Несовместимость лс. Рациональное комбинирование лс
 Скачать 1.19 Mb.
|
Несовместимость ЛС. Рациональное комбинирование ЛСЛектор: Доцент кафедры фармакологии и фармации Малогулова Ирина Шамильевна ОпределенияФармакотерапия – лечение заболеваний ЛС: 1.Монотерапия – терапия одним ЛС 2.Политерапия – терапия несколькими ЛС (у 1 пациента): Комбинированная терапия – политерапия одного заболевания (этио.. + пато..+ симптом..) Комплексная терапия – политерапия полипатии (нескольких болезней) Полипрагмазия – необоснованная политерапия Политерапия 1-5 ЛП приводит к развитию НР у 4% пациентов (16-20 ЛП – у 54%) 4 класса взаимодействия
Факторы риска осложнений политерапииЛС – большие дозы и быстрый темп их увеличения, средства агрессивной терапии – реанимация, ГКС, АБ, цитостатики, иммуннодепрессанты 2. Пациент – детский или старческий возраст, недостаточная самодисциплина, нарушения функции выделительных органов (почечная, печеночная недостаточность) – гипоксемия, нарушения КОР Политерапия – факторы «Против»Снижение «Комплайенса» (сотрудничества): ошибки при приеме 1 таблетки – в 7% случаев, 2 таблеток – 30%, 3 – 60%, 4 – 70%. У 15-82% больных – недостаточный прием ЛС (причина неэффективности терапии) Сложность оценки терапевтических и токсических эффектов, диагностики «ex juvantibus» (лат. ex - исходя из, juvanus - помогающий) Повышение стоимости лечения Появление «стертых» форм болезней Прогрессивный риск НЕСОВМЕСТИМОСТИ Комбинированные ЛСКоррекция эффекта BASIS (TBC + Вит.В6) Решение проблем терапии полипатий и комплайнса Маркетинговый ход («новый» ЛП из «старых», РФ) Условия рационального комбинированияТочный диагноз – учет нозологии основного и сопутствующих заболеваний, их стадий, форм, степени тяжести, наличия осложнений и индивидуальных особенностей пациента Знание патогенеза и патофизиологии заболевания Знание фармакокинетики и фармакодинамики ЛП, их метаболизма и элиминации в норме и при данной патологии, нежелательных побочных явлений и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ в организме ПРИЦЕЛЬНОСТЬ, прямо направленная на причину или главное обратимое звено болезни СТУПЕНЧАТОСТЬ (этапность) хронических доброкачественно протекающих болезней ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ – адаптация избранной схемы лечения к конкретному больному УЧЕТ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ АДЕКВАТНЫЙ КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ КОМПЛАЙНС ПРИЦЕЛЬНОСТЬ, прямо направленная на причину или главное обратимое звено болезни СТУПЕНЧАТОСТЬ (этапность) хронических доброкачественно протекающих болезней ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ – адаптация избранной схемы лечения к конкретному больному УЧЕТ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ АДЕКВАТНЫЙ КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ КОМПЛАЙНС Несовместимость ЛВ с другими ЛВ 1.ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ 2.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ (вне организма человека) (в организме человека) ИЗУЧАЕТ ФАРМАЦИЯ Фармакологическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ 1.Фармакокинетическая 2. Фaрмакодинамическая На этапах: 1. Всасывания Синергизм Антагонизм 2. Распределения 3. Метаболизма Появление новых эффектов 4. Экскреции (в т.ч. неблагоприятных) Фармакокинетическая несовместимость ЛВ: на этапе всасывания в ЖКТ Влияние ЛВ на величину рН в ЖКТ: повышение рН повышает степень ионизации слабых кислот, что замедляет их всасывание Пример несовместимости: Антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны 2. Влияние ЛВ на моторику ЖКТ: основная часть ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность Пример несовместимости: М-холиноблокаторы и наркотические анальгетики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и БД Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это снизит терапевтический эффект 3. Влияние ЛВ на мембранные транспортные системы ЖКТ: активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника. Некоторые ЛВ повреждают клетки слизистых оболочек Пример несовместимости: Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ на этапе распределения Связь с белками Транспорт Транспорт и форменными через тканевые в очаг элементами крови барьеры воспаления и к рецепторам Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ на этапе связи с белками Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови (в основном – к альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания» Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством Альбумин (полианион) + + Лекарство (катион) + 3 _ _ _ _ + + 1 2 4 Эффект «вытеснения» непродолжителен: Увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения С’ t Длительное повышение концентрации (и клинические последствия) возможны: При насыщении мест распределения и элиминации При малой широте терапевтического действия вытесняемого