Обмен отдельных аминокислот Обмен Серина и Глицина 1 Синтез серина из глюкозы
 Скачать 2 Mb.
|
Обмен отдельных аминокислот Обмен Серина и Глицина 1) Синтез серина из глюкозы: 2) Синтез глицина из серина: Глицин – заменимая аминокислота, синтезируется из серина с участием кофермента H 4 -фолата: 3) Катаболизм глицина также происходит с участием H 4 -фолата: H 4 -фолат – это производное фолиевой кислоты. Фолиевая к-та – витамин B c (или B 9 ) поступает с пищей, а также синтезируется микрофлорой кишечника. Фолиевая кислота: H 4 -фолат: H 4 -фолат выполняет роль кофермента в реакциях превращения Гли и Сер. ! Главное значение реакций синтеза Гли из Сер и катаболизма Гли – образование Метилен-H 4 -фолата . Из Метилен-H 4 -фолата образуются другие производные: Метил-H 4 -фолат , Метенил-H 4 -фолат , Формил-H 4 -фолат и др. ! Все производные H 4 -фолата – это доноры одноуглеродных фрагментов в синтезе многих соединений. Например: синтез пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов; регенерация метионина; синтез ряда биогенных аминов и др. Синтез H 4 -фолата происходит в печени: Недостаточность фолиевой кислоты Гиповитаминоз фолиевой кислоты у человека возникает редко. Основные причины: 1) нарушение всасывания фолиевой кислоты в кишечнике; 2) снижение активности ферментов фолатредуктазы или дигидрофолатредуктазы, участвующих в синтезе H 4 -фолата (при гепатите, циррозе печени и др. заболеваниях печени); 3) Недостаточное потребление с пищей овощей, фруктов и мясных продуктов – основных источников фолиевой к-ты; 4) Беременность, при которой увеличена потребность в H 4 -фолате. При дефиците фолиевой кислоты нарушается обмен одноуглеродных фрагментов и развивается мегалобластная (макроцитарная) анемия. 2-ая причина этого заболевания: недостаток витамина B 12 , использование которого связано с обменом фолиевой к-ты. Основные симптомы заболевания: уменьшение количества эритроцитов, снижение содержания в них гемоглобина и увеличение размера эритроцитов. Причины возникновения симптомов: нарушение синтеза ДНК и РНК из-за недостатка их предшественников – тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов, для синтеза которых необходимы производные H 4 -фолата. Клетки кроветворных органов быстро делятся. Поэтому, они в 1 очередь реагируют на нарушение синтеза нуклеиновых кислот снижением скорости эритропоэза. Обмен метионина Метионин – незаменимая аминок-та. Используется: в синтезе белка, источник атома S для синтеза цистеина, включается в глюконеогенез. CH 3 -группа метионина используется в синтезе многих биогенных аминов: Биологическая роль метионина: Активация метионина Метионин играет очень важную роль в реакциях трансметилирования. Его активная форма (SAM) – универсальный донор CH 3 -группы. ! В SAM, в отличие от метионина, «+» на атоме S. Из-за этого: CH 3 -группа становится очень подвижной и легко отрывается, переходя на молекулу-акцептор в реакциях трансметилирования. Реакции трансметилирования катализируют ферменты: метилтрансферазы . SAM, отдавая CH 3 -группу, превращается в S- аденозилгомоцистеин (SAГ). Реакции трансметилирования 1) Синтез фосфатидилхолина: Активно происходит в печени, кишечнике, молочной железе и некоторых др. тканях. 2) Синтез карнитина: Синтез происходит путем метилирования ГАМК с участием 3 молекул SAM: 3) Синтез креатина: Креатин синтезируется в 2 стадии в почках и печени при участии 3 аминокислот: аргинина, глицина и метионина: H 2 N CH 2 CH 2 CH 2 COOH ГАМК 3 SAM 3SAГ N + CH 2 CH 2 CH 2 COOH H 3 C H 3 C H 3 C Метилтрансфераза O 2 -бутиробетаин N + CH 2 CH CH 2 COOH H 3 C H 3 C H 3 C КАРНИТИН OH γ В почках: из аргинина и глицина образуется гуанидинацетат. Гуанидинацетат транспортируется в печень. В печени: происходит метилирование гуанидинацетата при участии SAM и образуется креатин. Креатин с током крови транспортируется в мышцы и клетки мозга, где из него образуется соединение с макроэргической связью – креатинфосфат . Реакция синтеза креатинфосфата