Неалкогольная жировая болезнь печени: биохимические механизмы развития. бх 2. Неалкогольная жировая болезнь печени биохимические механизмы развития

Название	Неалкогольная жировая болезнь печени биохимические механизмы развития
Анкор	Неалкогольная жировая болезнь печени: биохимические механизмы развития
Дата	31.05.2022
Размер	37.13 Kb.
Формат файла
Имя файла	бх 2.docx
Тип	Реферат #559873

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«Гомельский государственный медицинский университет»

Кафедра биологической химии

Реферат
Тема: Неалкогольная жировая болезнь печени: биохимические механизмы развития

Выполнил:

Студентка 2 курса группы Д-206

Масловская Ангелина Олеговна

Проверил:

Преподаватель кафедры

Мышковец Надежда Сергеевна

Гомель 2022

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это патологическое изменение ткани печени из-за избыточного отложения жировых капель в гепатоцитах (клетках печени). Такое состояние еще называют стеатозом, или жировой дистрофией. При этом заболевании важно вовремя начать лечение, иначе может начаться воспалительный процесс. В этом случае говорят о развитии стеатогепатита, который в дальнейшем может прогрессировать в фиброз, а затем в цирроз печени

НАЖБП включает простую жировую инфильтрацию (доброкачественное состояние, называемое стеатоз печени) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), менее распространенный, но более важный вариант. НАСГ (который иногда называют стеатонекрозом) диагностируется чаще всего у пациентов в возрасте 40–60 лет, но может встречаться во всех возрастных группах. Большая часть больных имеет ожирение, сахарный диабет 2-го типа (или нарушение толерантности к глюкозе), дислипидемию и/или метаболический синдром.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

НАЖБП – спектр характерных изменений печени у пациентов, не употребляющих алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени. Как правило это заболевание обусловлено регулярным приемом алкоголя в небольших дозах, ожирением, приемом лекарств, наследственостью или инфекционными факторами(вирусные гепатиты В и С, болезнь Вильсона-Коновалова и другие)

Неалкогольная жировая болезнь печени включает в себя два понятия: стеатоз и стеатогепатит(НАСГ)

НАЖБП в большинстве случаев характеризуется бессимптомным течением, поэтому наиболее часто это заболевание выявляют случайно при лабораторно–инструментальном обследовании.

Пациенты со стеатозом печени, как правило, не предъявляют жалоб. Многие люди сталкиваются с диагнозом «неалкогольный гепатоз печени». Симптомы и лечение — вопросы, которые интересуют пациентов больше всего. Как уже упоминалось, клиническая картина заболевания смазана. Часто ожирение печеночных тканей не сопровождается выраженными нарушениями, что значительно усложняет своевременную диагностику, ведь больные попросту не обращаются за помощью. Симптомы стеатогепатита неспецифичны (повышенная утомляемость, слабость, ноющая боль в области правого подреберья без четкой связи с едой) и не коррелируют со степенью его активности. На стадии цирроза печени (ЦП) появляются симптомы, указывающие на развитие печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение в размерах живота, отеки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость и т.д. Необходимо отметить, что отличительной чертой стеатоза, в отличие от других заболеваний печени, служит отсутствие кожного зуда. В процессе обследования больных статозом часто выявляются избыточная масса тела, симптомы нарушения углеводного обмена и артериальной гипертензии. При осмотре пациента выявляют увеличение печени у 50–75% больных. Размеры и плотность ткани печени отражают степень стеатоза, выраженность фибротических изменений и в конечном итоге определяют характер прогрессирования заболевания. На стадии сформированного цирроза печени в исходе НАЖБП в 95% случаев выявляется увеличение селезенки. Неалкогольная жировая болезнь печени развивается в четыре этапа:

Ожирение печени, при котором наблюдается скопление большого количества липидных капель в клетках печени и межклеточном пространстве. Стоит сказать, что у многих пациентов это явление не приводит к серьезным повреждениям печени, но при наличии негативно влияющих факторов недуг может перейти на следующую стадию развития.
Неалкогольный стеатогепатит, при котором скопление жира сопровождается появлением воспалительного процесса.
Фиброз является результатом длительного воспалительного процесса. Функциональные печеночные клетки постепенно замещаются соединительнотканными элементами. Образуются рубцы, сказывающиеся на функционировании органа.
Цирроз — окончательная стадия развития фиброза, при котором большая часть нормальных тканей печени замещена рубцами. Нарушена структура и работа органа, что нередко ведет к печеночной недостаточности.
При подозрении на данную патологию проводятся лабораторные исследования образцов крови.

