рецепторов. Активация одно из них обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. Уже спустя 10-15 мин после взаимодействия с рецептором в клетке активируются многие протеинкиназы, переносятся в ядро транскрипционные факторы, что позволяет клетке начать транскрипцию генов, индуцируемых ИЛ-1. Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участие циклооксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущей к образованию простагландинов. Применение блокаторов циклооксигеназы (например, аспирина, индометацина) подавляет вызванную ИЛ-1 лихорадку, анорексию и другие эффекты. В организме существует сложная система регуляции потенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здорового человека и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые представляют собой фрагменты цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 первого и второго типов. Оба растворимых рецептора связывают избыток свободного ИЛ-1, предупреждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами. Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 является естественный антагонист рецептора ИЛ-1 – третий член семейства ИЛ-1. Он синтезируется многими клетками, в том числе и теми клетками, которые продуцируют ИЛ-1, хотя главными источниками синтеза антагониста рецептора для ИЛ-1 являются, скорее всего, гепатоциты. Он специфически связывается с цитоплазматическими рецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самым действие самого ИЛ-1 на его клетки мишени. Взаимодействие самого ИЛ-1 с антагонистом рецептора не является сигналом для каких либо внутриклеточных процессов, а его введение в кровь здоровым людям не оказывает заметного влияния на их организм: ни количество лейкоцитов, ни биохимические показатели не изменяются, не реагируют на него и железы внутренней секреции. Вместе с тем, этот антагонист интерлейкинового рецептора эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 патологические процессы – лихорадку, гипотензию, синтез белков острой фазы печенью, симптомы септического шока. Должное соотношение между продукцией ИЛ-1 и антагониста его рецептора во время болезни регулируется определенными цитокинами. Так, ИЛ-6 и ФНОa стимулируют продукцию ИЛ-1, а ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-b усиливают секрецию антагонистов ИЛ-1 и одновременно снижают секрецию ИЛ-1. Хотя в организме существуют механизмы «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при некоторых условиях он синтезируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превысить первоначальное повреждение. В таких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни. Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1b обнаруживается при септическом шоке – клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром характеризуется выраженной гипотензией, лихорадкой, лейкоцитозом. Многие проявления септического шока можно воспроизвести у животных инъекцией ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывает положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных и больных септическим шоком людей. При ревматоидном артрите синовиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В синовиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита – лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сустав ИЛ-1. Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, гибели В-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Есть данные, свидетельствующие о прогрессировании под влиянием ИЛ-1 миелолейкоза. ИЛ-1 – один из главных медиаторов острого повреждения легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массированной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают высокое содержание ИЛ-1. Интерлейкин-6. Многофункциональный цитокин ИН-6 впервые идентифицирован как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела. ИЛ-6 синтезируется макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, эпителиальными клетками, моноцитами, Т-клетками, кератоцитами кожи, клетками эндокринных желез, глиальными элементами и нейронами отдельных областей мозга. Главным стимулятором синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНОa. ИЛ-1 секретируют также многие линии опухолевых клеток (остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток, опухолевые ткани продуцируют ИЛ-6 постоянно и в отсутствии всякой внешней стимуляции. Реализация действия ИЛ-6 осуществляется через специфические рецепторы для ИЛ-6, наибольшее количество которых обнаруживается на гепатоцитах, почему до 80% всего вводимого меченого ИЛ-6 фиксируется клетками печени. Синтез рецепторов для ИЛ-6 осуществляется под влиянием самих молекул ИЛ-6. Рецепторы для ИЛ-6 имеются также на Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, активированных митогеном, фибробластах, моноцитах и др. Их находят также на мембранах клеток некоторых опухолей (гистиоцитомы, миеломы, астроцитомы и т.