легко обратима. Креатинфосфат накапливается в мышечной и нервной тканях и служит резервной формой АТФ. ! В работающей мышце первые секунды работы происходит реакция расщепления креатинфосфата с образованием АТФ при участии креатинкиназы (субстратное фосфорилирование). Чуть позже включается анаэробный гликолиз. И только при дальнейшей работе включаются β- окисление жирных кислот и аэробный распад глюкозы. В мышцах: часть креатинфосфата неферментативно превращается в креатинин. Креатинин не используется клетками и выводится с мочой. В норме: с мочой выделяется 1-2 г креатинина в сутки. Определение содержания креатинина в моче используется для характеристики клубочковой фильтрации и диагностики заболеваний почек. Регенерация метионина В клетках организма происходит очень большой расход метионина, т.к. реакции трансметилирования происходят очень интенсивно. Т.к. метионин – незаменимая аминок-та, то большое значение имеет регенерация метионина при участии заменимых аминокислот серина и глицина : 1) В ходе реакций трансметилирования от SAM отщепляется CH 3 -группа и он превращается в SAГ: R + SAM– S + – CH 3 → R– CH 3 + SAГ 2) SAГ под действием гидролазы распадается на аденозин и гомоцистеин: 3) Гомоцистеин может превращаться в метионин при участии фермента гомоцистеин- метилтрансферазы. CH 2 CH 2 HC COOH NH 2 + + Аденозин SAГ H 2 O S H Гомоцистеин CH 2 CH 2 HC COOH NH 2 S H Гомоцистеин CH 2 CH 2 HC COOH NH 2 S Метионин CH 3 Метил-H 4 - -фолат H 4 -фолат Метилен-H 4 - -фолат Сер Гли B 12 Донор метильной группы в этой реакции – метил- H 4 -фолат. Промежуточный переносчик метильной группы – метилкобаламин (производное витамина B 12 ). 4) Образующийся метионин может снова активироваться и повторно использоваться в реакциях трансметилирования: Метионин + АТФ → SAM + PP i + P i Обмен Фенилаланина и Тирозина Фенилаланин – незаменимая аминокислота. Используется в организме только в 2-х процессах: Субстрат для синтеза белков и превращается в тирозин. ! Превращение Фен в Тир необходимо в 1 очередь для удаления избытка Фен, т.к. его высокие концентрации токсичны для клеток. В Тир превращается 90% Фен: Превращение Фен в Тир – это 1-ая реакция основного пути метаболизма Фен. Все дальнейшие превращения в организме происходят уже с Тир. При нарушении протекания реакции превращения Фен в Тир возникает заболевание – фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения). Из-за невозможности превращения Фен в Тир, катаболизм фенилаланина протекает по альтернативному пути: При этом в крови и моче повышается содержание фенилаланина и метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фениллактата, фенилацетата и др. Симптомы: Резкое нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, «мышиный» запах. Также встречается: нарушение пигментации кожи. Фен и его производные, при их избытке, оказывают токсическое действие на клетки мозга, поскольку: ограничивают транспорт Тир и Три через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина). Без лечения больные фенилкетонурией не доживают до 30 лет. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Выделяют 2 формы фенилкетонурии: 1) Классическая фенилкетонурия: Причина: наследственный дефект фермента фенилаланингидроксилазы. Частота заболевания: 1 случай на 10000 новорожденных. 2) Вариантная фенилкетонурия: (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) Причина: мутации в генах, контролирующих метаболизм H 4 -биоптерина. Встречается: 1-2 случая на 1 млн. новорожденных. H 4 -биоптерин необходим для гидроксилирования не только Фен, но и Тир и Три, поэтому, при этой форме заболевания нарушен метаболизм всех 3 аминокислот, а также синтез многих нейромедиаторов. При этой форме заболевания возникают тяжелые неврологические нарушения и ранняя смерть. Лечение фенилкетонурии: диета, с почти полным исключением из пищи фенилаланина. ! Начинать: сразу после рождения ребенка. Для диагностики фенилкетонурии определяют концентрацию фенилаланина и