ревматоидный артрит. Ревматоидный артрит (РА)
 Скачать 1.2 Mb.
|
|
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (РА) – иммуновоспалит (аутоиммунное) ревматическое заб, хар-ся прогрессирующей деструкцией суставов и поражением внутренних органов, развитие которого опред-ся сложным вз факторов внешней среды и генетич предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета. Высокий риск развития коморбидных заб – кардиоваскулярной патологии, остеопороза, тяж инфекций, интерстициального заб легких, онкологич заб. Этиология и патогенез. Хотя этиология РА неизвестна, риск развития заб связан с широким спектром генетических, гормональных и внешнесредовых (курение, загрязнение воздуха, инфекц агенты) и метаболических (дефицит витамина Д, ожирение, низкое потребл полиненасыщ жирных кислот) факторов, а также нарушениями микробиоты кишечника (ротовая полость, легкие). Патогенез РА опред-ся сложным вз факторов внешней среды и генетич предрасположенности—глобальные нарушения в системе врожд и приобретенного иммунитета. Суть патологич процесса при РА – системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Стадии РА: «преклинич»--«симптоматическая» - формирование клинико-лаб симптомокомплекса, характерного для раннего, а затем развернутого РА. Развитие «субклинич» синовита набл уже в «преклинич» стадии РА и связано с локальной микротравмой, повреждением микрососудов суставов, активацией системы комплемента и/или патогенным действием аутоантител (или иммунных комплексов)—активация периартикулярных остеокластов, экспрессирующих цитруллинированные белки—деструкция костной ткани + синтез провоспалит медиаторов—развитие боли и воспаления. В синовиальной ткани – массивная инфильтрация «иммунными» клетками (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, активированные стромальные клетки и синовиальные фибробласты). РА – В-клеточное аутоиммунное заб, наиболее характерным проявлением которого явл синтез широкого спектра аутоантител с различной специфичностью. В-клетки участвуют в ко-стимуляции Т-клеток, вызывают активацию остеокластов и синтезируют широкий спектр провоспалит цитокинов – ФНО-альфа, лимфотоксин, ИЛ-6 др. Наиболее характерными для РА аутоАТ явл ревматоидные факторы (РФ) IgG, IgM и IgA изотипов, реагирующие с Fc-фрагментом молекулы IgG, и аутоантитела, реагирующие с антигенными эпитопами, универсальной хар-кой которых явл пост-трансляционная модификация (цитруллинирование, карбамилирование, ацетилирование, перекисное окисление др). Основное значение цитруллинирование – биохим процесс, опосредованный ферментом пептидил-аргинин дезаминазой (ПАД) 2 и 4, заключающийся в конверсии положительно заряженной аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, обладающую нейтральным зарядом. Гиперпродукция АТ к цитрулинированным белкам (АЦБ) (особенно в комбинации с IgM и IgA РФ) ассоциируется с активностью заб, прогрессированием деструкции суставов, экстраартикулярными (системными) проявлениями, риском общей летальности, связанной с развитием коморбидных состояний (кардиоваскулярные осложнения), «резистентностью» или «чув-тью» к фармакотерапии. 2 основных клинико-иммунологич субтипа РА: АЦБ-позитивный и АЦБ-негативный. IgM РФ и АЦБ выявляются не только в сыворотках пациентов с РА, а также у пациентов с артралгией или неспецифическими мышечно-скелетными симптомами за много лет до развития РА («преклинич» системная «аутоиммунная» фаза заб). АЦБ (и РФ) явл не только биомаркерами РА, но могут иметь патогенетич значение, выступая в роли доп медиаторов воспаления и деструкции костной ткаеи. Это зависит от воздействия доп экзогенных или эндогенный факторов (т.