Преиммунный ответ и продромальный синдром
 Скачать 1.74 Mb.
|
|
ПРЕИММУННЫЙ ОТВЕТ И ПРОДРОМАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Воспаление вызывает перестройку нейроэндокринной и иммунной регуляции, поэтому оно дополняется системным ответом на повреждение, складывающимся из стресса и ответа острой фазы, переходящего в иммунный ответ. Комплекс изменений, управляемых цитокинами, выделяемых в значительных количествах при фагоцитозе и воспалении, известен как ответ острой фазы или преиммунный ответ. Клинически ему соответствуют неспецифические проявления, наблюдающиеся при очень широком круге болезней в их начальной фазе и носящие наименование продромального синдрома: сонливость, слабость, ухудшение аппетита, головная боль, боли в суставах и мышцах, сухость во рту, лихорадка, ухудшение работоспособности.  Таким образом, преиммунный ответ (ответ острой фазы) и продромальный синдром понятия синонимичные, первый является типовым патологическим процессом, а второй – клиническое проявление этого типового процесса. ЗАПОМНИ! Главные организаторы продромального синдрома – провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, γ-интерферон и ФНО-α, которые выделяются лейкоцитами, в основном макрофагами, лимфоцитами и среди них. Следствием выброса ИЛ-1 и ФНО-α являются: синтез белков острой фазы, метаболические изменения, изменение активности и уровня работы ЦНС и эндокринной регуляции, активация лейкоцитопоэза, реакция костно-суставной системы, Синтез белков острой фазы Провоспалительные цитокины вызывают усиление синтеза в печени и макрофагах белков острой фазы: фибриногена, С-реактивного белка, амилоида А и Р, гаптоглобина, церулоплазмина. Белки острой фазы активно связывают, а значит, ограничивают поступление железа и цинка в ткани, снижают его доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют в макрофаги эти микроэлементы (гаптоглобин, лактоферрин и др.), развивается гипосидеремия (низкая концентрация железа) и гипоцинкемия. Другими причинами низкой концентрации железа являются: усиленное поглощение железа макрофагами, нейтрофилами, усиливается синтез ферритина. Гипоферремия и гипоцинкемия, обязательно создаются при ответе острой фазы и они очень существенны для повышения антибактериальной резистентности, так как цинк и, особенно, железо являются ростовыми факторами целого ряда бактерий, в частности, грамотрицательных. Без железа и цинка останавливается процесс деления бактерий. Кроме того, увеличение синтеза глобулинов острой фазы нарушает соотношение альбуминов и глобулинов (в сторону повышения последних), в результате ускоряется СОЭ и увеличиваются агрегационные свойств форменных элементов крови.  Ниже перечислены основные острофазовые белки и их эффекты: С-реактивный белок – взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверхности микробов, выступая в роли опсонина и активатора комплемента, усиливает цитотоксическое действие макрофагов. Является ярким, но неспецифическим маркером любого воспалительного процесса. Сывороточный амилоид – вызывает адгезию и хемотаксис фагоцитов, продолжительное увеличение сывороточного амилоида, при хронических воспалительных и неопластических процессах приводит к развитию амилоидоза. Фибриноген – создает матрикс заживления ран, обладает ПРОТИВОвоспалительной активностью (в отличие от продуктов его деградации), препятствует развитию отёка. Церулоплазмин – белок, который является транспортной формой меди, является протектором клеточных мембран, нейтрализует активность активных форм кислорода. Трасферрин – обеспечивает транспорт железа в крови, при преиммунном ответе его концентрация уменьшается, что приводит к гипосидеремии. Ингибиторы активности ферментов, среди них ведущим является α-1-антитрипсин, который подавляет действие трипсина, эластазы, коллагеназы, плазмина, тромбина. Низкая концентрация α-1-антитрипсин приводит к избыточной деструкции (разрушению) тканей ферментами. Обобщая функции белков (глобулинов) острой фазы следует сказать, что они выступают в качестве: антиоксидантов; хемоаттрактантов; антимикробных факторов; регуляторов гемостаза; факторов репарации. Реакция костно-мышечной системы Во время ответа острой фазы в ряде мезенхимальных клеток и тканей (остеокластах костей, суставной синовии, хряще, фибробластах и гистиоцитах соединительной ткани, скелетных мышцах) индуцируется синтез коллагеназ, активатора плазминогена и других протеаз. В тоже время синовиоциты секретируют больше синовиальной жидкости. Длительная стимуляция провоспалительными цитокинами (ИЛ-6) способна активировать остеокласты. Все выше перечисленные факторы становятся причинами оссалгий, артралгий и миалгий при развитии продромального синдрома.  