патологических метаболитов в крови и моче больного. В генетической консультации, для выявления гетерозиготного носителя заболевания, используют тест толерантности к фенилаланину: Разработаны специальные схемы скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. В настоящее время для выявления мутантного гена фенилаланингидроксилазы у гетерозиготных носителей ФКУ, используют также ПЦР- диагностику. Особенности обмена тирозина в разных тканях Кроме использования в синтезе белков, Тир в разных тканях используется для синтеза многих биологически-активных соединений. Катаболизм Тир до конечных продуктов происходит в печени. Катаболизм Тирозина в печени: В печени происходит катаболизм Тир до конечных продуктов: Ферменты: 1 – тирозинаминотрансфераза (кофермент: ПФ); 2 – п-гидроксифенилпируватдиоксигеназа (кофакторы: вит. C и Fe 2+ ); 3 – диоксигеназа гомогентизиновой кислоты (кофакторы: вит. C и Fe 2+ ); 4 – фумарилацетоацетатгидролаза. При наследственном дефекте гена фермента диоксигеназы гомогентизиновой кислоты возникает заболевание – Алкаптонурия («чёрная моча») . При этом заболевании с мочой выделяется большое количество гомогентизиновой кислоты. При её окислении O 2 воздуха образуются алкаптоны – темные пигменты. Симптомы: 1) Моча приобретает черный цвет (у грудных детей – темные пятна на пеленках); 2) Охронозы – черные пятна в хрящах. (Очень часто: на кончике носа и мочках ушей); 3) Артриты – из-за отложения алкаптонов в суставах. Частота заболевания: 2-5 случаев на 1 млн. новорожденных. Заболевание наследуется по аутосомно- рецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей – не найдено. Превращение тирозина в меланоцитах. В меланоцитах (пигментных клетках) Тир превращается в темные пигменты – меланины: При наследственном дефекте гена фермента тирозиназы возникает заболевание – Альбинизм . Симптомы: отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания: 1 случай на 20 000 человек. Превращение тирозина в надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов). В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани из тирозина синтезируются катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин): Дофамин и норадреналин – нейромедиаторы разных отделов головного мозга. Участвуют в синаптической передаче нервных импульсов. Адреналин – гормон широкого спектра действия, регулирующий энергетический обмен, работу сердечно-сосудистой системы и др. С нарушением синтеза катехоламинов связано несколько заболеваний: 1. Болезнь Паркинсона (Паркинсонизм) Возникает из-за недостаточности дофамина в черной субстанции мозга. Причины: снижение активности фермента ДОФА- декарбоксилазы, реже – тирозингидроксилазы. Основные симптомы: тремор (непроизвольное дрожание), акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц). Паркинсонизм – одно из самых распространенных неврологических заболеваний у людей старше 60 лет. Лечение: Т.к. дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер, то для лечения Паркинсонизма используют: 1) Заместительная терапия : препараты- предшественники дофамина (производные ДОФА) – леводопа, мадопар, наком и др. 2) Подавление инактивации дофамина : ингибиторы МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.). 2. Различные депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина. 3. Шизофрения Одна из причин шизофрении – гиперсекреция дофамина в височной доле мозга. Превращение тирозина в щитовидной железе В щитовидной железе из Тир синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины – тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин. По химической структуре йодтиронины – это конденсированные йодированные остатки тирозина: При нарушении синтеза йодтиронинов возникает гипотиреоз. Причины гипотиреоза: 1) наследственный дефект ферментов, участвующих в синтезе йодтиронинов. (болезни: микседема (слизистый отёк), кретинизм); OH O I I I I CH 2 CH H 2 N COOH OH O I I I CH 2 CH H 2 N COOH Тироксин Трийодтиронин 2) удаление щитовидной