Нейрохимические основы памяти. Реферат Основы памяти. Нейрохимические основы памяти. Введение
 Скачать 80.63 Kb.
|
|
Известно, что нейропептиды могут служить как самостоятельными медиаторами в синаптических окончаниях нейронов, так и кофакторами классических медиаторов, вместе с которыми они могут находиться либо в одной везикуле, либо в различных везикулах в пределах одной терминала. Есть основания полагать, что такое сочетание группы активных веществ в пределах одной терминали является в большинстве случаев, если не во всех, необходимым для нормального функционирования синапса. Возможно, оно обеспечивает способность пресинаптического аппарата регулировать уровень освобождения медиатора и чувствительность к приходящим стимулам. Известно, что нейропептиды-спутники способны значительно повышать сродство рецептора к основному медиатору. Например, вазоактивный интестинальный пептид увеличивает сродство ацетилхолиновых рецепторов к ацетилхолину более чем в десять тысяч раз. Это свойство пептидов может иметь большое значение, так как они, как правило, гораздо стабильнее, чем непептидные медиаторы. Если период полураспада у последних колеблется от нескольких долей секунды до минуты, то для многих пептидов он может составлять несколько минут и более. В результате создаются условия для того, чтобы проводимость синапса увеличивалась на время, значительно превышающее продолжительность КПМ. Выделяющиеся в синаптических окончаниях пептиды способны влиять на описанные выше нейрохимические реакции в нейронах, которые могут быть связаны с консолидацией следов памяти. Установлено, что АКТГ, взаимодействуя с постсинаптическими рецепторами, увеличивает образование внутриклеточной цАМФ. Результатом этого может быть подавление фосфорилирования упоминавшегося синаптосомального белка В-50. Следующим звеном в цепи возникающих реакций будет являться снижение уровня фосфорилирования фосфоинозитидов, уменьшение отрицательного заряда мембраны и изменение состояния ионных каналов. Известно, что вазопрессин также оказывает влияние на уровень фосфорилирования белка В-50. Следовательно, кроме кратковременных эффектов нейропептидов-спутников, связанных с их действием на сродство рецепторов к основному медиатору, можно представить себе их более длительное действие на поляризацию других, более отдаленно расположенных мембран и на синаптическую проводимость. Действие нейропептидов на постсинаптические рецепторы не обязательно должно быть обусловлено их локализацией в одном синаптическом окончании с непептидными медиаторами. Возможен и такой вариант, когда в районе одного постси-наптического рецептора расположены в непосредственной близости синаптические окончания двух нейронов, один из которых выделяет классический, а другой — пептидный медиатор. Оба медиатора реагируют с соседними участками постсинаптической мембраны таким образом, что пептид изменяет ее реакцию на выделение основного медиатора. В этом случае реакция постсинаптической клетки на этот медиатор в большой мере будет зависеть от того, пришел ли одновременно импульс или серия импульсов от пептидергического нейрона, Изложенные предположения о роли нейропептидов в процессах нейронной пластичности и памяти не обязательно должны относиться исключительно к вазопрессину и АКТГ, т.е. тем пептидам, которые несомненно способны стимулировать память при их введении в организм. Вероятно, не все введенные пептиды могут, не разрушаясь, достигать тех клеток мозга, где они способны оказать свое действие. Кроме того, в том случае, когда пептид вводят системно, т.е. внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, его действие распространяется сразу на весь организм и специфическое влияние на процессы обучения и памяти может маскироваться другими эффектами. Вот почему количество известных нейропептидов-стимуляторов памяти, скорее всего, будет постепенно увеличиваться. Уже сейчас выявлены соединения, обладающие неизвестной ранее для них способностью стимулировать процессы запоминания и воспроизведения энграмм. Кроме того, установлено, что некоторые фрагменты и искусственно синтезированные аналоги природных пептидов часто обладают более выраженным действием, чем сами соединения, обнаруживаемые в организме. Так, выяснилось, что аналог АКТТ4_7 — MEHFKF обладает активностью, в тысячу раз превышающей активность самого АКТГ. Получен также аналог АКТГ4_7, образующийся присоединением к нему трех природных аминокислот, — MEHFPGP, который по активности не уступает исходному пептиду, но обладает значительно более продолжительным действием. Такое увеличение активности или пролонгирование эффекта объясняется тем, что присоединение дополнительных