н. «второй сигнал»), усиливающих провоспалит потенциал аутоАТ. Курение—избыточное обр цитруллинированных белков в ткани легких. Наряду с тканью легких, важным местом обр-я ПТМ белков явл ткань десен (увеличение распространенности РА у пациентов с периодонтитом). Это связано со способностью Porphyromonas gingivalis (периодонтальный патоген) активировать ПАД—цитруллинирование белков-мишеней для АЦБ (фибриноген, альфа-энолазы). + дисбиоз микробиома—локальное воспаление, потеря барьерной ф-ции киш-ка, транслокация кишечной бактериальной флоры в кровяное русло. Генетическая предрасположенность: носительство антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости. Нарушение баланса между синтезом провоспалит и антивоспалит цитокинов. Характерный морфологич признак РА – избыточный рост и пролиферация синовиальной ткани (панус)—обр эрозий и деструкция костной ткани сустава. Внутр (выстилающий) слой синовиальной ткани содержит 2 основных типа клеток: макрофагоподобные (тип А, гемопоэтическое происхождение) и фибробластоподобные (тип В, мезенхим происх) синовиоциты. При РА синовиальная оболочка представляет собой гиперпластическую инвазивную ткань, формирование которой связано с усиленной миграцией этих клеток из костного мозга и кровотока. МПС синтезируют широкий спектр провоспалит медиаторов (цитокины, хемокины, факторы роста др)—активация ФПС—экспрессия молекулы адгезии кадгерин-11—активный синтез провоспалит медиаторов и матриксных металлопротеиназ (ММП, коллагеназа и стромелизин)—хронизация синовита и деструкция компонентов сустава. Эрозия костной ткани опосредуется созреванием и активацией остеокластов, связанной с воздействием RANKL (синтез-ся Т-клетками), ФНОальфа, ИЛ-6 и ИЛ-1 (синтез-ся макрофагами и ФПС). Деструктивные свойства активированных остеокластов связаны с синтезом широкого спектра протеаз (катепсин К – основной протеолитич фермент ОК). + АЦБ вз с виментином (присутствует на мембране предшественников ОК)—индукция диф ОК—стимуляция резорбции костной ткани. Роль гормональных нарушений (половые гормоны, пролактин). Классификация. Клинич классификация РА: 1) основной диагноз: - РА серопозитивный, - РА серонегативный, - особые клинич формы АР: синдром Фелти, болезнь Стилла взрослых, - РА вероятный. Серопозитивность и серонегативность РА опред-ся в зав от обнаружения РФ и/или АЦБ. 2) клинич стадия: - очень ранняя стадия: длит болезни менее 6 мес, - ранняя стадия: длит болезни 6 мес-1 год, - развернутая стадия: длит болезни более 1 года при наличии типичной симптоматики РА, - поздняя стадия: длит болезни 2 года и более + выраж деструкция мелких (III-IV рентгенологич стадия) и крупных суставов, наличие осложнений. 3) активность болезни: - 0 = ремиссия, - 1 = низкая, - 2 = умеренная, - 3 = высокая. 4) внесуставные (системные) проявления: - ревматоидные узелки, - кожный васкулит (язвенно-некротич васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит), - васкулиты др органов, - нейропатия (мононеврит, полинейропатия), - плеврит (сухой, выпотной), перикардит (сухой, выпотной), - миокардит, - синдром Шегрена, - поражение глаз (склерит, эписклерит), - интерстициальное заб легких, - генерализованная миопатия, - поражение системы крови (анемия, нейтропения). 5) инструмент хар-ка: - наличие эрозий с использов рентгенографии, МРТ и УЗИ: а) неэрозивный, б) эрозивный. - рентгенологическая стадия (по Штейнброкеру, в модификации): 1 стадия – околосуставной остеопороз; 2 стадия – остеопороз + сужение суставной щели, мб единичные эрозии; 3 стадия – признаки предыд стадии + множеств эрозии + подвывихи в суставах; 4 стадия – признаки предыд стадии + костный анкилоз.  6) доп иммунологическая хар-ка – АТ к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП): а) АЦЦП-позитивный, б) АЦЦП-негативный. 