Активация лейкопоэза Цитокины в преиммунном ответе выступают также, как колониестимулирующие факторы в органах гемо- и иммунопоэза. Цитокины активизируют миелопоэз, лимфомоноцитопоэз в костном мозге, выход лейкоцитов из костного мозга в циркулирующий пул, что приводит к возникновению в периферической крови лейкоцитоза, с изменением лейкоцитарной формулы. В грубом приближении формула изменяется следующим образом: при острых бактериальных инфекциях наблюдается нейтрофилёз со сдвигом влево (появление молодых форм); при аутоиммунных и вирусных заболеваниях - лимфомоноцитоз; при паразитарных - эозинофилия. Оценка количества и состава лейкоцитов используется для выявления воспалительных процессов и контроля их динамики.  Изменение активности и уровня работы ЦНС и эндокринной системы Увеличивает продукция вазопрессина (АДГ), что уменьшает диурез, что способствует задержке жидкости и повышению артериального давления. Увеличивается продукция АКТГ, который приводит к выделению одних из центральных стрессовых гормонов – глюкокортикоидов, последние в избытке активируют катаболические процессы, способствуют развитию гипергликемии (из-за контринсулярного эффекта), повышению артериального давления, ОЦК (за счет задержки натрия) и другим эффектам. АКТГ и вазопрессин, а также подавление синтеза половых гормонов и серотонина в головном мозге при развитии преиммунного ответа способны провоцировать чувство тревоги, страха, депрессии. При развитии преиммунного ответа усиливается Δ-волновая активность нейронов головного мозга, это вызывает угнетение работоспособности, способствует развитию сонливости, потери интереса к окружающему. Снижается возбудимость центров аппетита, а это ведет к анорексии. Кроме того, уменьшается чувствительность нейронов установочной точки, что сопровождается ограничением теплоотдачи и усилением теплопродукция, а в результате способствует развитию лихорадки.  Метаболические изменения В преиммунном ответе происходит усиление катаболизма, организм переходит на активное использование эндогенных источников энергии: распад жира, гликогена, усиление глюконеогенеза (в скелетно-мышечной системе превалирует распад белков до аминокислот, которые транспортируются в печень и участвуют в образовании глюкозы и синтезе протеинов острой фазы). Мышечная масса значительно уменьшается. При тяжёлых инфекциях и травмах мышцы могут потерять более половины веса. Возникает отрицательный азотистый баланс, увеличивается потеря с мочой фосфатов, сульфатов, калия и аминокислот, креатина. Хорошее питание во время острой фазы реакции на повреждение не предотвращает этих изменений, которые носят. Ослабляется эффективность действия инсулина (развивается транзиторная инсулинорезистентность), на короткое время снижается продукция инсулина и развивается преходящая гипергликемия - транзиторный псевдодиабет, особенно у лиц зрелого и старческого возраста. При ответе острой фазы организм сберегает внеклеточную воду и натрий, экскреция которого в мочу, слюну, пот и другие жидкости сильно уменьшается. Реабсорбция натрия растет и в почках, и в желудочно-кишечном тракте. Задерживается бикарбонат, формируется тенденция к внеклеточному дыхательному алкалозу, который может смениться метаболическим лактат-ацидозом, по мере развития относительной гипоксии. Выводы по преиммунному ответу Итак, цитокиновый ответ, который начинается немедленно, после контакта ретикуло-эндотелиальных элементов и лейкоцитов организма с патогенами и их продуктами, позволяет осуществить координированную перестройку обмена веществ и физиологических функций ряда органов и тканей. В ряде случаев цитокиновый ответ становится избыточным и бесконтрольным, что может произойти, например, при избыточном поступлении антигена во внутреннюю среду, при генерализованных и обширных инфекционных процессах (перитонит, сепсис), гиперергичной реакции макроорганизма. Избыток цитокинов – «цитокиновый шторм» – в этом случае приводит к широкому спектру дезадаптивных патологических реакций и процессов. Наступает повсеместное повреждение здоровых (интактных) клеток и приводит к целому ряду негативных последствий, которые нередко