аминокислотных остатков к молекуле пептида или замена их внутри этой молекулы делает ее более устойчивой к метаболической деградации, в результате чего нейропептид достигает клеток-мишеней в больших концентрациях, чем это имеет место при введении природного соединения. Уже упоминались случаи, когда фрагмент нейропептида оказывается активнее, чем исходное вещество. Так, было показано, что при внутримозговом введении фрагмента вазопрессина NCPGa его дозы, требуемые для стимуляции обучения, оказываются на несколько порядков ниже, чем для целого вазопрессина. Авторы этих исследований считают, что в регуляции процессов памяти участвует не вся молекула вазопрессина, а лишь фрагмент, отщепляющийся от молекулы благодаря специфике метаболизма вазопрессина в ЦНС. 5. Проблема переноса памяти Предположение, что следы памяти или выработанные навыки могут быть закодированы в структуре каких-то химических соединений и переноситься с этими соединениями от одного индивида к другому, возникло на рубеже 50-60-х годов после исследований МакКоннела, проведенных на червях планариях. Безусловной реакцией планарии является сокращение тела в ответ на электроболевой раздражитель. После многократного сочетания такого воздействия со вспышкой света у червей вырабатывалась условная реакция на свет. Вслед за этим планарию разрезали на две половины и выжидали месяц, пока каждая половина не регенерирует до целой особи. После этого у всех регенерировавших таким образом планарий вновь вырабатывали ту же условную реакцию. При этом выяснилось, что для выработки реакции требуется время, в три раза меньшее, чем при первоначальном обучении, независимо от того, из какого конца — головного или хвостового — происходила регенерация. Результаты заставляли предполагать, что приобретенная условная реакция кодируется какими-то химическими веществами, которые могут храниться как в головной, так и в хвостовой части червя. В дальнейших экспериментах была сделана попытка определить, какие именно химические соединения обусловливают перенос навыка. Оказалось, что если регенерация производится в растворе рибонуклеазы, ускорение выработки реакции происходит только у тех планарий, которые регенерируют из головного конца. Результаты этих экспериментов породили предположение, что переносчиком памяти является РНК. Однако дальнейшие исследования, выполненные на позвоночных животных, этого предположения не подтвердили. Аналогичные эксперименты, проводимые главным образом на крысах, также показали, что передача некоторых форм приобретенных навыков с помощью химических агентов, скорее всего, возможна. Многие исследователи склоняются, однако, к представлению, что переносится не сам навык, а способность к его выработке. Большая группа экспериментов, проведенных почти одновременно в середине 60-х годов в разных лабораториях и на разных моделях, показала возможность ускорения обучения определенным навыкам у крыс-реципиентов, получавших гомогенат и экстракты мозга от обученных крыс-доноров. К переносимым относились такие реакции, как нахождение правильного пути в лабиринте, инструментальные рефлексы и привыкание к сильному звуковому раздражителю. Во всех этих экспериментах у реципиентов по сравнению с контрольными животными значительно быстрее вырабатывалась именно та реакция, которую приобрели доноры. Дальнейшие исследования были посвящены попытке выяснить химическую природу одного из таких переносчиков памяти. Еще в 1965 г. Г. Унгар предположил, что фактором переноса является не РНК, как считалось до того времени, а белок. В дальнейшем это предположение находило все большее экспериментальное подтверждение. Тот же Г. Унгар в последующих работах использовал методику так называемого пассивного избегания, состоящую в том, что крысу помещают в камеру, состоящую из двух отсеков — темного и светлого. В соответствии со своими биологическими склонностями животное заходит в темный отсек, где получает удар током. Если это болевое подкрепление запоминается, то при последующих помещениях в камеру животное избегает заходить в темный отсек. В опытах Г. Унгара после устойчивой выработки условной реакции пассивного избегания у крыс выделяли мозг и различные его фракции вводили реципиентам-мышам, которых впоследствии тестировали по той же методике. В результате было показано, что мыши, получавшие экстракты мозга обученных крыс, с самого начала избегали заходить в темный отсек. Исследователями было получено большое количество одинаково обученных животных, достаточное для того, чтобы выделить вещество, ответственное, как считалось, за перенос специфического навыка. Им оказался пептид, состоящий из 15 а.