п.). Помимо фиксированных рецепторов имеется и растворимая форма интерлейкинового рецептора. Содержание растворимого рецептора для ИЛ-6 в крови значительно возрастает при аутоиммунных болезнях и плазмоцитомах, что может вызвать нежелательные последствия. Биологическая роль ИЛ-6. ИЛ-6 – главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. ИЛ-6 активирует ось «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1 он опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге. ИЛ-6 необходим для конечной дифференцировки активированных В-лимфоцитов в плазматические клетки. Он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, усиливает продукцию ИЛ-2 зрелыми Т-клетками. ИЛ-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов, он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для полипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов. Кроме того, ИЛ-6 действует как фактор роста для некоторых неопластически трансформированных В-лимфоцитов, в том числе В-клеток человека, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр. Он может быть аутокринным фактором роста для клеток миеломы человека, клеток лимфомы, плазмоцитомы, гибридомы. Роль ИЛ-6 в болезнях. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. ИЛ-6 способствует воспалительному повреждению суставов при ревматоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих кость. Важную роль играет ИЛ-6 в патогенезе множественной миеломы – опухоли, образованной неопластически трансформированными плазматическими клетками. ИЛ-6 – главный фактор поддержания пролиферации злокачественных плазмобластов. ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим маркером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пикограмм/мл), то при травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз выше этого уровня. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быстро, примерно через 1,5-4 часа после повреждения. Содержание ИЛ-6 уменьшается параллельно со снижением температуры и затуханием сопутствующего повреждению воспаления. Степень повышения уровня ИЛ-6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы. Фактор некроза опухолей. ФНО – третий ключевой гормон ООФ. Он впервые был обнаружен как агент, появляющийся в сыворотке крови животных и человека во время бактериальных инфекций, способный убивать опухолевые клетки in vitro и вызывать геморрагический некроз опухолевого трансплантата in vivo. Он же оказался ответственным за развитие кахексии при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название – кахектин. Синтез ФНОa индуцируется бактериальными токсинами (липополисаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген-антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Биологическая роль ФНОa. ФНОa обладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается, прежде всего, в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, экспрессирует молекулы адгезии на мембранах эндотелиоцитов, способствуя миграции лейкоцитов из крови в межклеточный матрикс, стимулирует продукцию лейкоцитами активных метаболитов кислорода, секрецию провоспалительных цитокинов клетками воспалительной ткани, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, g-интерферон. Во время пролиферации ФНОa способствует размножению фибробластов, стимулирует ангиогенез. ФНОa действует как иммунорегулятор: усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФНОa является одним из важнейших факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной активностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опухолей in vivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клеток in vitro. ФНОa участвует в гемопоэзе, защищает полипотентные стволовые клетки от сублетальных доз облучения и специфических токсинов клеточного типа, возможно, путем снижения митотической активности. Роль ФНОa в болезнях. Чрезмерная продукция ФНОa является важнейшим звеном патогенеза септического шока. Содержание ФНОa в сыворотке прямо связано с вероятностью летального исхода при шоке. Блокада образования или предупреждение действия ФНОa на клетки, например, посредством анти-ФНО-a-антител оказывает благоприятное действие при экспериментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей. Предполагают участие ФНОa в развитии раковой кахексии и кахексии при хронических инфекционных болезнях. ФНОa может быть ключевым медиатором в реакциях отторжения трансплантата и в болезнях трансплантат против хозяина. Он играет важную роль в повреждении мозга при менингитах, патогенезе ревматоидного артрита, формировании респираторного дистресс-синдрома и патогенезе других болезней. 2. Характеристика понятия «лихорадка». Этиология и патогенез лихорадки. Лихорадка - это типовой патологический процесс, характеризующийся активной задержкой тепла в организме следствие смещения установочной точки центра терморегуляции на более высокий уровень под действием пирогеных факторов. Непосредственной причиной лихорадки являются – пирогенны, которые подразделяются на первичные и вторичные.
