Навигация по странице:1. трансмиссивная энцефалопатия норок 2. хроническая изнуряющая болезнь оленей и лосей 3. скрепи овец2) Приобретенные (куру, ятрогенная БКЯ, нвБКЯ) 3) Наследственные (с наследованием мутаций) ( fПоражение ЦНС с развитием губкообразного состояния продолговатого мозга. Клинические проявления:инк. период от 2 мес. до 5 летМозжечковая атаксия Гиперкинезы (тремор и др.) Деменция (поражения лобных долей коры) Болезнь длится 1 год.Инкубационный период чаще 1-3 года , мозжечковая атаксия, деменция, астения (бессилие), нарушения сна , снижение массы тела , нарушения внимания, памяти, мышленияВстречается у лиц в 40-50 лет. Клиника Мозжечковая атаксия Расстройства глотания и фонацииЗб начинается в возрасте 25-7о лет Поражается таламусСнижается болевая чувствительность, рефлекторная активность. Болезнь Альперса Энцефалопатия (спонгиоз) детского возраста- прогрессирующее мышечное истощение у пожилых людей. Медленно прогрессирующая слабость. Часто сопровождается миалгией, которая не устраняется при стероидной терапии.
|
прионы. 2-Прионы- Общий раздел. Общая характеристика
Прионы – амилоидоподобные белки, вызывающие образование себе подобных белков. Вызывают медленные инфекции без воспаления.100% летальный исход. Природу приона выявили в 1982 году(Гайдушек).
Общая характеристика
Прионы есть у птиц, грибов, человека(20 хромосома)
Прионные болезни(ТГЭ) первые признаки ТГЭ (трансмиссивной губчатой энцефалопатии)-когнитивные расстройства, атаксия
Прионы (конформации)нормальные, патологические
PrPс (с – от сellular –клеточный) больше альфа цепей PrPsc(от scrаpiе –болезни овец) больше бета цепей
Чувствительны к протеазе. Накапливаются(= белки смерти)
Т1/2 – 5-6 часов.
Образует фибриллы , склонны к агрегации(ЛПВП с прионами не объединяются!!)
Имеют разные изоформы и мутантные ( более 20 ) варианты ( роды, типы )
В норме белок PrPC связывается с ЦПМ, гликозилирован остатком сиаловой кислоты. PrPc совершает циклические переходы внутрь клетки и обратно на ЦПМ в ходе эндо- и экзоцитоза. Один такой цикл длится около часа. В эндоцитозном пузырьке или на поверхности клетки молекула PrPC может разрезаться протеазами на две примерно равные части.
- Функции: Регуляция cна (суточного ритма) содержания в/кл. Са2+ в нейронах, метаболизма меди в ЦНС, трансдукции сигналов в нервной системе, трофике некоторых нейронов.
Прион:
1) способен проходить через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм;
2) не способен размножаться на искусственных питательных средах;
3) воспроизводит феномен титрования (вызывает гибель зараженных животных при высоких значениях ИД50);
4) накапливается до титров 105-1011 ИД50 на 1 г мозговой ткани;
5) способен первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах РЭС, а затем
в мозговой ткани;
6) способен к адаптации к новому хозяину, что нередко сопровождается укорочением инкубационного периода;
7) Характеризуется наличием генетического контроля чувствительности некоторых хозяев
Кролики не инфицируются.
8) имеет специфический (для конкретного штамма) круг хозяев ;может изменять патогенность и вирулентность для различного круга хозяев;
10) может селекционироваться из штаммов дикого типа;
Обладает способностью к персистенции в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного организма.
Существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного
стохастического старения.
Прионы дрожжей
Наличие прионов в дрожжах было установлено в 80-х годах Ure-2p может существовать в 2 стабильных конформационных формах:
1. активной как ко-репрессор (связывает и удаляет 2 транскрипционных активатора)
2. нерастворимой неактивной конформационной форме
Репликация - При попадании в здоровую клетку, PrPSc катализирует переход клеточного PrPC в прионную конформацию. Накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, образованием высокоупорядоченных фибрилл (амилоидов), что в конце концов приводит к гибели клетки.
Резистентность – устойчивы ко всему, погибают только при экстремальных воздействиях(н-р 400 градусов)
Эпидемиология
Формы заболеваний:Семейные (10% случаев), Спорадические (1 случай на 1 млн/год)
Мужчины болеют в 1,5 раза чаще.
Пути передачи аномальных изоформ Pr [помимо спонтанных мутаций]
1) Пищевой(мясо)
2) Ятрогенный(операции, трансплантации, прием лекарств животного происхождения, парентерально)
Инфекционная доза (= ИД) – 100 000 молекул, при интрацеребральном заражении ИД в 200 000 раз меньше (чем при оральном).
Прионы выделяются из инфицированного организма с жидкостями
Патогенез
Патогенез наследственной формы заболевания:мутации приона провоцируют конформационные превращения PrPc в PrPSc
Механизм спонтанного возникновения прионных инфекций не ясен. Возможно, что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков.
Патогенез:
Отложение в клетках
Нарушение диффузии
Гибель клеток (преимущественно нервных)
Пути распространения PR
Пища Накопление Pr в пейеровых бляшках тонкой кишки
Репликация прионов в ИС. Прионы через пейеровы бляшки /ПБ/ проникают в лимфоциты (и кровь) и разносятся по организму.