При оценке показателей биохимического анализа крови при стеатогепатите отмечаются изменения, свидетельствующие о поражении печени: повышение уровня сывороточных трансаминаз – АЛТ и АСТ – регистрируются в 50–90% случаев; гамма–глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) – регистрируются у 30–60% обследуемых; гипербилирубинемия выявляется у 12–17% больных. Как правило, при стеатозе активность АЛТ и АСТ не превышает верхнюю границу нормы более чем в 4–5 раз. В большинстве случаев уровень АЛТ доминирует над уровнем АСТ, но при трансформации НАСГ в цирроз наблюдается совершенная противоположность: преобладание АСТ над АЛТ, при этом соотношение АСТ/АЛТ редко составляет более 2. Степень повышения сывороточных аминотрансфераз не имеет достоверной связи с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Повышение активности ЩФ, ГГТП и билирубина, как правило, отмечается не более чем в 2 раза.
Из инструментальных методов в первую очередь проводится ультразвуковое обследование печени (УЗИ-диагностика), которая позволяет выявить диффузные изменения ткани печени, увеличение ее размеров (правда, это происходит не всегда). Желательно проводить допплерографию сосудов брюшной полости с определением ширины просвета сосудов и скорости кровотока. Это позволяет установить наличие признаков портальной гипертензии. Пункционная биопсия печени, оставаясь «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, представляет собой инвазивную процедуру, которая проводится в госпитальных условиях, имеет ряд противопоказаний и сопряжена с риском осложнений вплоть до летальных исходов. Это послужило основанием для создания методов неинвазивной оценки заболеваний печени. Для точной диагностики степени фиброза используются современные неинвазивные (заменяющие биопсию) методы обследования: эластометрия (эластография) печени.

Патогенез жировой дистрофии печени

Причин развития стеатоза печени много. К первичному стеатозу могут приводить ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет 2-го типа.

Причинами развития вторичного жирового гепатоза может служить прием лекарственных препаратов (стероидные гормоны, заместительная гормональная терапия, антиаритмические и антибактериальные препараты, цитостатики, группа противовоспалительных нестероидных средств), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, быстрое снижение массы тела, парентеральное питание, состояние беременности, заболевания, приводящие к развитию гипоксии. Болезнь Коновалова-Вильсона, абеталипопротеинемия, семейный стеатоз печени, болезни накопления гликогена, галактоземия могут быть причиной развития жирового гепатоза.

Триглицериды могут накапливаться в печени при поступлении свободных жирных кислот (СЖК) в избытке, в митохондриях печени при снижении скорости ß-окисления и увеличении синтеза жирных кислот. Это приводит к снижению синтеза липопротеинов очень низкой плотности, в составе которых триглицериды удаляются из печени.

По теории «двойного удара» причиной накопления триглицеридов в печени являются ожирение и инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность может развиваться при наличии мутации генов, отвечающих за β-окисление СЖК, активировании фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Под действием TNF-α происходит фосфорилирование инсулинового рецептора 1-го типа, что снижает сродство рецепторов к инсулину и транспорт глюкозы. Формированию компенсаторной гиперинсулинемии способствует инсулинорезистентность, а это в свою очередь приводит к увеличению печеночного липогенеза, глюконеогенеза, снижению липолиза и накоплению жира в клетках. Увеличивается липолиз висцерального жира с высвобождением большого количества СЖК. В свою очередь, увеличение СЖК снижает связывание инсулина рецепторами гепатоцитов, что приводит к формированию инсулинорезистентности на уровне печени. Жировая дистрофия может служить предвестником нарушений углеводного обмена, когда впоследствии диагностируется нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа. В условиях инсулинорезистентности глюкоза перестаёт быть основным источником энергии. Это ведёт к активации липолиза и образованию большого количества СЖК, вызывающих изменения метаболизма в органах-мишенях за счет их токсичности. Повышение секреции инсулина поджелудочной железой осуществляется до уровня компенсаторных возможностей ß-клеток. Развивается нарушение толерантности к глюкозе, а в последующем сахарный диабет. С этого момента в большей степени осуществляется секреция липопротеинов низкой и очень низкой плотности, обладающих атерогенными свойствами. Печень является органом мишенью, а стеатоз развивается при ожирении за счёт его поступления из жировых депо.

«Первый удар» завершается формированием стеатоза – это накопление в гепатоцитах СЖК, замедление их окисления, а также замедление элиминации триглицеридов. «Первый толчок» приводит к стеатозу. В результате оксидантного стресса появляются молекулы (альдегид), вызывающие воспаление и фиброгенез на различных уровнях. Продукты оксидативного стресса индуцируют экспрессию матрикс-связанных генов. Иммунные ответы, ассоциированные с оксид-стрессом, являются триггерами быстрого фиброгенеза. Вследствие перегрузки гепатоцитов липидами и свободными жирными кислотами развивается функциональная недостаточность митохондрий и пероксисом, усиливается синтез перекисей и супероксида, следствием чего является стеатоз. Для прогрессирования стеатоза в стеатогепатит необходим дополнительный источник окислительного стресса «второй удар», способный инициировать перекисное окисление липидов (ПОЛ), проходящий клеточный механизм защиты и способствующий развитию некроза и воспаления. У больных с неалкогольным стеатогепатитом показано повышение экспрессии цитохрома Р450 (CYP) 2Е1. 18 CYP 2Е1 может стимулировать образование свободных радикалов из альдегидов пищевых нитрозаминов, эндогенных кетонов. Кетоны и/или жирные кислоты могут являться медиаторами индукции цитохрома.