Подобно другим типовым патологическим процессам лихорадка является полиэтиологичной, т.е. вызывается многими причинами. В процессе возникновения и развития лихорадки основная роль отводится так называемым пирогенным веществам (от греч. pyros - огонь, pyretos - жар). Они подразделяются на первичные и вторичные. Их значение различно. Первичный пироген - это главный этиологический фактор для развития лихорадки, а вторичный пироген - это основное звено патогенеза лихорадки. Первичные пирогены могут быть инфекционного и неинфекционного происхождения. Инфекционные пирогены (их также называют экзогенными) в основном представляют собой термостабильные липополисахариды бактериальных мембран. К ним относятся эндотоксины грамотрицательных бактерий, из которых были получены путем очистки от белка высокоактивные пирогенные препараты, такие как пирогенал, пиромен, пирексаль. Эти вещества оказывают пирогенное действие в малых дозах, но при повторном введении они становятся менее активными, т.е. по отношению к ним развивается толерантность. Как показали исследования, развитие толерантности к липополисахаридам связано с тем, что при повторном их введении образуется меньше цитокинов, обладающих пирогенной активностью (интерлейкин (IL)1 и др.). Кроме липополисахаридов, роль экзопирогенов могут играть полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты некоторых возбудителей инфекций. При неинфекционной лихорадке первичными пирогенами являются продукты распада нормальных и патологически измененных тканей и лейкоцитов, иммунные комплексы, фрагменты комплемента. В зависимости от этиологических факторов выделяют инфекционную и неинфекционную лихорадку. Инфекционная лихорадка возникает при острых и хронических заболеваниях, вызываемых бактериями, вирусами, простейшими, спирохетами, риккетсиями и грибками. Первичные пирогены, как инфекционные, так и неинфекционные, сами по себе не могут вызвать характерную для лихорадки перестройку теплорегуляции. Их действие опосредуется через образование вторичных пирогенов, которые в состоянии такую перестройку вызвать. Образование вторичных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки независимо от вызывающей ее причины.  3. Стадии лихорадки. Терморегуляция и изменения функций организма на разных стадиях лихорадки. Типы лихорадочных реакций. Стадии лихорадки I. стадия подъема температуры (St. Incrementi); II. стадия стояния температуры на новом, более высоком уровне (St. Fastidii); III. стадия снижения температуры до исходного уровня (St. Decrementi). Стадия повышения температуры Перестройка терморегуляции приводит к повышению уровня теплопродукции и снижению уровня теплоотдачи; теплопродукция превышает теплоотдачу. Ограничение теплоотдачи имеет более важное значение в процессе повышения температуры тела, т.к. это более экономный путь, не требующий дополнительных энергозатрат. Для уменьшения теплоотдачи реализуется ряд механизмов: сужение периферических сосудов, уменьшение притока крови к тканям, торможение потоотделения, снижение испарения. У животных происходит сокращение мышц волосяных луковиц и взъерошивание шерсти, что повышает теплоизоляцию. У человека аналогом является рудиментарная реакция «гусиная кожа». Увеличение теплопродукции является вторым по значимости процессом в повышении температуры тела при лихорадке. Оно достигается за счет активизации обмена веществ в мышцах на фоне их повышенного тонуса и мышечной дрожи (сократительного термогенеза). Одновременно увеличивается и несократительный термогенез и освобождение тепла в печени, легких, мозге за счет трофического действия нервных образований, стимуляции работы ферментов, увеличения потребления кислорода. Кроме того, некоторые бактериальные токсины способны разобщать окисление и окислительное фосфорилирование, в результате чего образуется тепло при окислительных процессах, но его аккумулирования в форме макроэргических соединений не происходит, и этот дополнительный термогенез может ускорить повышение температуры в первой стадии лихорадки.  