Накопление в мозге Амилоидоз (отложение амилоида с развитием атрофии и склероза ткани) и Астроцитоз ( разрастание астроцитарной нейроглии, гиперпродукция глиальных волокон)
Попав в кишечник патологические прионы транспортируются в кровь и лимфу
После репликации в селезенке, аппендиксе, миндалинах они переносятся в мозг по периферическим нервам (нейроинвазия) или через кровь через гематоэнцефалический барьер.
Накопление PrPsc происходит в мозге и в селезенке за счет фолликулярных дендритных клеток
Происходит формирование агрегатов белка и амидоида и губкообразное изменение мозга
После репликации в ЦНС происходит распространение прионов по периферическим нервам к другим тканям, где происходит вторичная прионная репликация
В нейронах слипаются синаптические пузырьки.
Особенности иммунитета: отсутствие эффективного иммунного ответа Невозможность создания вакцин и сывороток традиционными методами
Факторы защиты: ИС не реагирует на прионы. Нет признаков ИО и реакции
на иммунодепрессанты. Синтез аутоАТ к нервной ткани. В ЦНС рост ИЛ-1-бета, ИЛ-6,
маркера астроцитов (GFAP).
Клиника:
1) Нарушения чувствительной
сферы
2) Нарушения двигательной
сферы
3) Нарушения психической
сферы
Лечение паллиативное, симптоматическое: прионостатические вещества - ?, замещение поврежденной ткани головного мозга
Профилактика: Соблюдение санитарных ГОСТов обработки пищевых продуктов, ограничения на трансплантацию твердой мозговой оболочки. От больных слабоумием нельзя использовать кровь и иные ткани. При вскрытиях и работе с инфицированным материалом необходимо придерживаться правил, предусмотренных при работе с ВИЧ.
Овец, коз растить не более 4 лет. В Европе запрещено держать овец более 4 лет. Убой животных. В те же помещения животных можно помещать не раньше, чем через 3-4 года.
В случае заболевания одного животного сжигается все стадо.
Прионы выделяются с калом, мочой Заражение территорий
Диагностика: Нет, Нет аномалий крови и ЦСЖ, Нет признаков воспаления
Клиническая: МРТ, патогистологическая – конечная диагностика, биологическая (заражение животных), Иммуноблот материала, ИФА (набор около 200 тысяч рублей), флуоресцентная микроскопия.
Прионные болезни(амилоидозы) 6 человеческих форм, у животных больше
1. трансмиссивная энцефалопатия норок
2. хроническая изнуряющая болезнь оленей и лосей
3. скрепи овец
4. спонгиоформная энцефалопатия КРС (= крупного рогатого скота)
Человек
1) Спорадические (возможна соматическая мутация (БКЯ, фатальная инсомния)
2) Приобретенные (куру, ятрогенная БКЯ, нвБКЯ)
3) Наследственные (с наследованием мутаций) (fБКЯ, фатальная инсомния, атипичные деменции, ГШШ = синдром Герстманна – Штреусслера – Шейнкера)
Скрепи
Поражение ЦНС с развитием губкообразного состояния продолговатого мозга.
Клинические проявления:инк. период от 2 мес. до 5 лет, Дрожание тела и зуд, повышенное возбуждение или вялость, атаксия, прогрессирующее истощение и смерть.
Куру- сходство с скрепи
Причина – ели мозги, каннибализм
Патогистология - в коре, подкорке, мозжечке вакуолизация нейронов – status spongiosus. Выпадение нейронов, гипертрофия астроцитов, наибольшие изменения происходят в мозжечке.
Клиника
Мозжечковая атаксия
Гиперкинезы (тремор и др.)
Деменция (поражения лобных долей коры)
Болезнь длится 1 год.
БКЯ; подострая энцефалопатия с медленной прогрессирующей гибелью нейронов (спонгиоформная /= губчатая/ энцефалопатия /=ГЭ/).
спонгиоформная дегенерация
нейронов
дегенерация отростков нейронов
гибель нейронов
(Ткань мозга напоминает ажурную вуаль)
Клиника БКЯ - Инкубационный период чаще 1-3 года, мозжечковая атаксия, деменция, астения (бессилие), нарушения сна, снижение массы тела, нарушения внимания, памяти, мышления
nvCJD (= нв-БКЯ) [преобладание атаксии над деменцией]
Синдром ГШШ Герстмана — Штраусслера — Шейнкера редкое семейное наследственное заболевание. Описано в 1936 году.
Встречается у лиц в 40-50 лет.
Клиника
Мозжечковая атаксия
Расстройства глотания и фонации
Прогрессирующая деменция на протяжении 6-10 лет.
Болезнь длится в среднем 4 года
ФСБ
Длится от 0,5 до 2 лет.
Зб начинается в возрасте 25-7о лет
Поражается таламус
Клиника:
Нарушаются циркадные ритмы, в т.ч.
Повышается тонус СНС. Гиперрефлексия.
Дизартрия (прерывистость речи, неясность произношения )
Снижается болевая чувствительность, рефлекторная активность.
Болезнь Альперса
Энцефалопатия (спонгиоз) детского возраста
Некрозы в печени
Длится с среднем 8 месяцев. Может развиться от рождения до 18 лет. Наследственная патология.
Спонгиоформный миозит /СМ/ с прион-ассоциированными включениями и вакуолями
- прогрессирующее мышечное истощение у пожилых людей.
Медленно прогрессирующая слабость. Часто сопровождается миалгией, которая не устраняется при стероидной терапии. |
|
|
Скачать 193.35 Kb.