ОСНОВЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ С ИСКУССТВЕННЫМИ МАТЕРИАЛАМИ. презентация Аксауле. Основные классы материалов для медицины, медицинской техники и стоматологии
 Скачать 0.82 Mb.
|
|
ОСНОВЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ С ИСКУССТВЕННЫМИ МАТЕРИАЛАМИ Глава 5. Основные классы материалов для медицины, медицинской техники и стоматологии 5.4. Системы доставки лекарств: принципы дизайна и функционирования 962 Актуальность • Современная терапия предполагает применение широкого арсенала традиционных лекарственных средств в виде капсул, таблеток, пластырей, инъекций и других лекарственных форм. • При введении таких уже традиционных лекарственных препаратов не удается избежать колебаний концентрации действующего вещества в биологических жидкостях. При этом возможны: - передозировка или, напротив, недостаточная эффективность лекарства; - избыточное расходование лекарственного вещества при производстве и применении; - удорожание выпускаемой продукции. Доведение до клинической практики 1 нового препарата требует 10-15 лет разработок и до 1 млрд. $ капиталовложений. 963 Рынок в Европе в 2005 г. (млрд. евро) (согласно Boisseau P. et al). 964 • Всѐ это заставляет искать и разрабатывать системы доставки и длительного выделения лекарственных препаратов и биологических молекул. • Основа таких систем – современные классы искусственных материалов, совместимых с живым организмом. • Цель создания: - улучшение фармакокинетики и фармакодинамики уже существующих лекарств; - предотвращение их токсичности, иммуногенности - повышение переносимости пациентом; - усиление терапевтической эффективности, удобство пользования; - нацеливание препарата на орган-мишень; - создание принципиально новых препаратов на основе нанобиотехнологий. Предполагается, что к 2015 г. почти половина лекарств будет создана с использованием ее принципов. Пример – доставка генов в ДНК клеток (генная терапия); - снижение себестоимости производства лекарств при росте их покупной цены (получение сверхприбыли). 965 Перспективы развития направления (Boisseau et al., 2005) Год Временная линейка целевой доставки лекарств 2005 Биомиметические полимеры Углеродные нанотрубки Полимерные нанокапсулы для доставки лекарств Система доставки лекарств по команде Саморегулирующиеся системы доставки, взаимодействующие с телом 2010 Вирусы и бактерии, созданные при помощи биоинженерии Терапевтические магнитные и парамагнитные наночастицы Терапевтические дендримеры Системы доставки терапевтических пептидов и протеинов (биофармацевтика) 2015 Наночастицы для имплантируемых приборов и инженерии тканей Клеточные и генные целевые системы Комбинированные системы лечения и получения медицинского изображения Мультиѐмкие микрочипы для доставки лекарств 966 Терминология • Системы доставки лекарственных средств (СДЛС) - это пролонгированные лекарственные формы, в которых лекарственное вещество (ЛВ) растворено или диспергировано в массе носителя, защищено оболочкой или интегрировано в виде прибора. • В качестве носителя и оболочки чаще всего применяют полимеры. Бывают исключения, например, гидроксилапатит. • Под лекарственной формой пролонгированного действия (синоним: дюрантного) подразумевают лекарственную форму, обладающую более продолжительным терапевтическим действием, чем другие лекарственные формы, содержащие те же ЛВ. • СДЛС создают для ЛВ, требующих регулярного длительного применения, быстро разрушающихся в организме и имеющих узкий химиотерапевтический индекс. 967 Общий принцип действия СДЛС • Уровни лекарства в крови при приѐме препаратов: (а) повторного; (б) пролонгированного действия 968 Классификация СДЛС Системы терапевтические 1. По принципу работы 3. По месту применения 3.1. Гастроинте- стициальные (пероральные) 3.2. Глазные 3.3. Внутри- маточные 2. По материалу Модульные Мембранные (резервуарные) (с контролируемым высвобожде- нием через полимерную мембрану) Иммобилизованные Химически модифицированные 3.3. Накожные (трансдермальные) 1.1. Физические 1.2. Химические 1.3. Биоинженерные 2.1. Биодеградируемые 2.2. Извлекаемые Матричные (с контролируемой диффузией) Градиентные (с контролируемым градиентом ЛВ в резервуаре) Микрорезервуарные (с контролируемым распределением резервуаров) Диффузионные Осмотические Гидростатические Газообразующие 969 Классификация СДЛС по размеру • Макроскопические • Микроскопические • Наноскопические 970 Классификация СДЛС по биологическому действию • Гипотензивные • Антиангинальные • Контрацептивные • Противоопухолевые • и т.д. 971 Классификация СДЛС по месту применения • Накожные • Подкожные • Внутриполостные • Внутрисосудистые • Внутрисуставные • Глазные • и т.д. 972 Классификация СДЛС по способу введения • Имплантируемые (капсулы норплант, таблетки эспераль и т.