Разработки в лечении Паркнисона. РАЗРАБОТКИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ LRRK. Разработки в лечении болезни паркинсона путем ингибирования lrrk2 Кудрявых Полина Кирилловна
 Скачать 22.78 Kb.
|
|
РАЗРАБОТКИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ LRRK2 Кудрявых Полина Кирилловна Соискатель высшего образования медицинского факультета Харьковский национальный медицинский университет Украина Вступление: Болезнь Паркинсона (БП) это нейродегенеративное заболевание, которое стоит вторым по частоте встречаемости среди деструктивных заболеваний ЦНС после болезни Альцгеймера. Но на сегодняшний день это заболевание не излечимо. Существует только симптоматическое лечение, которое лишь замедляет дегенеративный процесс. Поиск действительных причин развития данного заболевания, а также этиотропного лечения - один из важных вопросов современной медицины. Цель работы: Обзор литературы с целью анализа эффективности такого перспективного метода лечения БП как использование препаратов ингибирующих LRRK 2. Болезнь Паркинсона относят к спорадическим заболеваниям, но к ее развитию также могут привести генетические мутации. В норме, двигательная функция обеспечивается дофаминергическими нейронами. Прежде всего, за это отвечает черная субстанция ЦНС. Пресинаптические везикулы могут рециркулировать, но в определенный момент они должны поддаться утилизации. Нарушение этого процесса может возникать при мутациях в гене, отвечающего за белок alpha-synuclein (SNCA).Он находится в мембране везикул и отвечает за их отправку в аутофаголизосомы. Мутации приводят к нарушению утилизации везикул, высвобождению дофамина в терминаль аксона и нейротоксического действия свободных радикалов. Основным источником свободных радикалов являются митохондрии. Эти органеллы играют важную роль в развитии БП. За распознавание «старых» митохондрий аутофаголизосомами отвечают белки PINK и PRKN. Мутация в соответствующих генах ведет к нарушению утилизации митохондрий и к высвобождению дополнительных свободных радикалов, которые нарушают деградацию мутировавшего SNCA в убиквитин-зависимом протеасомном протеолизе. Важным участником всего процесса является белок LRRK2 (dardarin). Мутация в G2019S-LRRK2 ведет к повышению фосфорилирования SNCA, нарушению его деградации в протеасоме и образованию его олигомеров, которые обладают нейротоксичностью. Выявление мутаций в гене LRRK2 и ингибирование его функций может привести к излечению БП [1]. Ученые из университета Алабамы в Бирмингеме провели эксперимент на крысах с использованием ингибитора киназы LRRK 2 Pfizer LRRK2 (PF-06447475). В мозг мыши было введено систему доставки вируса, экспрессирующую SNCA человека. Через 4 недели наблюдалось снижение нейродегенерации и нейровоспаления [2]. Учеными из университета Питтсбурга этот ингибитор использовался в другом эксперименте, с участием пестицида ротенона, который вызывал окислительный стресс у животных, а также наблюдалось 10-кратное увеличение активности LRRK 2 в дофаминергических нейронах. Анализ измерял фосфорилирование Ser 1292,как маркера активности LRRK 2. В этом эксперименте также наблюдалось снижение активности этого гена. Важным дополнением являлось то, что в этом исследовании была доказана схожая активность LRRK 2 у людей с БП, но без мутации. К этому также может приводить нарушения функций лизосом и митохондрий, вызванных окислительным стрессом. Потому ингибиторы дардарина могут быть эффективны не только при наследственных формах БП, но и при спорадических. [3]. В 2019 году в журнале «Cell research» было опубликовано исследование об эффекте 5′-дезоксиаденозилкобаламина – одной из форм витамина В12 - на активность LRRK2. По результатам наблюдений, 5′-дезоксиаденозилкобаламин в культивируемых клетках и тканях мозга уменьшал развитие нейротоксического эффекта [4]. Вывод: Важно понимать, что ингибирование дардарина у людей может иметь побочные эффекты, которые не исследовались в вышеуказанных экспериментах. LRRK 2 также имеет массу других функций. Предполагают, что он принимает участие в стабилизации микротрубочек, вместе с SNCA участвует в эндоцитозе синаптических везикул, регуляции сборки F - актина.[5] Возможно, при ингибировании LRRK 2 другие функции также могут нарушаться. Но эксперименты по определению терапевтической дозы ингибитора уже проводятся, а эффективность такой методики для лечения БП будет гораздо выше того, которое используется сейчас. Список использованной литратуры: 1.M. Bourdenx,E. Bezard, B. Dehay. (2014). Lysosomes and α-synuclein form a dangerous duet leading to neuronal cell death. Изъято из https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnana.2014.00083/full 2.P. Silva. (2015). Pfizer’s Inhibitor Drug Able to Reduce Neurodegeneration in Parkinson’s Disease Animal Models. Изъято из https://parkinsonsnewstoday.com/2015/07/08/pfizers-inhibitor-drug-able-reduce-neurodegeneration-parkinsons-disease-animal-models/ 3.J. Talan. (2018). In the Pipeline-Parkinson's Disease Genetics Wild-Type LRRK2 Is Implicated in PD Patients Without Family History of Disease. Изъято из https://journals.lww.com/neurotodayonline/Pages/articleviewer.aspx?year=2018&issue=10040&article=00020&type=Fulltext 4.University of the Basque Country. (2019). Vitamin B12 is identified as the inhibitor of a key enzyme in hereditary Parkinson's disease. ScienceDaily. Retrieved November 22, 2019Изъято из www.sciencedaily.com/releases/2019/04/190404124818.htm 5. Пчелина С.Н, Емельянов А.К., Усенко Т.С. (2014). Молекулярные основы болезни Паркинсона, обусловленной мутациями в гене lrrk2. Стр. 5. Изъято из http://molecbio.ru/downloads/mbm48/MBM48_1_0003.pdf |