Фармакакинетика, лекция. Лекция. Фармакокинетика. Общая фармакокинетика
 Скачать 35.54 Kb.
|
|
Лекция. Общая фармокология. Фармакокинетика. Тема: Общая фармакокинетика. Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий «судьбу» лекарственных веществ в организме, составными частями которой являются всасывание, транспорт, распределение и циркуляция лекарств в организме, а также химические превращения (метаболизм) и их выведение из организма. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА От пути введения ЛС во многом зависит скорость наступления, интенсивность и характер фармакологического эффекта, а также проявления отрицательных побочных эффектов. Например, магния сульфат, принятый внутрь, вызывает слабительный и желчегонный эффекты, а при внутривенном введении оказывает спазмолитическое, противосудорожное, успокаивающее действие, а в больших дозах - снотворное и наркотическое. Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС. Энтеральные пути введения: • внутрь, пероральный (per os); • сублингвальный (sub lingua); • трансбуккальный (защечный); • ректальный (per rectum). Парентеральные пути введения: • инъекционный; • ингаляционный; • внутриполостной; • трансдермальный или накожный. Путь введения оказывает большое влияние на продолжительность действия ЛС. При энтеральном пути введения продолжительность действия ЛС увеличивается по сравнению с парентеральным. Эффективность ЛС также связана с путем введения. При введении в организм одной и той же дозы ЛС эффективность его фармакотерапевтического действия будет в 5-10 раз больше при внутривенном способе введения. Наиболее распространенный, удобный и простой способ введения ЛС в организм - внутрь (перорально). Внутрь можно ввести различные лекарственные формы: твердые (таблетки, порошки, капсулы) и жидкие (настои, отвары, растворы и др.). Данный способ введения не требует стерилизации и, в связи с этим, нет необходимости в специальной подготовке медицинского персонала. При введении внутрь всасывание ЛВ происходит на большой площади кишечника (более 120 м2), что при интенсивном кровообращении дает возможность быстро всасываться лекарственным веществам (15-20 мин) и оказать необходимый фармакологический эффект. Прием внутрь удобен при длительном лечении хронических болезней. Очень важно при приеме внутрь предупредить возможное разрушение и видоизменение ЛС в желудке и кишечнике. Многие ЛС покрывают кишечнорастворимыми оболочками во избежание контакта с агрессивной кислой средой желудка. При введении внутрь ЛВ иногда взаимодействуют с компонентами пищи, что может изменять степень всасывания из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Некоторые ЛС для получения очень быстрого терапевтического эффекта вводят в организм сублингвально (под язык). Легкорастворимые таблетки, растворы, капли (на кусочке сахара) держат во рту до их полного рассасывания (около 15 мин). Освобождающееся при этом лекарственное вещество всасывается в систему верхней полой вены и попадает в общий кровоток, минуя ЖКТ и печень. Под языком обильное кровоснабжение, поэтому ЛВ быстро и хорошо всасываются, эффект наступает через 1-2 мин. Так, при приступах стенокардии сублингвально вводят нитроглицерин. Болеутоляющее средство бупренорфин выпускают в подъязычных таблетках под торговым названием Эднок. Недостатком такого пути введения считают небольшую всасывающую поверхность слизистой оболочки полости рта, поэтому способ применим для очень активных ЛВ без раздражающего действия или неприятного вкуса. С появлением новых инновационных лекарственных форм стало возможным применять ЛС трансбуккально (защечно), что обеспечивает их пролонгированный эффект и постоянную концентрацию в крови. Рассасывающие пленки, защечные пластыри или буккальные таблетки, аппликации, содержащие липофильные неполярные вещества, хорошо всасываются через слизистую оболочку полости рта путем пассивной диффузии. Действие суста-букала проявляется через 3-5 мин и продолжается до 6 ч. Другими примерами ЛС служат защечный мукоадгезивный пластырь тербуталин, Лорасепт, таблетки защечные Грамицидин С и др. В медицинской практике ЛС часто вводят ректально (через прямую кишку). Всасываясь в ней, ЛВ попадает в геморроидальные вены и затем в общий кровоток, минуя печень, что особенно важно при назначении ЛС, разрушающихся в печени. Ректальный способ введения ЛВ обеспечивает максимальную биодоступность и быстроту фармакологического эффекта. Для введения ЛС ректальным путем используют суппозитории и микроклизмы. Способ более удобен по сравнению с пероральным способом, при назначении лекарств маленьким детям. К недостаткам ректального способа введения относят неудобство введения. Также