7) функциональный класс: - I – полностью сохранены: самообслуживание, непрофессиональная и проф деят, - II – сохранены: самообслуживание, проф деят, ограничена непроф деят, - III – сохранено самообслуживание, ограничены непроф и проф деят, - IV – ограничены самообслуживание, непроф и проф деят. 8) осложнения: - вторичный амилоидоз, - вторичный остеоартроз, - системный остеопороз, - атеросклеротическое поражение сосудов, - остеонекроз, - туннельные синдромы (синдром запястного канала, синдромы сдавления локтевого, большеберцового нервов), - подвывих атланто-аксиального сустава, в тч с миелопатией, нестабильность шейного отдела позвоночника. Клиника. 50% - заб начинается с постепенного (в теч месяцев) нарастания болей и скованности преим в мелких суставах кистей и стоп. В дебюте заб клинич проявл бывают выражены умеренно и часто носят субъективный характер. Только у некоторых больных с оч активным течением заб – классические признаки воспаления суставов (повышение темп кожи над суставами и их отек (чаще коленных, реже – проксимальных межфаланговых и запястья)). Иногда заб дебютирует как острый моноартрит крупных суставов. Болезнь может начинаться с рецидивирующих бурситов и тендосиновитов, особенно часто локализующихся в обл лучезапястных суставов, приводя к развитию синдрома запястного канала. У лиц пожилого возраста начало заб может проявиться в виде острого полиартрита мелких и крупных суставов с генерализованной полиартралгией или симптомов, напоминающих ревматическую полимиалгию. Для большинства пациентов характерно симметричное поражение суставов кистей (проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапятсных), а также плюснефаланговых суставов. Наиболее частый и характерный признак воспаления синовиальной оболочки суставов при РА – утренняя скованность (длительность не менее 1 ч). Клинически выраженному поражению суставов может предшествовать продромальный период длит от неск нед до неск мес (повышенная утомляемость, похудание, артралгии, субфебр темп тела). Поражения суставов при РА – 2 категории: потенциально обратимые (обычно ранние), связанные с развитием синовита, и необратимые структурные (на поздних стадиях). Внесуставные проявления. Факторы риска развития системных проявлений: тяжелое поражение суставов, высокие титры РФ, АЦБ. Системные (экстраартикулярные) проявления: конституциональные симптомы (депрессия), кардиоваскулярные осложнения (связаны с АГ и атеросклеротич поражением сосудов), интерстициальное заб легких, ревматоидные узелки, лимфаденопатия, остеопороз, синдром Шегрена. Диагностика. Физикальное обследование: - припухлость суставов и локальная гипертермия кожи; - болезненность суставов при пальпации и движении; - объем активных и пассивных движений в суставах; - наличие деформаций суставов за счет пролиферации тканей, подвывихов и контрактур. Наиболее типичные проявления в дебюте заб: а) боль (при пальпации и движении) и припухлость (связана с выпотом в полость сустава) пораженных суставов, б) усиление боли в суставах в ранние утренние часы, в) положит тест «поперечного сжатия» кисти, г) ослабление силы сжатия кисти (пациенту трудно или невозможно сжать руку в кулак), д) утренняя скованность в суставах >=30 мин, е) атрофия межкостных (червеобразных) мышц (своеобразное похудание тыла кисти).  Лаб. 1) опред сод антител к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ССР) в крови (АЦЦП), опред сод РФ в крови, 2) ОАК и иссл ур СРБ в сыворотке крови – для диф диагностики с невоспалит заб суставов, оценка активности воспаления, 3) иссл синовиальной жидкости (цитологическое иссл, иссл хим св-в, иссл ур белка, иссл физических св-в) – диф диагностика РА с микрокристаллическими или септическими артритами. РА: снижение вязкости синовиальной жидкости, рыхлые муциновые сгустки, зернистый осадок, цитоз (3,0-75,0х109/л), преобладание полиморфно-ядерных нейтрофилов (до 85%), повышение уровня общего белка (30-60 мг/л), увеличение ур глюкозы (1,0-2,0 ммоль/л), уровня СРБ и РФ, 4) опред сод антинуклеарных антител к Sm-антигену в сыворотке крови – всем пациентам с РА с подозрением на синдром Шегрена. Инстр. 