д.) • Оральные (таблетки сустак, нитронг, микалит, орос) • Ректальные (осмет) • Буккальные (таблетки тринитролонга, леворина, эстрадиола) • Пластырные (трансдермальные терапевтические системы) • Инъекционные (липосомы. наночастицы). 973 Классификация СДЛС по доставке ЛВ • С контролируемым высвобождением ЛВ; • С направленной доставкой ЛВ к органу, ткани, клеткам. 974 Классификация СДЛС по принципу работы (пролонгирования) ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования 1. Охлаждение тканей в месте инъекции (время эффекта 8-12 ч.) 2. Повышение давления в кровеносных сосудах (8-12 ч) 3. Блокирование почечных канальцев (натриевая соль этамида, 48 ч) 4. Получение микрокристаллических суспензий в тканях (1-3 недели) ФИЗИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования 1. Покрытие оболочками гранул, таблеток, частиц лекарственного вещества 2. Образование нерастворимых основ (каркасов) 3. Микрокапсулирование (уреаза) 975 ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования 1. Таблетки с полимерным покрытием (например, меркензим, вобэ-мугос, время действия 8- 12 ч) на гидрофильной основе (буккальные, плавающие - хитозан) многослойные (напроксен) на труднорастворимой основе, каркасные (дурулы, лонтаб, время эффекта 6-10 ч) резинаты, ионекситены (анаприлин) орос (изосорбид динитрат, индометацин) 2. Гранулы с полимерным покрытием (время действия 8-12 ч) в таблетках-ретард (нитронг, сустак) в твѐрдых желатиновых капсулах (ретард, спансулы, пеллеты) 976 ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД (продолжение) 3. Капсулы дозатор пластмассовые металлические электронные (автономный электростимулятор желудочно-кишечного тракта) магнитоуправляемые миниосмотические системы капсула в капсуле 4. Транспортные терапевтические системы, имплантируемые в ткани и полости тела таблетки (эспераль, золадекс) глазная терапевтическая система (окусерт) глазные лекарственные плѐнки (пилокарпин, сульфапиридазин) маточная терапевтическая система (прогестезерт) силиконовая капсула (норплант) ректальная терапевтическая система (осмет) 977 ХИМИЧЕСКИЙ МЕТОД пролонгирования 1. Ковалентное связывание с полимерным носителем (стрептодеказа) 2. Создание труднорастворимых солей 3. Адсорбция на ионообменных смолах (ЛВ основного характера с КУ-2) 4. Пролекарство: циклофосфан + фосфатаза → бис(β- хлорэтил) амин 5. Твѐрдые дисперсные системы 978 Комментарии к таблице • Физиологический метод пролонгирования эффекта СДЛС основан на использовании веществ, замедляющих всасывание, инактивацию и выделение ЛВ из организма. • Физический метод основан на изоляции ЛВ от биологических жидкостей: оболочки, формирование нерастворимых матриц (каркасные таблетки), микрокапсулирование и т.д. • Технологический метод - самый древний – в средние века пилюли покрывали золотом или серебром, добиваясь более продолжительного эффекта активного начала. Основан на изменении скоростей растворения и диффузии. 1) изменить скорость растворения ЛВ возможно следующими путями: создавая трудно растворимые соединения, изменяя удельную поверхность, форму частиц ЛВ, структуру внешней поверхности, режим растворения и модифицируя кристаллическую решѐтку ЛВ. 2) изменение скорости диффузии достигается модификацией пористости ЛВ, коэффициентов распределения и диффузии ЛВ, прочности слоя отрыва, изменением вязкости среды и концентрации ЛВ в лекарственной форме. • Химический метод получения ЛВ длительного действия - основан на увеличении времени сохранения молекулы ЛВ в организме (см.табл.). 979 Классификация СДЛС по материалу • Биодеградируемые • Извлекаемые. 980 Классификация СДЛС по конструкции • Матричные • Резервуарные (мембранные). 981 Матричные СДЛС • Самые простые и дешѐвые. • ЛВ равномерно диспергировано и перемешано с носителем (монолитные системы). • Срок действия − от нескольких недель до года и более. • Скорость выделения ЛВ, место и время зависят от свойств матрицы (полимер, биополимер, ГАП). • Материал-носитель ЛВ: 1) “неразрушаемые” (силиконовый каучук, триацетатцеллюлоза, этиленвинилацетат); 2) биодеградируемые полимеры. 