необходимо учитывать, что прямая кишка не вырабатывает пищеварительных ферментов, поэтому в ней будут плохо всасываться высокомолекулярные ЛВ белковой, жировой и полисахаридной структуры. Инъекционный способ введения обеспечивает быстроту действия, максимальную биодоступность ЛВ и не зависит от состояния больного. Наиболее часто его используют в стационарных условиях. Лекарства вводят с помощью шприцев, одноразовых систем для инфузий, специализированных шприц-ампул, шприц-тюбиков и с помощью безыгольных инъекторов. Различают подкожные (п/к), внутримышечные (в/м), внутривенные (в/в), внутриартериальные (в/а) инъекции. ЛВ можно вводить эндолюмбально, внутрикостно и др. Самым быстрым по скорости наступления эффекта является внутривенный способ введения, поэтому его часто используют в практике неотложных состояний, в случаях, когда невозможно ввести ЛС другим способом. Внутривенно можно вводить только стерильные, прозрачные растворы. В некоторых случаях допускают небольшое содержание спирта или пропиленгликоля. Недопустимо введение в вену масляных растворов, взвесей и растворов с пузырьками воздуха. Иногда прибегают к длительному внутривенному введению ЛВ малыми порциями (капельный метод, инстилляционно), чтобы обеспечить постоянную его концентрацию в крови. При введении в организм одной и той же дозы ЛС эффективность будет в 5-10 раз больше при внутривенном введении, по сравнению с приемом внутрь. Значительно чаще применяют подкожный и внутримышечный способы введения ЛС, которые обеспечивают сравнительно точную дозировку и быстрое поступление ЛВ в общий кровоток. В подкожную жировую клетчатку вводят обычно водные или масляные растворы, а внутримышечно - растворы и взвеси. Подкожно и внутримышечно не рекомендуют вводить ЛВ, вызывающие некроз или раздражение тканей. Следует отметить, что мышечная ткань менее чувствительна к раздражающим агентам, чем подкожная клетчатка. Внутримышечно иногда вводят взвеси труднорастворимых и медленно рассасывающихся ЛС с целью обеспечения длительного (пролонгированного) действия. Например, бициллин-3 (комбинированный препарат солей бензилпенициллина) после внутримышечного введения рассасывается в течение 1 недели. Больной, как правило, не в состоянии самостоятельно сделать себе инъекцию, поэтому введение ЛС инъекционным способом требует специально обученного медицинского персонала. При неквалифицированном парентеральном введении могут возникать осложнения: тромбоз вен, эмболия, гематомы, некроз тканей, может развиться болевой синдром. В группах риска и при нарушении герметичности упаковки одноразового шприца возможен перенос инфекции (сифилиса, ВИЧ-инфекции, гепатита и др.). В последнее время получило распространение внутриартериальное введение ЛС. Таким путем вводят некоторые противомикробные и противоопухолевые средства, так как ЛС вводят непосредственно в артерию, кровоснабжающую данный орган. Ингаляционный способ введения (от лат. inhalare - вдыхать) - введение ЛС с вдыхаемым воздухом. Таким путем можно вводить газы, пары летучих веществ, аэрозоли, мелкодисперсные порошки. Стенки легочных альвеол имеют очень густую сеть кровеносных капилляров, в совокупности представляя большую поверхность, поэтому всасывание ЛВ через легкие происходит очень быстро. При ингаляционном введении ЛС нужно помнить, что только газы, пары и аэрозоли с мелкими частицами доходят свободно до альвеол. Крупные частицы аэрозоля оседают в трахее и бронхах по пути к альвеолам. Ингаляционный способ введения позволяет создать высокую концентрацию ЛВ на месте введения, что наиболее удобно для лечения бронхолегочных заболеваний и купирования приступов, например, бронхиальной астмы. Иногда ЛС вводят непосредственно в определенную полость, где развивается патологический процесс (полость брюшины, плевры, гайморовые полости, мочевой пузырь, матку, сустав, спинномозговой канал), или в патологические очаги в тканях. Такой путь введения называют внутриполостным, к нему относят конъюнктивальный, интраназальный, внутриплевральный, внутривагинальный, внутрибрюшинный, интрастернальный, интратрахеальный, интравентрикулярный, интратекальный и другие методы введения. Способ введение ЛС может быть самым разнообразным, как и применение лекарственных форм, от инъекций до введения капель в нос или глаз, мазей для носа, глазных пленок. Накожно ЛС наносят путем втирания в кожу специальных мазей, линиментов, паст или путем прикрепления пластырей. ЛС можно вводить трансдермально (от греч. derma - кожа) через кожу. Иногда ионизированные ЛВ вводят с помощью электрофореза или ионофореза. Прохождение ЛВ через кожу происходит под воздействием слабого электрического поля. В некоторых случаях ЛС имплантируют в таблетках под кожу через разрез. Лекарственные препараты в таких случаях рассасываются очень медленно, в течение 3-5 мес, а иногда сроки увеличиваются до нескольких лет. Таким путем вводят, например, гормональные препараты при недостатке в организме гормонов или с целью контрацепции, а также средства для лечения алкоголизма и наркомании. В последнее время широкое распространение получили трансдермальные терапевтические системы (ТТС). С их помощью возможно длительно поддерживать постоянную концентрацию действующих веществ в плазме крови, например депонит 10 (нитроглицерин), нитродур, дюрогезик (фентанил), никотинелл, транстек (бупренорфин) и др. ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Строение мембраны клетки объясняет закономерности транспорта лекарственных веществ через живые биологические структуры. Общие свойства мембран, механические и биоэлектрические, обеспечивают проницаемость, участие в метаболических процессах и барьерную функцию. Клеточная мембрана представляет собой двуслойную белково-фосфолипидную структуру. Фосфолипидная основа биологической мембраны состоит из «частокола» молекул фосфолипидов, ориентированных таким образом, что гидрофобные их участки обращены внутрь мембраны друг к другу, а гидрофильные - наружу. Мембранные белки могут примыкать к фосфолипидной основе мембран, погружаться в нее или пронизывать насквозь. Белки мембраны имеют разные размеры и подвижность. Мембраны клеток на внешней поверхности несут положительный заряд, но присутствие мукополисахаридного покрова сообщает клеточной поверхности отрицательный заряд. Всасывание - процесс перехода ЛВ из места введения в кровь через клеточную мембрану. Интегральным показателем процесса всасывания являются фармакологический эффект и концентрация ЛВ в крови. Всасывание лекарственных веществ осуществляется по физико-химическим и физиологическим механизмам. Основные механизмы всасывания Пассивная диффузия Большинство ЛВ проникают через биологические мембраны в направлении градиента концентрации (из зоны высокой в зону низкой концентрации) до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрация не станет одинаковой. Диффузия является пассивным процессом и не нуждается в энергии. Облегченная диффузия ЛВ соединяется с белком-переносчиком, который переносит ЛВ в кровь, сам транспортный белок остается внутри мембраны. Процесс идет без затраты энергии, по градиенту концентрации. Фильтрация Проникновение ЛВ через поры в мембранах клеток и стенке сосудов. Путь проникновения ЛВ ограничен размерами пор в мембране и их числом. Проникновение катионов и анионов через каналы затруднено в связи с наличием заряда на мембране клеток. Активный транспорт Для процесса характерно наличие специфического белка-переносчика. Лекарственное вещество соединяется со специальным белком-переносчиком, который активно транспортирует его из области с низкой концентрацией в область с высокой концентрацией. Процесс перехода лекарственного вещества идет против градиента концентрации и сопровожден затратой метаболической энергии. С помощью активного транспорта происходят всасывание лекарственных веществ в кишечнике, их распределение в организме и выведение через почки. Пиноцитоз Частицы веществ, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, соприкасаются с наружной поверхностью мембраны, затем окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки. Пиноцитоз - важный механизм поступления внутрь клетки питательных веществ (эндоцитоз) и выведения из клетки ненужных и вредных веществ (обратный пиноцитоз или экструзия). Пиноцитоз и экструзия требуют затраты энергии. Таким путем проникают в клетку сахарид окиси железа и комплексы железа, коллоидное золото, частицы угля и красители, белковые молекулы и крупномолекулярные лекарства. Факторы, влияющие на процесс всасывания Одним из факторов, влияющих на всасывание, является молекулярная масса ЛВ, в зависимости от которой реализуется тот или иной механизм всасывания. Большинство ЛВ имеет относительно низкую молекулярную массу, поэтому их основным механизмом всасывания является диффузия (пассивная и облегченная). Значительное влияние на всасывание в кровь оказывают физико-химические свойства ЛВ. Важным свойством, влияющим на скорость всасывания ЛВ, является их растворимость в воде и липидах (жирах). Согласно данным о фосфолипидной структуре клеточных мембран, вещества с большей липофильностью интенсивнее проникают через мембраны. На всасывание влияет полярность ЛВ. Неполярные радикалы (метильная и фенильная группы) увеличивают липофильность соединений, а полярные радикалы (-СООН, -ОН, -NH2) повышают степень растворимости в воде, т.