заканчиваются смертью макроорганизма: возникает генерализованное поражение микроциркуляторного русла в виде неконтролируемой вазодилатации микрососудов, что приводит к дистрофическим и некробиотическим изменениям органов, нарушению их функции и развитию синдрома полиорганной недостаточности, не зависящего непосредственно от причины заболевания; уменьшается сердечный выброс (ударный объем), минутный объем крови (ЧСС*ударный объем), венозный возврат – эти факторы создают циркуляторный вариант гипоксии и будут способствовать развитию полиорганной недостаточности; нарушается антикоагуляционные свойства эндотелия, повышается активность прокоагулянтов, тем самым возрастает вероятность тромбоза, развивается ДВС-синдром. полиорганная недостаточность усугубляется повреждением барьерной функции кишечника и нарушением свойств клеточных мембран, особенно печени и почек, что отрицательно сказывается на их функциях. Клиническими проявлениями полиорганной недостаточности являются анемия, ОПН (почечной и печеночной), респираторный дистресс-синдром взрослых, поражения ЖКТ и нервной системы, метаболические нарушения, в основном нарушения КЩР и инсулинорезистентная гипергликемия. Системная воспалительная реакция в ответ на различные тяжелые повреждающие воздействия инфекционной и неинфекционной природы в настоящее время носит название синдрома системного ответа на воспаление. Наиболее хорошо изученной частью ответа острой фазы является лихорадка, в которую непосредственно переходят продромальные симптомы. ЛИХОРАДКА Лихорадка – типовой патологический процесс, который развивается у высших гомойтермных организмов в ответ на действие пирогенов и проявляется ПЕРЕСТРОЙКОЙ терморегуляции, направленной на повышение температуры тела. Функциональная физиология терморегуляции Нейроны центра терморегуляции находятся в переднем (преоптическая область) и заднем (дорсо- и вентромедиальные ядра) гипоталамусе. Исходя из функциональных характеристик, выделяют четыре группы нейронов.  1. Нейроны «термостата» - это группа термочувствительных индикаторных нейронов, непосредственно воспринимающих температуру крови, которая протекает через гипоталамус. Сюда же поступает информация от кожных и внутренних периферических терморецепторов. «Термостат» выводит среднюю температуру ядра тела. 2. Нейроны «установочной точки»- это группа термонечувствительных нейронов, которые задают уровень температуры ядра тела. Информация от «термостата» поступает к нейронам «установочной точки», где происходит сравнение имеющейся температуры ядра с запрограммированным в ней уровнем. Если средняя температура ядра окажется выше температуры «установочной точки», то это порождает сигналы, тормозящие центр теплопродукции и возбуждающие центр теплоотдачи. И наоборот, уменьшение температуры ядра ниже температуры «установочной точки» вызывает активацию центра теплопродукции и торможение центра теплоотдачи. 3. Центр теплопродукции.Его нейроны находятся в заднем гипоталамусе. Их возбуждение вызывает увеличение образования теплоты и уменьшение теплоотдачи. 4. Центр теплоотдачи находится в преоптической зоне переднего гипоталамуса. При его возбуждении включаются механизмы, за счет которых уменьшается теплопродукция и увеличивается теплоотдача. Пирогены Пирогены – вещества антигенной природы, которые попав или образовавшись во внутренней среде организма, стимулируют синтез и выброс лейкоцитарных (вторичных) пирогенов, в итоге приводят к перестройке центра терморегуляции (установочной точки) на другой уровень и вызывают общее повышение температуры. Пирогены делят на: I. Инфекционные (эндотоксины Гр¯ бактерий, экзотоксины Гр+, продукты деятельности грибов, риккетсии, вирусы и проч.) и неинфекционные (продукты распада ткани, экзогенные белки, компоненты несовместимой по группам перелитой крови, нуклеопротеиды, стероидные вещества); II. Естественные (существуют и образуются естественным образом) и искусственные (обработанные нативные пирогенны, которые используются с лечебной и диагностической целью – пирогенал (из синегнойной палочки) и пирексаль (из сальмонеллы); III. Экзогенные (поступают/вводятся извне, лихорадка возникает через 45-90 минут) и эндогенные (образуются в организме: продукты первичной и вторичной альтерации при воспалении, продукты из очагов некроза- инфаркт миокарда, комплекс антиген-антитело, продукты деятельности макрофагов и нейтрофилов); IV. Первичные (непосредственно не влияют на