982 Механизмы действия матричных СДЛС • Механизмы высвобождения ЛВ: 1) пассивная диффузия (по градиенту концентрации); 2) биодеградация (растворение) условно разделяется: а) биодеструкция - быстрое проникновение внешней среды в полимер с последующим разрушением по всему объѐму (альбумины, декстран, полилактоза, фибриноген) б) биоэрозия - деструкция полимера с поверхности и последующее растворение олигомерных продуктов ( поликарбоновая кислота) в) биорезорбция – деструкция полимера (например, полигидроксиалканоаты) посредством ферментативных и клеточных процессов (многоядерные клетки инородных тел) • Степень растворения матрицы в зависимости от соотношения мономеров может длиться от нескольких дней до нескольких лет. 983 Схема функционирования СДЛС на основе: (а) объѐмно растворимых; (б) поверхностно растворимых материалов • Используемые полимеры должны выводиться из организма, быть гидрофобными, не набухающими, непористыми, а также инертными (нетоксичными) и дешѐвыми. • Продукты деструкции полимеров могут быть в виде низкомолекулярного вещества (НМВ), метаболизирующегося в организме, или высокомолекулярного вещества (ВMB), нетоксичного и выводимого из организма. • В качестве таких полимеров используют, например, полиэфиры молочной и гликолевой кислот 984 Примеры объемной биодеструкции и поверхностной биоэрозии полимеров в биологической жидкости Микрочастицы из сополимера молочной и гликолевой кислоты (PLGA) (согласно H. Heller, Advanced Polymer Systems, Redwood City, CA.) 985 Пример клеточной биорезорбции полигидроксиалканоатов – целевая доставка лекарства в клетки 986 Резервуарные (мембранные) СДЛС • Механизм: ЛВ высвобождается благодаря диффузии. • Конструкция: - резервуар с ЛВ в твердом, концентрированном или жидком виде; - Резервуар окружен полимерной мембраной; - внешняя пленка - имеет постоянные свойства (инертность, толщина, состав, пористость), что позволяет стабилизировать во времени выделение ЛВ в окружающую среду. • Контроль времени действия: мембрана изготавливается из биодеградируемых или полупроницаемых полимеров. • Полупроницаемые полимеры используют также для создания: - миниатюрных осмотических насосов; - инфузионных насосов. Схема высвобождения лекарств из резервуарных СДЛС: (а) – трансдермальная система; (б) – имплантируемая система. 987 Схематическое изображение дизайна осмотического насоса (согласно Deen A. et al., 2003) • Биологическая жидкость проникает в капсулу, но не выходит наружу; • В первой камере располагается осмотически активное вещество – набухающий полимер; • Вторая камера непроницаема для воды; • Объем наполнителя увеличивается – осмотическое давление выталкивает ЛВ через отверстие, прожженное лазером; • Количество освободившегося ЛВ зависит от осмотического давления биожидкости (концентрация ионов, кислотность и т.д.). 988 Классификация СДЛС по кинетике выделения ЛВ • Диффузионно-контролируемые; • Активируемые растворителем; • Химически-контролируемые; • Самопрограммируемые ( “интеллигентные”). 989 Диффузионно-контролируемые СДЛС ЛВ высвобождается благодаря диффузии через матрицу (в том числе набухающую) или мембрану. Схема высвобождения лекарств из матриц, контролирующих диффузию: (а) – резервуарного типа; (б) – матричного разбухающего типа. 990 • Активируемые растворителем СДЛС ( а ) работают за счѐт диффузии биологической жидкости в объем матрицы с последующим объемным растворением ЛВ. Матрица может быть изготовлена из набухающих сополимеров (виниловый спирт с этиленом). К активируемым растворителем СДЛС можно отнести и миниосмотические насосы (МОН). • В химически- контролируемых СДЛС ( б ) выход ЛВ определяется скоростью деструкции полимера с поверхности, природой и размером системы 991 Самопрограммируемые (“интеллигентные”) СДЛС • Это системы, способные воспринимать дополнительный сигнал и регулировать выход ЛВ в ответ на дополнительную информацию. • Дополнительный сигнал модулирует скорость высвобождения ЛВ из системы и приводит в действие механизм высвобождения (замедления выделения) ЛВ из пассивного устройства. 992 Механизм действия интеллигентных СДЛС Стимул Система Механизм работы pH Кислые или основные гидрогели Изменение pH - набухание - выделение лекарства Ионная сила Ионные гидрогели Колебания ионной силы – изменение концентрации ионов внутри геля – набухание – выделение лекарства Химический Гидрогели с акцепторами электронов Донаторы электронов – образование переносчиков заряда – набухание – выделение лекарства Фермент- субстрат Гидрогели с иммобилизированными ферментами Наличие субстрата – конверсия фермента – образование продукта, вызывающего набухание геля - выделение лекарства Магнитное поле Магнитные частицы, диспергированные в альгинатных микросферах Магнитное поле – расширение пор – набухание геля – выделение лекарства Температура Термочувствительные гели Поли(N- зопропилакриламид) Колебание температуры – изменения взаимодействия полимер-полимер и вода-полимер – набухание геля – выделение лекарства Электрическое поле Полиэлектролитный гель гидрогель Электрическое поле – зарядка мембраны – электрофорез лекарства – набухание геля – выделение препарата Ультразвук Гели на основе этиленвинилового спирта Ультразвуковые колебания – повышение температуры – выделение лекарства 993 Пример работы интеллигентной СДЛС • Высвобождение инсулина в кровоток через поры матрицы вследствие снижения рН крови при повышении уровня глюкозы 994 Спасибо за внимание 995 |