е. их гидрофильность. Вещества, растворимые в липидах, легко проникают в клетки тканей. Важным условием для быстрого всасывания ЛВ является их нахождение в месте введения в неионизированном состоянии, что определяется константой диссоциации (рКа). При снижении рН (снижении щелочности, повышении кислотности) возрастает процент неионизированных молекул органических кислот и возрастает степень их всасывания из пищеварительного тракта в кровь. Всасывание веществ основного характера в кислой среде снижается. При увеличении рН (повышении щелочности, снижении кислотности) наблюдают противоположные эффекты. Многие лекарства липофильного характера могут полностью всасываться в кровь через слизистую оболочку полости рта и оказывать резорбтивное действие. В желудке полного всасывания лекарств обычно не происходит. Вводимые внутрь, они всасываются главным образом в тонком кишечнике, т.е. в том отделе пищеварительного тракта, где всасываются и продукты гидролиза пищевых веществ, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями тонкого кишечника. К другим факторам, влияющим на процессы всасывания ЛВ, относят лекарственную форму, путь введения, площадь всасывающей поверхности и интенсивность кровоснабжения на участке всасывания. На всасывание ЛВ могут оказывать влияние возраст и пол пациента, беременность и заболевания органов всасывания. ТРАНСПОРТ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ После попадания в кровь ЛВ транспортируются и распределяются в организме в соответствии с их физико-химическими свойствами и уровнем кровоснабжения органа, некоторые избирательно накапливаются (депонируются) в определенном органе. ЛВ в крови находятся в свободной форме (фармакологически активные молекулы) или в связанной форме с белками (альбуминами). В связанной форме препарат циркулирует в сосудистом русле и поступает в ткани лишь после диссоциации с альбуминами. Процессы распределения и накопления ЛВ в определенных органах и тканях зависят от растворимости ЛВ в воде и липидах. Липофильные молекулы распределяются в тканях с большим содержанием жировой клетчатки, мозге, клеточных мембранах, а водорастворимые - в крови и лимфе. Многие ЛВ обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови (прежде всего к альбуминам). Связывание ЛВ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, что следует учитывать при дозировании таких ЛС, как пропранолол, хлорпромазин, фуросемид, диклофенак, дигитоксин, лозартан, связывающихся с белками плазмы крови на 90% и более. На процессы транспорта и распределения ЛВ влияют величина концентрации его в крови, скорость кровотока в тканях, а также способность ЛВ проникать через различные биологические барьеры, например гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический. Гематоэнцефалический барьер состоит из эндотелиальных клеток капилляров сосудов мозга, базальной мембраны и глиальных клеток. Скорость прохождения ЛВ через барьер зависит от его растворимости в липидах. Липофильные вещества, например галотан, хлорпромазин, бупренорфин, легко проникают в мозг, а плохо растворимые в жирах вещества (тубокурарин, допамин, метоциния йодид и многие другие) почти не проникают в ткань мозга. Поступление ЛВ из крови матери в кровь плода зависит от проницаемости плацентарного барьера и, как правило, липофильности вещества. Именно поэтому при назначении ЛС в период беременности всегда необходимо тщательно анализировать их способность и характер возможного влияния на плод. Биодоступность (F, %) отражает количество ЛВ, которое достигло системного кровотока относительно исходной дозы препарата в процентах. При внутривенном введении биодоступность равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность никогда не достигает 100%. Лекарственные средства, содержащие одни и те же ЛВ, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются по терапевтической эффективности и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов, что зависит от различий в их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие - биоэквивалентность. ЛС называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма. В настоящее время существует много примеров биологически неэквивалентных ЛС, например кислота ацетилсалициловая (Россия); Аспирин (Bayer, Германия), Аспирин Упса (Франция) или препараты ранитидина: Ранитидин-Акри, Зантак, Зантин. МЕТАБОЛИЗМ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В организме, преимущественно в печени, лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям. Некоторые лекарственные вещества могут подвергаться различным изменениям в ЖКТ, в крови, почках, легких и других органах. Под метаболизмом понимают совокупность химических и биохимических превращений ЛС с образованием