центр терморегуляции, их действие опосредуется образованием и высвобождением лейкоцитарных пирогенов) и вторичные (образуются и высвобождаются лейкоцитами под влиянием первичных пирогенов и действуют непосредственно на центр терморегуляции). Главным вторичным пирогенном в настоящее время признан интерлейкин-1, кроме того вторичными пирогенами могут выступать ИЛ-6, ФНО, γ-интерферон. Этапы лихорадки В развитии лихорадки выделяют несколько патофизиологических этапов: образование или попадание первичных пирогенов; индукция образования и высвобождения вторичного лейкоцитарного пирогенна – интерлейкина-1; влияние интерлейкина-1 на центр терморегуляции и перестройка работы центра; этап клинических проявлений лихорадки. Механизм действия интерлейкина-1 на центр терморегуляции Интерлейкин-1 взаимодействует со специфическими рецепторами на мембране нейронов «установочной точки», что приводит к повышению активности фосфолипазы А2. Этот фермент освобождает из фосфолипидов плазматической мембраны арахидоновую кислоту, из которой образуются простагландины E, они уменьшают чувствительность нейронов «установочной точки» к импульсам, поступающим от нейронов «термостата» и повышают чувствительность холодовых рецепторов гипоталамуса. В результате этого обычные сигналы о нормальной температуре ядра начинают восприниматься нейронами «установочной точки» как информация об уменьшении температуры. Это, в свою очередь, вызывает стандартную реакцию, направленную на повышение температуры — активацию центра теплообразования и торможение центра теплоотдачи. Ниже приведена примерная схема: Первичные пирогены→вторичные пирогенны (ИЛ-1,ФНО и другие)→фосфолипаза А2→циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты→простагландины Е.  Фармакологические препараты, которые ингибируют циклоксигеназу (фермент синтеза простагландинов), оказывают жаропонижающий эффект при лихорадке. К таким препаратам, в частности, относятся ацетилсалициловая кислота, индометацин. Глюкокортикоиды, подавляющие активность фосфолипазы А2 через липокортиновый механизм, уменьшают образование простагландинов Е, благодаря чему более эффективно тормозят развитие лихорадки. Эти же препараты не влияют на уровень нормальной температуры тела. Отсюда следует вывод, что простагландины Е не принимают участия в регуляции температурного гомеостаза в норме, а образуются только при лихорадке. Стадии лихорадки Клинически выделяют три стадии лихорадки: повышения температуры (st. incrementi); стояния повышенной температуры (st. fastigii); снижения температуры (st. decrementi).  Механизмы повышения, стояния и снижения температуры при лихорадке В самом начале происходит резкое уменьшение теплоотдачи. В результате активации симпатоадреналовой системы суживаются кровеносные сосуды кожи и конечностей, сокращаются гладкие мышцы, поднимающие волосы (у животных поднимается шерсть, у человека возникает признак "гусиной кожи"). Это резко уменьшает теплоотдачу. С другой стороны, уменьшается температура кожи, что вызывает возбуждение холодовых рецепторов. Информация о снижении температуры кожи поступает в центр терморегуляции, а оттуда в кору головного мозга — у человека возникает ощущение холода. Кроме того, происходит возбуждение подкорковых двигательных центров, в результате чего повышается тонус скелетных мышц, развивается дрожь (озноб). Увеличивается сократительный термогенез. Наряду с этим происходит активация не сократительного термогенеза, связанного с повышением скорости окислительных процессов. Большое значение при этом имеет повышение интенсивности клеточного дыхания в бурой жировой ткани под действием катехоламинов. Таким образом, повышение температуры тела вначале обусловлено уменьшением теплоотдачи, а затем увеличением теплопродукции. Во 2 фазу теплоотдача и теплопродукция уравновешиваются, однако на более высокой установочной точке. В 3 фазу как только прекращается действие интерлейкина-1 на центр терморегуляции, в нейронах «установочной точки» уменьшается содержание простагландинов Е, что ведет к восстановлению чувствительности клеток к сигналам, поступающим от «термостата», уменьшается чувствительность холодовых рецепторов. Температура ядра начинает восприниматься как повышенная, в результате чего активируется центр теплоотдачи и угнетается центр теплопродукции. Наибольшее значение при теплоотдаче имеют: расширение кровеносных сосудов кожи и конечностей, увеличение потообразования