7. Опухоли. Опухоль это типический патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток
 Скачать 1.34 Mb.
|
|
Канцерогенез. Механизмы опухолевого роста «Опухоль – это типический патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки» (М.А. Пальцев, Н.М. Аничков, 2001). Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей Злокачественные опухоли Доброкачественные опухоли 1. Быстрый рост Сравнительно медленный рост 2. Инфильтративный рост Экспансивный рост 3. Метастазируют Не метастазируют 4. Рецидивируют Как правило, не рецидивируют 5. Кахексия Кахексия не характерна 6. Иммунодепресcия Иммунодепрессия не выражена 7. Атипизм клеточный и тканевой Атипизм тканевой 8. Увеличена площадь капиллярного русла Сосуды сформированы нормально 9. Полиморфизм клеток и ядер Отсутствие полиморфизма а b- Expansive growth а c- Infiltrative growth Свойства злокачественных опухолевых клеток 1) Самодостаточность в пролиферативных сигналах Пониженная потребность Способность к пролиферации в растворимых факторах роста без прикрепления к соединительно- тканному матриксу АВТОНОМНОСТЬ РОСТА 2) Пониженная чувствительность к ростингибирующим факторам Многослойный рост 3) Отсутствие репликативного старения (иммортализации) Наличие теломеразы, достраивающей недореплицированные теломеры и препятствующей их укорочению Постоянное нахождение в клеточном цикле (Постоянное деление) Нормальные клетки Неполная репликация ранний кризис (М1) «генетическая катастрофа» (М2) линейной ДНК (остановка деления) слипание хромосом Опухолевые клетки Полная репликация ДНК Полная репликация ДНК 4) Уход от индукции апоптоза Стимуляция продукции Ингибирование продукции антиапоптотических факторов проапоптотических факторов Бессмертие 5) Способность стимулировать неоангиогенез (Рост новых кровеносных и лимфатических сосудов) Самообеспечение энергетическими и пластическими субстратами Возможность дальнейшего увеличения размеров опухолевых узелков, достигших в диаметре 2-4 мм 6) Изменения морфологии и подвижности Снижение адгезивных Дезорганизация системы Повышение способности взаимодействий клеток активированных филаментов к образованию друг с другом и псевдоподий с матриксом Способность к инвазии Способность к метастазированию (проникновению в здоровые ткани) (образование вторичных очагов опухолевого роста) 7) Нарушение клеточной дифференцировки (не универсальный признак) «замораживание» дифференцировки на той или иной стадии созревания (лейкоз) АТИПИЗМ - 8) Генетическая нестабильность -уменьшение точности - нарушение механизмов контроля воспроизведения генетического аппарата; стабильности генетического аппарата - нарушение копирования -нарушение механизмов выявления дефектов генома; -нарушение механизмов репарации; -нарушение механизмов выбраковки дефектных клеток; НЕУКЛОННОСТЬ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ Канцерогенез –многостадийный процесс накопления в клетке генетических дефектов, вызывающих дискретные и необратимые изменения её генотипа и фенотипические проявления в виде избыточности роста, инвазии и метастазирования. Генетические дефекты должны затрагивать как минимум 3 группы регуляторных генов - Онкогены /Протоонкогены - Гены- супрессоры опухолевого роста (Rb, АРС, р53; мутаторные гены) - Гены, контролирующие белки-участники апоптоза (белки Bcl, каспаза) Онкогены - гены (последовательности нуклеиновых кислот), обусловливающие неконтролируемый опухолевый рост клеток (in vivo) и их трансформацию в культуре (in vitro). Oncogenes вирусные (viral oncogenes) клеточные (cellular oncogenes) (v-onc) (c-onc) Вирусные онкогены - трансформирующие гены в составе высокоонкогенных РНК и ДНК-содержащих вирусов. Онкогены ДНК-содержащих опухолеродных вирусов вирусспецифичны, клеточных аналогов не имеют и нужны для репликации вирусов Онкогены РНК-содержащих опухолеродных вирусов (ретровирусов) - исходно не вирусного происхождения и не нужны для размножения вирусов. Они происходят из протоонкогенов, захваченных вирусом из генома позвоночных во время инфекционного цикла. Протоонкогены - клеточные гомологи вирусных (ретровирусы) онкогенов в геноме позвоночных. Это нормальные гены , контролирующие синтез факторов роста, белков-рецепторов, белков-трансдукторов митогенного сигнала, факторов транскрипции, а через них - процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и морфогенеза. Протоонкогены - элементы позитивной регуляции клеточного деления. Они являются его акселераторами. Переход протоонкогенов в перманентно активное состояние вне зависимости от поступающих сигналов вызывает неконтролируемый рост и трансформацию клетки. В этом случае их называют клеточными онкогенами (с-onc). Активированные с-onc независимы от клеточного генома. Протоонкогены, в том числе гомологичные вирусным онкогенам, могут активироваться как с участие вирусов, так и без участия вирусов - в результате процессов хромосомных транслокаций, амплификаций, мутаций. ХРОМОСОМНЫЕ ТРАНСЛОКАЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ОНКОГЕНЫ ЛИМФОМЫ БЕРКИТТА ХРОМОСОМНЫЕ ТРАНСЛОКАЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ОНКОГЕНЫ ХРОНИЧЕСКОЙ МИЕЛОИДНОЙ ЛЕЙКЕМИИ При реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, онкоген abl встраивается в хромосому 22 в участке разрыва локуса bcr. В результате формируется аномальная т.