1) рентгенография суставов (выявление ранних структурных повреждений суставов, хар-ка РА на поздней стадии болезни (признаки деструкции и анкилоза суставов), опред характера прогрессирования деструкции суставов). Рентгенография кистей и рентгенография плюсны и фаланг пальцев стопы (околосуставной остеопороз, кисты, сужение суставной щели, эрозии, костные анкилозы др). Рентгенография плечевого сустава, локтевого сустава, таза, коленного сустава, голеностопного сустава – при наличии особых показаний (подозрение на остеонекроз, септический артрит, перелом, новообр). Прицельная рентгенография ОГК – выявл ревматоидного поражения органов дыхания и сопутств заб. КТ ОГП (интерстициальное или очаговое (ревматоидные узлы) поражение легких). 2) МРТ суставов кистей – выявл синовита. 3) УЗИ суставов кистей и стоп с использованием энергетического допплера. 4) ЭКГ. Лечение. Консервативное лечение. - для уменьшения болей в суставах – НПВП. При умеренной вероятности развития осложнений со стороны ЖКТ – селективные НПВП (с-НПВП) без доп профилактики или неселективные НПВП (н-НПВП) на фоне медик проф НР (ИПП). Не рекомендуется назначать НПВП пациентам с РА и оч высоким риском кардиоваскулярных осложнений. - синтетические базовые противовоспалит препараты (сБПВП) (аналоги фолиевой кислоты, кишечные противовоспалит препараты, аминосалициловая кислота, селективные иммунодепрессанты, противомалярийные препараты) – всем пациентам с РА с момента постановки диагноза. - метотрексат – препарат «первой линии» терапии. При отсутствии риска нежелательных лекарств реакций (пожилой возраст, наруш ф-ции почек, печени, гематологич наруш и др) лечение МТ следует начинать с дозы 10-15 мг/нед с быстрым увеличением дозы (по 2-2,5 мг каждые 2-4 нед) до 25 мг/нед. У пациентов с высокой активностью РА, которым показано назначение высокой дозы МТ (>=15 мг) рекомендуется начинать лечение с п/к формы препарата. Лечение МТ следует прервать при превышении конц АЛТ/АСТ выше верхней границы нормы более чем в 3 раза. На фоне лечения МТ – прием фолиевой кислоты (не менее 5 мг/нед), которую следует назначать не ранее, чем через 24 ч после перорального приема или парентерального введения МТ. - противопоказания или плохая переносимость МТ – лефлуномид (20 мг/день) или сульфасалазин (2-3 г/день). - ГИБП (иФНОальфа, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепрессанты). - таргетные синтетич БПВП (селективные иммунодепрессанты: барицитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб). - комбинированная терапия МТ и ГИБП (иФНОальфа, ингибиторы ИЛ, моноклональные антитела, селективные иммунодепрессанты). - назначение и послед терапию ГК при РА рекомендуется проводить только врачами-ревматологами. Комбинация ГК + МТ (или др сБПВП). ГК следует отменить как можно быстрее (желательно не позднее, чем через 3-6 мес от начала терапии), а при необходимости более длит применения, поддерживающая доза ГК не должна превышать 7,5 мг/сут. Проф (препараты кальция и витамина Д) и лечение (при необходимости, бисфосфонаты) глюкокортикоидного остеопороза у всех пациентов РА, принимающих ГК (более 3-х мес, в дозе более 5 мг/день). Обострение моно-/олигоартрита на фоне лечения сБПВП – проведение локальной инъекционной терапии ГК (внутрисуставное или периартикулярно при теносиновите введение). Повторное введение ГК не чаще 1 раза в 3 мес. Хирургич лечение: эндопротезирование или артродез суставов; проведение лаважа с использованием артроскопии или синовэктомии. |