Стадия стояния повышенной температуры После того, как температура внутренней среды организма достигла нового уровня, диктуемого температурным центром, она остается на этом уровне в течение некоторого времени (часы или дни). Включение теплоотдачи происходит в основном за счет расширения периферических сосудов; бледность кожи сменяется ее гиперемией. Если в первую стадию возникает субъективное ощущение озноба, то во вторую – чувство жара. На этом этапе процессы теплопродукции и теплоотдачи уравновешиваются, дальнейшего повышения температуры не происходит. Возобновляется механизм поддержания постоянной температуры тела с характерными колебаниями в течение суток, но их амплитуда отличается от таковой в норме. По характеру повышения температуры во второй стадии лихорадки принято выделять следующие ее виды: 1. Субфебрильная – повышение температуры на 1-1,5º С (до 38ºС у человека) 2. Умеренная – повышение температуры на 1,5-2ºС (до 39ºС) 3. Высокая – повышение температуры на 2,5-4,5ºС (до 41ºС) 4. Гиперпиретическая повышение температуры на 4,5ºС и выше (выше 41ºС) Степень подъема температуры зависит от многих факторов: от количества и свойств пирогена, сопутствующей интоксикации, образования веществ-разобщителей, реактивности макроорганизма, определяемой прежде всего состоянием его регулирующих систем; от наличия в организме энергетических резервов, в частности жира, и др. Продолжительность первых двух стадий зависит от характеристик первичного пирогена и времени его наличия в организме. Стадия снижения температуры После прекращения действия лейкоцитарного пирогена температурный центр в гипотатамусе приходит в прежнее состояние, установочная точка температуры опускается до нормального, генетически обусловленного уровня. Накопившееся в организме тепло выводится за счет усиления процессов физической терморегуляции (увеличения теплоотдачи путем излучения, испарения, конвекции и проведения). Наблюдается расширение кожных сосудов, обильное потение, частое дыхание. Снижение температуры может быть постепенным (литическим), в течение одних или нескольких суток, или быстрым (критическим) – в течение нескольких часов. При критическом падении температуры может произойти чрезмерно резкое перераспределение крови от внутренних органов к периферии и развитие острой сосудистой недостаточности – коллапса. Это крайне опасно для жизни, особенно в сочетании с интоксикацией.
Типы лихорадочных реакций Лихорадку можно подразделять в зависимости от продолжительности, степени подъема температуры тела и особенностей ее колебаний на протяжении суток. В зависимости от продолжительности лихорадка может быть эфемерной (1-3 дня), острой (до 15 дней), подострой (до 1,5 месяца) и хронической (более 1,5 месяца). По степени подъема температуры различают лихорадку субфебрильную (37,1-37,9 °С), умеренную (38-39,5 °С), высокую (39,6- 40,9 °С) и гиперпиретическую (41 °С и выше). Последний вид лихорадки наблюдается, в частности, при столбняке и менингите. В зависимости от размера суточных колебаний температуры во вторую стадию лихорадки ее подразделяют на постоянную, послабляющую, перемежающуюся, изнуряющую, возвратную и атипичную. Следует отметить, что в большинстве случаев при развитии лихорадки сохраняется нормальный циркадный ритм колебаний температуры, т.е. вечером она выше, чем утром (рис. 11-2). Постоянная лихорадка febris continua) характеризуется высоким подъемом температуры с суточными колебаниями не выше 1 °С (крупозная пневмония, сыпной тиф и др.). Послабляющая лихорадка f. remittens) - при ней суточные колебания температуры превышают 1 °С, но снижения до нормы не происходит; такой вид лихорадки наблюдается при большинстве вирусных и многих бактериальных инфекциях (экссудативный плеврит, туберкулез и др.). Перемежающаяся лихорадка (f. intermittens) характеризуется большими колебаниями суточной температуры с падением ее по утрам до нормы или ниже (гнойная инфекция, туберкулез, некоторые разновидности малярии, ревматоидный артрит, лимфомы и др.). Изнуряющая лихорадка f. hectica) - суточные колебания температуры достигают 3-4 °С; наблюдается при гнойных процессах, сепсисе, туберкулезе и других заболеваниях. Возвратная лихорадка (f. recurrens) характеризуется чередованием лихорадочных и безлихорадочных периодов, длительность которых колеблется от одних до нескольких суток (возвратный тиф, лимфогранулематоз, малярия и др. Атипичная лихорадка f. athypica) отличается совершенно незакономерными колебаниями температуры, причем максимальный подъем ее происходит утром (некоторые формы туберкулеза, сепсис и др.). Ранее считалось, что характерные особенности температурной кривой имеют важное диагностическое и прогностическое значение. Однако в настоящее время данный показатель уже не является надежным критерием в этом плане, так как естественный ход развития лихорадки и суточных колебаний температуры тела нередко искажается под действием лечения. Кроме того, на развитие лихорадки оказывает влияние иммунологическая и возрастная реактивность. У старых и истощенных людей, детей раннего возраста инфекционные болезни могут протекать со слабым развитием лихорадки или при ее отсутствии; последнее может иметь плохое прогностическое значение.  