их метаболитов. В результате метаболизма вещества становятся высокополярными, гидрофильными (водорастворимыми). Подобное изменение химической структуры ведет к изменению фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности) и увеличению скорости выделения из организма с мочой. Часто биотрансформация лекарственных веществ снижает или сводит к нулю их фармакологическую активность. Однако в некоторых случаях химические реакции превращают инертное вещество (пролекарство) в высокоактивное соединение. Метаболические реакции, протекающие в микросомах печени, катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума. Ферменты, участвующие в микросомальных метаболических реакциях, являются мембранными белками и локализованы на цитоплазматической поверхности эндоплазматического ретикулума. В сложной оксигеназной системе в качестве переносчика электронов участвует система цитохромов Р-450. Известно много изоформ цитохрома Р-450, каждая из которых может метаболизировать несколько групп ЛС: анальгетики, антигистаминные, антидепрессанты, гипотензивные, снотворные, седативные и др. Немикросомальные ферменты локализованы в цитозоле или митохондриях других органов. Их также можно разделить на неспецифические и специфические. К неспецифическим относят оксидазы, редуктазы, трансферазы, гидролазы. К специфическим относят моноаминооксидазу (МАО), катехол-О-метилтрансферазу, инсулиназу, алкогольдегидрогеназу и др. Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: метаболическую трансформацию (несинтетические реакции) и конъюгацию (синтетические реакции). Несинтетические реакции метаболизма К несинтетическим реакциям метаболизма относятся: окисление, восстановление и гидролиз. Окисление Окислению подвергаются этанол, фенобарбитал, мепротан и другие вещества. Окислительному дезаминированию подвергаются, например, симпатомиметические амины (эфедрин). Микросомальное окисление обеспечивает первую фазу метаболизма большинства гидрофобных ЛС. Восстановление Восстановление происходит при насыщении двойных связей, превращении нитрогрупп в аминогруппы (-NO2 → -NH2). Восстановление характерно для пропранолола, фенамина, изониазида. Гидролиз Гидролизу подвергаются сложные эфиры (прокаин, сердечные гликозиды). Гидролиз (омыление) иногда связан с деятельностью специальных ферментов эстераз. Синтетические реакции метаболизма В основе синтетических реакций лежит процесс соединения (конъюгация) лекарственных веществ с эндогенными субстратами: аминокислотами (глицином, глютатионом, глютамином, глюкуроновой кислотой и др.) и остатками функциональных групп (метильным, ацетильным, карбоксильным, аминным, сульфатным) и др. К синтетическим реакциям относят реакции конъюгации: ацетилирования, метилирования, глюкуронизации, глютанизации и др. Ацетилирование При ацетилировании происходит присоединение ацетильной группы к молекулам ЛВ. Примером является ацетилирование некоторых сульфаниламидов или присоединение к холину с образованием ацетилхолина. Образование эфирных сульфатов Взаимодействие гидроксильных ОН-групп с бисульфатом и образование группы -О-SО2ОН. Таким путем метаболизируются глюкокортикоиды (ГК). Образование глюкуронидов Взаимодействие фенольной или спиртовой группы с глюкуроновой кислотой. Такие соединения образуют хлорамфеникол, морфин, норэпинефрин. Реакция происходит в печени, почках и слизистых оболочках кишечника. В организме может одновременно происходить несколько описанных выше реакций. Например, соединения фенола могут связываться либо с сульфатом, либо с глюкуроновой кислотой. Хлоралгидрат в организме и окисляется, и восстанавливается, а затем соединяется с глюкуроновой кислотой. ЛС, имеющие в своей структуре реакционноспособные группы -ОН, - СООН, -NH2, -SH и другие, могут вступать сразу во вторую фазу - реакции конъюгации. Способность организма метаболизировать ЛВ может изменяться при патологии печени, под влиянием других ЛВ, курения, алкоголя и др. Для обозначения повышения активности ферментов используют термин «индукция ферментов». Ускоряется метаболизм вводимых ЛВ, ускоряется их выведение и, как правило, понижается фармакологический эффект. «Индукторами» микросомальных ферментов печени являются производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал), рифампицин, карбамазепин. Понижение активности ферментов развивается при «ингибировании ферментов», что характеризуется замедлением метаболизма ЛВ, экскреции и удлинением (иногда усилением) фармакологического эффекта, а в некоторых случаях появлением отрицательных (токсических) реакций. «Ингибиторами» являются - циметидин, хлорамфеникол (левомицетин), кетоконазол, эритромицин. Метаболизм ЛВ контролируется и регулируется