о. Он был назван скотофобином. Впоследствии были выделены и другие пептиды, переносящие, как думали, определенные типы выработанных навыков. Однако детальные исследования показали, что получить чистые препараты, способные переносить закрепленные навыки, довольно затруднительно. Чем тщательнее производилась очистка выделяемой фракции, тем в меньшей степени осуществлялся перенос. Синтетический скотофобин, хотя в какой-то степени и вызывал у доноров боязнь темноты, но обладал значительно меньшей эффективностью, чем препараты, выделенные из мозга. Методика экспериментов Г. Унгара была подвергнута многосторонней критике. Утверждалось, например, что животные во время опыта находятся в состоянии выраженного стресса и поэтому выделяемый фактор является агентом переноса не памяти, а стрессового состояния. Кроме того, результаты экспериментов, проведенных в разных лабораториях, в большой мере варьировали в зависимости от сравнительно небольших различий в особенностях применяемых методик. После многолетних исследований удалось установить, что факторы переноса навыков Г.Унгара, по всей вероятности, если и существуют, то не переносят непосредственно уже сформировавшийся навык, а лишь усиливают способность к его выработке при обучении реципиентов. На этом и основано мнение многих исследователей, что все факторы переноса на самом деле являются просто стимуляторами памяти, подобными уже упоминавшимся АКТГ и вазопрессину. Таким образом, пока нет вполне строгих доказательств переноса энграммы с помощью специфических химических соединений, вырабатывающихся в мозге донора. Трудности экспериментального подтверждения переноса памяти связаны, в частности, с тем, что при выработке сложных поведенческих реакций может выделяться одновременно несколько факторов, каждый из которых обусловливает определенный компонент целостной реакции. Факторы эти могут взаимодействовать между собой достаточно сложным образом, усиливая или подавляя друг друга. В результате малейшие отклонения в экспериментальной процедуре могут приводить к неоднозначным результатам. Говоря о механизмах химического переноса памяти, можно представить себе два варианта. Либо информация закодирована в структуре молекул переносимого вещества, либо эти вещества запускают в мозге реципиента функциональные системы, аналогичные тем, которые были активированы у донора. Имеющиеся факты не дают каких-либо свидетельств в пользу первого предположения. Судя по существующим данным, веществами-переносчиками, по всей вероятности, являются малые и средние по размерам пептиды. Однако трудно себе представить способность таких пептидов к переносу больших порций информации, усваиваемой при выработке того или иного навыка. К тому же до сих пор не установлена с достаточной определенностью структура таких пептидов. Второй вариант, предусматривающий генетически обусловленное существование в мозге многочисленных схем обучения и их активацию определенными химическими агентами, представляется более вероятным. Одним из возможных механизмов такого переноса могут быть упоминавшиеся иммунологические процессы, обеспечивающие закрепление памяти. В свете гипотезы об иммунохимических механизмах памяти фактором переноса может быть либо соединение, вырабатывающееся в синапсе в результате приходящей к нему интенсивной импульсации и служащее антигеном, либо антителоподобные соединения, вырабатывающиеся в ответ на этот антиген. По химической природе эти факторы могут быть пептидами относительно малого размера. Известно, что в целом ряде обычных иммунологических процессов антигенная детерминанта, т.е. участок молекулы антигена, ответственный за его специфичность, может представлять собой пептид с относительно небольшим количеством аминокислотных остатков. Тем более, что возможность существования антител в виде молекул, значительно меньших обычных иммуноглобулинов, допустима в изолированной иммунной системе мозга. Здесь не требуется крупных белковых молекул, в которые, помимо узнающего участка, входит большой фрагмент для обеспечения изоляции и уничтожения чужого антигена. Для реализации процессов, связанных с памятью, может оказаться достаточным пептид, близкий по размеру к узнающему участку. В результате таких иммунохимических процессов в мозге могут образовываться антигены или антителоподобные соединения. При попадании в мозг реципиента такие вещества способны найти синапсы или клетки глии, аналогичные тем, на которых они были синтезированы и, модифицируя их деятельность, обеспечить запуск соответствующей функциональной системы. Таковы существующие представления о возможности переноса, или транспорта, запечатленной в мозге информации с помощью химических агентов. Окончательное же решение