н. филадельфийская хромосома с укороченным длинным плечом (Ph + ), а из гена abl и локуса bcr образуется гибридный ген abl/bcr. В нормальных клетках присутствуют белковые факторы негативной регуляции клеточного деления. Кодирующие их гены носят название генов-супрессоров (Rb, р53, АРС и др.). Реализация эффектов онкогенов находится в прямой зависимости от супрессии механизмов негативной регуляции клеточного деления. Онкосупрессоры СТАДИИ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА И ТОЧКИ ЕГО ПРОВЕРКИ РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА. РОЛЬ БЕЛКА Rb (pRb) КАК СУПРЕССОРА КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ ГЕН p53 И ЕГО РОЛЬ В ОБЕСПЕЧЕНИИ СТАБИЛЬНОСТИ ГЕНОМА ПРИ ПОВРЕЖДЕНИЯХ ДНК Сенсором повреждения ДНК и нарушений в клеточном цикле является ген р53. Этот ген, располагающийся на коротком плече хромосомы 17. Механизмы нарушения функции белка р53 1) Мутация гена р 53 2) Нарушение транспорта белка р53 из цитоплазмы в ядро 3) Инактивация продуктами клеточных (остеосаркома) и вирусных (папилома) онкогенов Таким образом, при участии белка (р53) обеспечивается защита организма от накопления генетически дефектных клеток. ОНКОСУПРЕССОРНЫЙ БЕЛОК АРС. РОЛЬ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ Ген АРС является геном - супрессором опухоли Мутации гена АРС вызывают наследуемое онкологическое заболевание - семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника, переходящий в инвазивный рак КАНЦЕРОГЕНЕЗ И НАРУШЕНИЯ АПОПТОЗА Мутации, сопровождающиеся усилением экспрессии генов, кодирующих антиапоптотические факторы Белки теплового С-FLIP антиапоптотические протеины шока-70(HSP-70) SODD семейства Bcl2 эндогенный ингибитор блокада инструктивного блокада митохондриального AIF механизма апоптоза механизма апоптоза Мутации, сопровождающиеся ослаблением экспрессии генов, кодирующих проапоптотические факторы белок р53 проапоптотические каспазы протеины семейства Bcl2 ( Bax, Bid, Bim) Канцерогены «Канцероген (физический, химический, вирусный)- это агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования». Физический канцерогенез Ф ИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ АГЕНТЫ рентгеновское излучение поток нейтронов радиоактивное излучение веществ, содержащих 32 р, 131 I, 90 Sr и др. -, - и - частицы ультрафиолетовые лучи ХИМИЧЕСКИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ Генотоксические химические канцерогены Проканцерогены прямые канцерогены 1) Полициклические ароматические метаболические превращения углеводороды (ПАУ) эпоксиды метаболические превращения 2) Нитрозамины диазоалканы Все прямые химические генотоксические канцерогены прямо реагируют с клеточной ДНК, образуют многочисленные аддукты (комплексы, модифицирующие ее структуру), индуцируют одно- и двунитевые разрывы ДНК. Непрямые канцерогены предварительно подвергаются метаболическим превращениям Негенотоксические химические канцерогены Пестициды, гормоны, волокнистые материалы. Не способны связываться с ДНК и трансформировать клетки. Являются промоутерами двухстадийного канцерогенеза, обеспечивая рост трансформированных клеток. ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ Опухолеродные РНК-содержащие вирусы РНК - содержащие вирусы Обратная транскрипция Вирусная ДНК в интегративной форме Цис-активация клеточных генов Транс-активация клеточных генов клеточный геном cellular genome LTR геном вируса genome of virus ген TRА клеточный геном cellular genome мРНК/mRNA Белок / protein мРНК/ mRNA белок /protein Белок / protein genome of virus ПАТОГЕНЕЗ Т-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ, ИНДУЦИРОВАННОЙ HTLV-1 Опухолеродные ДНК-содержащие вирусы Вирус папиллом Вирус Эпштейна-Барра Вирус гепатита В Вирусная ДНК В эписомальной форме Экспрессия трансформирующего гена В интегрированной форме Экспрессия нового «слитного» гена Взаимодействие с генами, регулирующими пролиферацию клеток ? СТАДИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ИНИЦИАЦИЯ Инициация – начальная опухолевая трансформация генома клеток под действием канцерогена. Стойкое, необратимое изменение ДНК (мутация), которое имеет генетическую память. ПРОМОЦИЯ Промоция – стадия реализация опухолевого фенотипа обусловлена влиянием различных факторов – промоторов, не обладающих способностью вызывать повреждения ДНК, не являющихся канцерогенами. ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ «Опухолевая прогрессия» - генетически закрепленные, наследуемые опухолевой клеткой и необратимые изменения одного или нескольких ее свойств. Основа опухолевой прогрессии – нестабильность генома, обусловленная множественными мутациями. Результатом прогрессии является способность к инвазии и метастазированию Инвазия – способность опухолевых клеток к постоянному проникновению в глубину окружающих здоровых тканей, включая систему микроциркуляции. Метастазирование – появление вторичных опухолевых очагов |