генетическими механизмами через ферментные системы. Наследственные изменения ферментных систем могут существенно изменить биотрансформацию лекарств, приведя к извращению реакции организма на введение препаратов. Фармакогенетика - наука, изучающая генетически обусловленные реакции организма в ответ на введение ЛС. В результате наследственных изменений ферментных систем (дефицит или избыток фермента) происходит снижение или усиление фармакологического эффекта, а в некоторых случаях развивается патологический процесс. Так, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у коренных жителей Африки и бассейна Средиземного моря приводит к острому гемолизу крови при приеме таких препаратов, как хинин, нитраты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, аминосалициловая кислота и др. Другим примером может служить разная способность ацетилировать ЛВ, зависящая от активности фермента 11- ацетилтрансферазы у разных народностей: быстрые процессы ацетилирования у японцев, эскимосов, а медленные- у шведов, египтян. Все это необходимо учитывать при рекомендации к приему сульфаниламидных препаратов, изониазида и других ЛС, подвергающихся ацетилированию. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы резко возрастает токсичность нитратов, проявляющаяся одышкой, головной болью, учащенным сердцебиением и негативной симптоматикой. Врожденную индивидуальную непереносимость лекарственных средств, обусловленную отсутствием или снижением активности ферментов либо отсутствием систем обезвреживания определенных химических групп введенных лекарственных веществ или образующихся метаболитов, называют идиосинкразией. Знание фармакогенетических особенностей конкретного больного позволяет предотвратить нежелательные, а порой и опасные последствия в ответ на введение давно используемых препаратов. ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ИХ МЕТАБОЛИТОВ ИЗ ОРГАНИЗМА Под экскрецией (от лат. excretum - выделение) понимают различные пути выделения ЛВ и их метаболитов из организма (с калом, мочой, с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью). Основным путем выведения ЛВ и метаболитов являются почки. Для оценки скорости выведения ЛВ с мочой используют показатель почечного клиренса, который отражает скорость очищения плазмы крови от ЛВ в единицу времени (мл/мин). Кровь, попадая в почки, фильтруется в клубочках от находящегося в ней в свободном состоянии ЛВ. В процессе прохождения через канальцы липофильные ЛВ реабсорбируются (обратно всасываются), а полярные, гидрофильные метаболиты выводятся с мочой. В клинической практике для определения режима дозирования используют показатель периода полуэлиминации (Т1/2), который показывает время (часы или минуты) снижения концентрации ЛВ в крови в 2 раза (50%). Например: Т1/2 дигоксина 165 ч, сульфалена 65 ч, ампициллина 1 ч, ацетилхолина, эпинефрина 2-3 мин. На выделение ЛВ оказывают влияние многие факторы, среди них молекулярная масса, концентрация вещества в крови и моче, рКа, растворимость в воде и липидах, рН мочи, почечный и печеночный кровоток и др. В тех случаях, когда лекарственное вещество связано с белком, оно не может фильтроваться в почечных клубочках, так как их интегральная молекулярная масса (м.м.) более 70 000. В почечных клубочках фильтруются только те вещества, м.м. которых ниже 10 000. При повышении рН мочи (моча приобретает большую щелочность) вещества кислого характера ионизируются и лучше выводятся из организма, а препараты со свойствами оснований подвергаются меньшей ионизации, легче становятся липофильными и их реабсорбция усиливается. Растворимые в воде (гидрофильные) вещества и их метаболиты выделяются (элиминируются) (от лат. eliminare - изгонять) в основном почками. При отравлениях для ускорения удаления токсического вещества из организма необходимо усилить диурез введением мочегонных препаратов. Через легкие выделяются газообразные и летучие вещества (эфир, хлороформ, этанол). Молочные железы выделяют с молоком различные водорастворимые и жирорастворимые вещества (снотворные, этанол, морфин, сульфаниламиды, многие антибактериальные препараты), что следует учитывать при назначении ЛС женщинам в период лактации. Многие ЛС (антибактериальные группы пенициллинов, тетрациклинов, сердечные гликозиды из наперстянки) выделяются через желчь, что необходимо учитывать при назначении ЛС, обладающих токсическим действием на печень, и больным с ее заболеванием. ЛВ, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта (фталилсульфатиазол, сульфагуанидин, натрия сульфат), выделяются с каловыми массами. Через потовые и сальные железы выделяются в небольших количествах жирорастворимые вещества (йод, бром, салицилаты). |