этого вопроса будет зависеть от дальнейших исследований, связанных с выделением, анализом структуры, синтезом и лабораторными испытаниями этих веществ. Суммируя изложенные представления о молекулярных механизмах памяти, можно сделать заключение, что основой нейрологической памяти является изменение проводимости в сети синапсов после многократного повторения подходящих к синоптическим терминалям импульсов. Поэтому события на молекулярном уровне, непосредственно связанные с запоминанием, разыгрываются в значительной мере в синапсе, но с обязательным привлечением других биохимических систем нейрона и, по всей вероятности, клеток глии. Следует, однако, иметь в виду, что такие представления находятся, по мнению ряда исследователей, в противоречии сданными о возможности "научения" отдельного нейрона. В опытах с хорошо наблюдаемыми и всесторонне охарактеризованными нейронами моллюсков установлена возможность возникновения реакции нейрона на условный раздражитель. Раздражителем может служить, в частности, какое-либо вещество, подводимое к нейрону. После ряда одновременных воздействий этого вещества и фактора, который при всех условиях вызывает реакцию нейрона, оказывается возможным выработать реакцию клетки только на избранное вещество. Пока еще трудно судить о биохимических механизмах этого явления. Однако попытаемся ответить на вопрос, каково его возможное значение в механизмах запоминания целого мозга. Рассмотрим сначала это явление с позиций филогенеза. Развитие у одноклеточных организмов каких-то форм привыкания, сенситизации и запоминания, кроме генетической памяти, охарактеризованной выше, не встречает каких-либо принципиальных возражений. Нет и априорных возражений против того, что при объединении единичных клеток по ходу эволюции в многоклеточные организмы индивидуальные механизмы клеточной памяти не утрачивались, а вступали в какие-то отношения с другими системами. Однако можно ли, опираясь на достигнутый уровень знаний, сравнивать относительную значимость для многоклеточных, особенно высших, животных памяти огромных нейрональных ансамблей, с одной стороны, и простую сумму памяти индивидуальных нейронов, с другой? Выше уже отмечалось соответствие реально достижимой информационной емкости нейрологической памяти с характеристиками численности и взаимосвязанности нейронов мозга. Определена и важнейшая роль состояния мозга для формирования не только кратковременной, но и долговременной памяти. В мозге высших животных и человека отмечено наличие отделов, зон и т.д., которые в разное время и по-разному участвуют в процессе консолидации памяти. Хотя память следует рассматривать как функцию всего мозга, это не значит, что не существует сложной системы "разделения труда" между отдельными нейронами и их группами. Все это является свидетельством качественно нового уровня, достигнутого в филогенезе после перехода к многоклеточным организмам. Поэтому можно полагать, что способность отдельного нейрона к простейшим формам обучения и запоминания каким-то образом интегрирована в высших полинейрональных синаптических механизмах. Изучение механизмов этой интеграции сейчас только начинается. Однако уже ясно, что нет оснований для противопоставления синаптических и "мононейрональных" гипотез о природе нейрологической памяти. Различные по продолжительности и по ряду других признаков формы памяти обеспечиваются качественно различными механизмами, которые, однако, тесно связаны друг с другом. На первом этапе основными факторами являются локальные и кратковременные изменения концентраций калия и кальция в непосредственной близости от синаптических мембран. При более продолжительной форме памяти в процесс могут быть вовлечены другие механизмы, которые первоначально запускаются, с одной стороны, изменениями потоков и концентраций указанных ионов, а с другой — прямым действием медиаторов, а также нейропептидов-спутников. К таким процессам, в первую очередь,* относится изменение степени фосфорилирования белков мембран, происходящее за счет кальций- или циклонуклеотид-зависимых реакций. При этом происходит протеолиз и модификация синтеза некоторых мембранных белков. Совокупность всех этих процессов может определять ООП в различных ее формах, имеющих разную продолжительность — от нескольких секунд до нескольких суток. При этом надо иметь в виду, что нейрохимические перестройки могут затрагивать не только синаптический аппарат, но и изменять деятельность самого нейрона. Предполагается, что помимо соединений, изменяющих функционирование синапса в мозге, существуют специальные информационные вещества, действующие в составе так называемой парасинаптической системы, т.е. минуя синапс. |