препарата С’ t Вытесняются большинством НПВС Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими его секрецию в проксимальных канальцах почек) Прямые (вкл. малые дозы гепаринов) и непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака) Хинолоны (включая фторхинолоны) и аминогликозиды (вкл. III поколение – амикацин) Сульфаниламиды (вкл. пероральные антидиабетические средства) Противоэпилептические средства (особенно фенитоин, угнетающие его секрецию в проксимальных канальцах почек) Несовместимость при изменении реологических свойств крови и изменения степени вентиляции бронхов АСК, ксантинола никотинат, пентоксифиллин, этамзилат, дипиридамол – снижают вязкость крови и агрегацию тромбоцитов Бета-адреномиметики расширяют бронхи для лучшего поступления кромолина-натрия или беклометазона дипропионата Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ на этапе транспорта через тканевые барьеры Ускорение транспорта Замедление транспорта Метилксантины Антибрадикининовые Нейтральный заряд, средства (пармидин) Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ на этапе транспорта в ткани – в очаг воспаления или к рецептору Ускорение транспорта Замедление Липофильность, малый Большой размер размер и плоская форма молекулы, + заряд Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ НА ЭТАПЕ МЕТАБОЛИЗМА I фаза метаболизма II фаза метаболизма Биотрансформация Конъюгация (снижение (увеличение фармакологической гидрофильности – активности) водорастворимости) Изоферменты цитохрома Р-450 (их вклад в окисление ЛВ в печени, %)
Изоферменты цитохрома Р-450
Ингибиторы монооксигеназной активности - варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др. Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы МАО 1 2 Варфарин, СА, метронидазол, изониазид и др. ЛВ НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака) Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ на этапе конъюгации Нуждаются Не нуждается в в конъюгации: конъюгации: Органические кислоты: Нимесулид 1. Сульфатирование 2. Глюкуронирование (гидролиз NO2 в 4 положении) 3. Гидроксилирование NO2 – ингибитор экспрессии + глутатион !!! гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме – некроз гепатоцитов !!! }80% Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими ЛВ на этапе элиминации Большинство НПВС (особенно индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1): скорость клубочковой фильтрации, скорость образования мочи, клиренс свободной воды, экскрецию электролитов. и нарушают элиминацию ЛС, выделяющихся преимущественно через почки: НВПС снижают элиминацию Метотрексата – снижение почечной фильтрации -лактамов (пенициллины, цефалоспорины) Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей Препаратов лития, фуросемида, гидрохлортиазида и бакелофена (имеет малое клиническое значение) ЛП с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным Т1/2(мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ СИНЕРГИЗМ: 1 – потенцирование 2 – суммирование 3 – инфра аддитивный эффект (агонист+агонист-антагонист) 4 – АНТАГОНИЗМ 5 – Синергоантагонизм 1 2 3 4 5 Синергизм ЛВ – потенцирование риска НР!!! Глюкокортикоиды и бифосфонаты (алендрониевая кислота) – потенцируется риск гастродуоденопатии Антипсихотические средства (галоперидол) потенцируют угнетение ЦНС индометацином – сонливость, кома Антагонизм ЛВ (на примере НПВС) 1. С другими НПВС : • конкурентное вытеснение из связи с ЦОГ («маленькие и быстрые» вытесняют «большие и медленные») 2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналоприл) антагонизм по влиянию на величину АД повышается риск ПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак) 3. С -адреноблокаторами и антагонистами Са2+ (неселективные - по гипотензивному эффекту) СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ Бета-АБ + БКК, СГ, ЛС, угнетающие ЦНС Адреномиметики + И-МАО, ЛС, угнетающие ЦНС (наркоз) И-МАО + другие антидепрессанты Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность) + Фуросемид (ото…). Рифампицин + Изониазид (гепато…) Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…) Наркотик + Нейролептик (нейро…., НЛА-1, 2) Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА) ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…) Холиномиметики и ингибиторы ацетилхолинэстеразы
М-холиноблокаторы
Курареподобные средства (миорелаксанты)
Ганглиоблокаторы
Адреномиметики
Антиадренергические средства
Дофаминергические средства
Антигистаминные средства
Серотонинергические средства
Эйкозаноиды
Снотворные средства
Противосудорожные средства
Нейролептические средства
Транквилизаторы, седативные средства
Антидепрессанты
Психостимуляторы
НПВС
Сердечные гликозиды
Антиаритмические средства
Антигиперлипопротеинемические средства
Антиангинальные средства
Средства, влияющие на эритро-, и лейкопоэз
Диуретические средства
ЛС, влияющие на функции органов пищеварения
Витамины
Антимикробные средства
|