железы при базедовой болезни; 3) недостаток йода в пище и воде в регионе (болезнь: эндемический зоб). Декарбоксилирование аминокислот. Биогенные амины. Большую роль в организме человека играют непептидные производные аминокислот – биогенные амины . Многие биогенные амины образуются при декарбоксилировании аминокислот и их производных. Реакции декарбоксилирования – это реакции отщепления α-карбоксильной группы. Реакции декарбоксилирования – необратимые. Р-ции декарбоксилирования катализируют ферменты – декарбоксилазы (Ko: ПФ): Виды биогенных аминов Гормоны Медиатор воспаления Нейромедиаторы Адреналин Щитовидной железы Медиаторы ЦНС Надпочечников Тироксин, Трийодтиронин Ацетилхолин, ГАМК и др. Гистамин Синтез биогенных аминов. Синтез серотонина: Серотонин – нейромедиатор проводящих путей. Синтезируется из триптофана в надпочечниках, ЦНС и в небольших количествах в слюнных железах (См. схему синтеза серотонина из Три выше). Серотонин — биологически активное вещество широкого спектра действия. Стимулирует сокращение гладкой мускулатуры, перистальтику кишечника, оказывает сосудосуживающее действие, регулирует артериальное давление, температуру тела, дыхание, обладает антидепрессантным свойством («гормон удовольствия») и др. В эпифизе (шишковидной железе) и ряде других тканей серотонин может превращаться в гормон мелатонин. Мелатонин регулирует суточные биоритмы организма человека, обладает мощным антиоксидантным действием, защищает организм от рака, повышает иммунитет и др. Синтез ацетилхолина: Синтезируется в нервной ткани из серина: Ацетилхолин – один из важнейших возбуждающих нейромедиаторов вегетативной нервной системы. Синтез γ-аминомасляной кислоты (ГАМК): ГАМК образуется в нервных клетках в ходе декарбоксилирования глутамата: H 2 N CH C CH 2 O H O OH CO 2 H 2 N CH 2 CH 2 OH Серин- декарбоксилаза Серин Этаноламин N CH 2 CH 2 OH H 3 C H 3 C H 3 C + Этаноламин - трансметилаза 3 SАМ 3 SАГ Ацетил-KoA HS-KoA Холинацетил - трансфераза N CH 2 CH 2 O H 3 C H 3 C H 3 C + O C CH 3 Холин Ацетилхолин ПФ Глутамат H 2 N CH 2 CH 2 CH 2 COOH ГАМК Глутаматдекарбоксилаза CO 2 H 2 N CH CH 2 CH 2 COOH COOH ПФ ГАМК – основной тормозной медиатор высших отделов мозга. ГАМК увеличивает проницаемость постсинаптических мембран для ионов K + , что вызывает торможение нервного импульса. Повышает дыхательную активность нервной ткани, улучшает кровоснабжение головного мозга. Синтез гистамина: Гистамин образуется при декарбоксилировании гистидина в тучных клетках соединительной ткани: Функции гистамина: 1) стимулирует секрецию желудочного сока, слюны, т.е. является пищеварительным гормоном; 2) повышает проницаемость капилляров, вызывает отеки, снижает артериальное давление (но увеличивает внутричерепное давление, вызывает головную боль); 3) сокращает гладкую мускулатуру легких, вызывает удушье; 4) участвует в формировании воспалительной реакции – вызывает расширение сосудов, покраснение кожи, отечность ткани; 5) вызывает аллергическую реакцию; 6) выполняет роль нейромедиатора; 7) является медиатором боли. Инактивация биогенных аминов. 2 основных способа инактивации биогенных аминов и некоторых гормонов: 1) Метилирование с участием SAM под действием метилтрансфераз. Таким способом могут инактивироваться различные биогенные амины, но чаще всего адреналин и гистамин : CH OH OH OH CH 2 NH CH 3 CH OH OH O CH 2 NH CH 3 CH 3 SAГ SAM Адреналин Метиладреналин Адреналин-O- метилтрансфераза Метилированные производные биогенных аминов обычно теряют биологическую активность, в печени подвергаются конъюгации с глюкуроновой или серной кислотой и выводятся из организма или же окисляются МАО. 2) Окисление ферментами моноаминооксидазами при участии кофермента FAD. Таким путем чаще происходит инактивация дофамина , норадреналина , серотонина , ГАМК . При этом происходит окислительное дезаминирование биогенных аминов с образованием альдегидов, а затем соответствующих кислот, которые хорошо растворимы в воде и выводятся почками: |