и потоотделения. Эти реакции ведут к увеличению теплоотдачи и, как следствие, к уменьшению температуры тела. Выделяют два варианта снижения (нормализации) температуры: критическое падение — резкое уменьшение температуры на протяжении нескольких часов, что может быть опасным, особенно у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в связи с возможным падением артериального давления и развитием коллапса. литическое падение — постепенное уменьшение температуры на протяжении одних или нескольких суток, что более благоприятно для больного. Значение лихорадки Защитно-приспособительное (положительное) значение При лихорадке в организме создаются неблагоприятные условия для развития возбудителей инфекционных болезней и повышается активность механизмов неспецифической и специфической резистентности организма. В частности: угнетается размножение многих вирусов, усиливается образование интерферонов; увеличивается фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов; повышается интенсивность синтеза антител; возрастает чувствительность многих инфекционных возбудителей к действию лекарственных веществ. Отрицательное значение лихорадки При температуре, превышающей 39°С, могут развиваться: нарушения общего состояния — недомогание, головная боль, ощущение жара и др.; повышение нагрузки на сердечно-сосудистую систему: тахикардия, увеличение сердечного выброса, уменьшение артериального давления при критическом падении температуры; расстройства центральной нервной системы, которые могут проявляться бредом, галлюцинациями, а у детей развитием фебрильных судорог. Могут провоцироваться приступы эпилепсии; если температура превышает 40°С, ослабляется фагоцитоз, нарушается активность лимфоцитов, увеличивается чувствительность организма к действию некоторых экзотоксинов; у беременных возможны тератогенные эффекты. расстройства обмена веществ. Увеличивается основной обмен →увеличение потребления кислорода и питательных веществ. Поскольку аппетит у больного отсутствует, идет использование эндогенных источников энергии, человек теряет в весе. Развивается отрицательный азотистый баланс, обусловленный преобладанием катаболизма белков. Возрастает потребность организма в воде, поскольку увеличиваются нечувствительные потери воды через кожу и дыхательные пути. В связи с этим у маленьких детей и тяжелобольных может развиваться обезвоживание (гипогидратация). С целью его предупреждения лихорадящим рекомендуют обильное питье. При умеренной лихорадке (38-39°С) частота дыхания и альвеолярная вентиляция возрастают в большей мере, чем образование углекислого газа. В связи с этим может развиваться гипокапния и, как следствие, газовый алкалоз. С целью его предупреждения рекомендуют пить подкисленную жидкость. При высокой лихорадке (свыше 39°С) происходит мобилизация свободных жирных кислот и усиливается образование в печени кетоновых тел. Кетонемия может привести к развитию негазового ацидоза. Принципиальные различия между лихорадкой и гипертермией При лихорадке имеет место не нарушение, а перестройка терморегуляции. Организм сам поддерживает высокую температуру, поскольку «установочная точка» терморегуляторного центра настроена на более высокий уровень. Если лихорадящее животное охлаждать, то его температура не уменьшается, сохраняется высокой. При гипертермии нарушена терморегуляция. Температура тела повышается вопреки стремлениям организма поддерживать температурный гомеостаз. «Установочная точка» терморегуляторного центра не меняется. Если животное с гипертермией охлаждать, то в результате резкого увеличения теплоотдачи температура тела начинает уменьшаться. Основной патогенетический принцип лечения лихорадки и лечения лихорадкой Главная цель – уменьшение значения «установочной точки» центра терморегуляции. Выше описано действие ингибиторов ЦОГ и глюкокортикоидов. Лихорадку можно индуцировать искусственно в лечебных целях используя пирогенал, пирексаль и др. Пиротерапию используют для лечения поздних стадий сифилиса, костно-суставного туберкулеза. Применение пирогенов при лечении сифилиса эффективно благодаря тому, что на поздних стадиях болезни возбудитель находится в головном мозге, куда затруднен доступ лекарственных препаратов и антител из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Проницаемость этого барьера увеличивается при повышении температуры тела, при котором поднимается общая реактивность и улучшается течение болезни. |