Исследования последних лет показали, что жировая ткань, в частности висцеральный жир, обладает динамически изменяющимися эндокринными свойствами, способен вырабатывать адипокины – гормоны, регулирующие липидный обмен, а также влияющие на функции других органов и систем. К адипокинам относятся лептин, адипонектин, резистин. Локальное ожирение приводит к стеатозу органа и изменению уровня адипокинов в виде уменьшения адипонектина и увеличения лептина. Изменение уровней адипокинов сопровождается повышенной инфильтрацией ткани моноцитами и макрофагами, продуцирующими провоспалительные цитокины, что в итоге отражается на функционировании органа. Комбинация на протяжении длительного времени стеатоза и локального воспаления приводит к фиброзу, а в ряде случаев и к раку. Так НАЖБП и в частности неалкогольный стеатогепатит со временем приводит к циррозу и гепатоцеллюлярному раку, увеличивает риск резекции печени, ставит под угрозу результаты трансплантации печени. При ожирении высокая концентрация лептина в крови приводит к стимуляции секреции других нейропептидов: меланоцитостимулирующего гормона, пропиомеланокорцина, нейропептида у, кортикотропина, кортикотропина, релизинг-фактора. Все перечисленные пептиды вызывают дисфункцию симпатической нервной системы, активируя липолиз в жировых депо и поступление СЖК в печень. СЖК стимулируют гликогенез в печени, подавляют секрецию инсулина, способствуют развитию инсулинорезистентности. По материалам исследований, проведенных в ЦНИИ гастроэнтерологии, у больных с ожирением, помимо гиперлептинемии, выявляется и гипергрелинемия, что свидетельствует о развитии грелинорезистентности и нарушении реципрокных отношений грелин-лептин. У подавляющего большинства больных с висцеральным ожирением, гиперлептинемией и гипергрелинемией выявляются компоненты метаболического синдрома (МС): стойкое повышение артериального давления, более тяжелое течение ишемической болезни сердца, синдром обструктивного апноэ

В развитии жировой дистрофии печени выделяют экзогенный и эндогенный механизмы. Происходит увеличение всасывания в кишечнике экзогенных жирных кислот, глицерина, глюкозы, галактозы, фруктозы. Эндогенные механизмы – это усиление периферического липолиза, уменьшение использования жирных кислот печеночными клетками, повышение синтеза жиров, недостаток белка в печеночной клетке, снижение активности ферментов, принимающих участие в синтезе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и их выделения гепатоцитом. Дислипопротеидемия (ДЛП) приводит к изменению гомеостатических констант, приводя к нарушению работы систем

При НАЖБП нарушение функции печеночных клеток способствует формированию желчных мицелл с высоким уровнем холестерина и низким фосфолипидов и желчных кислот, желчь становится литогенной, развивается желчно-каменная болезнь (ЖКБ), которая скорее вторична на фоне обменных нарушений. У больных НАЖБП в 5 раз чаще, чем в популяции обнаруживают конкременты в желчном пузыре.

Заключение

Жировой гепатоз – заболевание или синдром, возникающий вследствие жировой дистрофии печеночных клеток. При жировом гепатозе происходит внутри - и (или) внеклеточное отложение жировых капель. Гистологическим признаком жирового гепатоза считается содержание триглицеридов в печени более 10% сухой массы.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое мультифакториальное заболевание печени с тенденцией к прогрессированию, которое может быть представлено как стеатозом печени, стеатогепатитом или циррозом печени. В последние годы, ведущие отечественные и зарубежные гепатологи обоснованно уделяют большое внимание НАЖБП. При обычном течении НАЖБП у 12-40% пациентов с гепатозом через 8-13 лет возникает неалкогольный стеатогепатит. Из них у 15% больных формируется цирроз печени и печеночная недостаточность.

Высокая распространенность, тенденция к росту заболеваемости, прогрессирование заболевания, охват наиболее работоспособной части населения, выраженность клинических проявлений только на поздних стадиях позволяет отнести НАЖБП к разряду социально значимых, безусловно, делает НАЖБП одной из актуальных проблем клинической медицины.

Литература

Биологическая химия: учебник / В.К. Кухта, Т.С. Морозкина, Э.И. Олецкий, А.Д. Таганович; под. ред. А.Д. Таганович. – Минск: Асар, М.: Издательство БИНОМ, 2008. – 688 с.: ил.
Биологическая химия: Учебник. – 3-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 2004. – 704 с.: ил.
http://www.psma.ru/index.php?option=com_mtree&task=att_download&link_id=183&cf_id=24
https://essentiale.ru/liver/nazhbp
https://www.msdmanuals.com/ru/