4. Биологическое значение лихорадки. Лихорадка рассматривается в основном как сформировавшаяся в процессе эволюции защитно-приспособительная реакция организма на действие различных патогенных факторов. Вместе с тем, подобно воспалению и другим типовым патологическим процессам, она может оказать наряду с положительным и отрицательное воздействие на организм. Защитно-приспособительное значение лихорадки подтверждается следующими наблюдениями: • при лихорадке усиливается иммунный ответ организма вследствие активации Т- и В-лимфоцитов, ускорения превращения последних в плазматические клетки, что стимулирует образование антител; повышается образование интерферона; • умеренная степень подъема температуры тела может активировать функцию фагоцитирующих клеток и NK-клеток (натуральные киллеры); • активируются ферменты, угнетающие репродукцию вирусов; • замедляется размножение многих бактерий и снижается устойчивость микроорганизмов к лекарственным препаратам; • возрастают барьерная и антитоксическая функции печени; • гепатоциты усиленно продуцируют так называемые белки острой фазы; некоторые из этих протеинов связывают бивалентные катионы, необходимые для размножения микроорганизмов; • кроме того, повышение температуры тела при лихорадке достаточно часто является первым и единственным признаком какого-либо заболевания, это сигнал тревоги 5. Принципы жаропонижающей терапии. Понятие о пиротерапии. Принципы жаропонижающей терапии Жаропонижающие средства (син. антипиретики) - лекарственные вещества, понижающие температуру тела при лихорадке. Действие жаропонижающих средств при лихорадке неспецифично: они эффективны как при инфекционных лихорадках, так и при лихорадках неинфекционного происхождения. Снижение температуры тела под их влиянием происходит в результате: 1) ингибирования выработки лейкоцитарного пирогена; 2) торможения синтеза "медиаторов" лихорадки в различных тканях, в том числе и в мозговой / простагландинов группы Е /; 3) изменения возбудимости центров терморегуляции; 4) усиления процесса потоотделения; 5) увеличения кровотока в периферических сосудах; 6) снижения тонуса и активности скелетных мышц (уменьшения теплопродукции); 7) уменьшения интенсивности окислительных процессов в органах и тканях. В качестве жаропонижающих средств используются нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, парацетамол, амидопирин и др.), хинин, глюкокортикоиды и другие лекарства. Понятие о пиротерапии. Пиротерапия (от греч. pyros - жар) — это вид лечения различных заболеваний посредством искусственно вызванной лихорадки или перегревания. Поводом для применения пиротерапии послужили клинические наблюдения, свидетельствующие о более благоприятном течении и исходе некоторых инфекционных заболеваний (например, венерических) на фоне высокой лихорадки, вызванной присоединением другого вида инфекции (например, при развитии малярии у больных сифилисом). Применение пиротерапии в сочетании со специфическими антимикробными средствами при лечении сифилиса позволяет значительно сократить срок лечения и количество антибиотиков на курс (при повышении температуры увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера и облегчается доступ лекарственных препаратов и антител в головной мозг). Хорошие результаты получены при лечении костно-суставного и легочного туберкулеза. В результате применения пирогенной вакцины в сочетании с антибиотиками при лечении тифа количество рецидивов снижается в 4 - 5 раз. В настоящее время с этой целью в практической медицине применяют высо-коочищенные препараты пирогенов - пирогенал / липополисахарид, образующийся в процессе жизнедеятельности синегнойной палочки /, пирифер и другие. 6. Отличие лихорадки от экзогенного перегревания и других видах гипертермии. В современном понимании, лихорадка - это эволюционно выработанная типическая преимущественно защитно-приспособительная реакция высших гомойотермных животных и человека на пирогены, характеризующаяся повышением температуры тела вследствие временной активной перестройки аппарата теплорегуляции на более высокий уровень функционирования. Гипертермия, в отличие от лихорадки, вызывается не пирогенами, а повышением температуры окружающей среды, либо нарушением механизмов химической терморегуляции (повышением теплообразования), либо нарушением механизмов физической терморегуляции (ограничением теплоотдачи), либо их сочетанием.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||