химия. Синтез,фармацевтичний аналіз алкалоїдівпохідних тропану та їх синтетичних аналогів
 Скачать 347.13 Kb.
|
|
МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ, МОЛОДІ ТА СПОРТУ УКРАЇНИ Одеській Національний Медичний університет Курсова робота З предмету:фармацевтична хімія На тему: »Синтез,фармацевтичний аналіз алкалоїдів-похідних тропану та їх синтетичних аналогів» Виконала: студентка 4 курсу фарм.факультету Слободяник А.В. Перевірив: Одеса 2015 Зміст:
1.Препараты алкалоидов, производные тропана и их синтетические аналоги. К этой группе относятся соли алкалоидов: атропина сульфат, скополамына гидробромид и их синтетические аналоги: гоматропина гидробромид, тропацин и тропафен. Атропин получают из корней скополии (семейство пасленовых), а также синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов тропановых алкалоидов осуществляют из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров. Для синтеза гоматропина, тропацина и тропафена берут соответственно миндальную, дифенилуксусную и а-фенил-р-(л-ацетоксифенил)-про-пионовую кислоту или хлорангидриды этих кислот. 2. Общая характеристика производных тропана. К данной труппе лекарственных веществ относятся алкалоиды и их синтетические аналоги, в основе которых лежит структура тропана — 8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]октана. Тропан — бициклическая конден сированная система, образованная пирролидином и пиперидином:  Алкалоиды группы тропана разделяют на 2 подгруппы: 1) произ водные аминоспирта тропина (атропин, гиосциамин, скополамин) и 2) производные окссиаминокислоты экгонина (кокаин):  В тропине спиртовая группа находится в аксиальном положе нии, в экгонине - в экваториальном. Пространственное строение лекарственных веществ группы тропана имеет прямую связь с фар макологическим эффектом. Так, производные тропина оказывают антихолинергическое действие, а кокаин (производный экгонина) обладает меетноанестезирующим и наркотическим эффектами. По химическому строению лекарственные вещества группы тропана являются сложными эфирами с различными органическими кис лотами (троповой, миндальной, бензойной и др.)    3. Алкалоиды, производные тропана. Соли тропановых алкалоидов и их синтетических аналогов легко растворимы в воде (атропина сульфат — очень легко), легко растворимы в этаноле (скополамина гидробромид — растворим, а гоматропина гидробромид — умеренно раство рим). В хлороформе атропина сульфат практически нерастворим, скополамина гидробромид очень мало растворим, гома тропина гидробромид мало растворим, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды легко растворимы. По раствори мости в хлороформе можно отличить природные алкалоиды от синтетических аналогов. Подлинность гоматропина гидробромида устанавливают по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле в облас ти от 3700 до 400 см-1. Он должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС, по полосам поглощения. Аналогичным образом идентифицируют и другие производные тропана. Известны спектрофотометрические методики идентификации атропина сульфата в максимумах поглощения при дли нах волн 252, 258 и 264 нм и скополамина гидробромида при 251 и 263 нм (растворитель вода). Количественное спектрофотометрическое определение с достаточной точностью выполнить в УФ-области не представляется возможным, так как удельный показатель поглощения в этих условиях очень низкий (от 4,13 до 5,41). УФ-спектр 0,1 %-ного водного раствора гоматропина гидробромида в области 220-300 нм имеет максимумы поглощения при 252, 257 и 263 им и минимум погло щения при 248 нм. Раствор троподифена гидрохлорида в этаноле имеет максимумы светопоглощения при 259 и 265 нм, а в 0,025 М растворе гидроксида натрия — при 294 нм. В этих же условиях выполняют количественное спектрофотомстрическое определение. Для испытания подлинности и количественного определения производных тропана использован метод ГЖХ. Качест венную оценку осуществляют по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. При выполне нии количественного определения используют внутренний стандарт. Испытания алкалоидов, производных тропана и их синтетических аналогов осуществляют также с помощью хи мических реакций: гидролиза, нитрования, окисления, обнаружения анионов, нейтрализации, обусловленных нали чием в молекулах третичного атома азота, сложноэфирной группы, фенильного радикала, связанных неорганических кислот. Для испытания подлинности атропина сульфата, скополамина гидробромида, дифенилтропина и троподифена гидро хлоридов используют реакцию Витали-Морена. Реакция основана на их гидролизе, нитровании и окислении выделив шихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый пвет соединения хиноидной структуры. Схема реакции на примере троповой кислоты:  Гоматропина гидробромид не дает реакции Витапи-Морена, что позволяет отличать его от других производных тропана. Общее испытание заключается в осаждении органических оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. Эту реакцию используют для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, ос нования которых имеют характерную температуру плавления. Производные тропана можно также идентифицировать осадительными (общеалкалоидными) реактивами: раствором пикриновой кислоты, раствором йода, реактивами Марки, Дра-гендорфа и др. При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии кристалла дихромата ка лия ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:  В аналогичную реакцию окисления дихроматом калия вступают гоматропина и скополамина гидробромиды. Атропина сульфат и скополамина гидробромид в отличие от других алкалоидов не дают цветных реакций с концентри рованной серной или азотной кислотой. Однако раствор л-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте образует с ними продукты взаимодействия, имеющие малиновое окрашивание; β-нафтол в том же растворителе — зеленое окрашивание и флуоресценцию; гексаметилентетрамин — розовую флуоресценцию. Скополамина гидробромид при окислении молибдатом аммония в присутствии хлороводородной кислоты приобрета ет слабую серовато-желтую окраску, интенсивность которой усиливается при нагревании, а затем она переходит в тем но-синюю. Если использовать вместо хлороводородной серную кислоту, то синяя окраска появляется без предваритель ного нагревания. Из раствора гоматропина гидробромида в воде после добавления нескольких капель 0,1 М раствора йода выпадает бу рый осадок полийодида. Основание гоматропина при нагревании со спиртовым раствором дихлорида ртути образует ха рактерно окрашенные продукты. Дифенилтропин отличают от троподифена путем обнаружения ацетоксигруппы по об разованию этилацетата, имеющего специфический запах. Происходят последовательно вначале реакция гидролиза (в ще лочной среде), а затем, после добавления этанола, реакция этерификации (в кислой среде):  Для обнаружения троподифена гидрохлорида предложена гидроксамовая реакция. После прибавления к его раствору щелочного раствора гидроксиламина, 2,5 М раствора хлороводородной кислоты и 10%-ного раствора хлорида железа (III) появляется вишнево-красное окрашивание. Атропина сульфат испытывают на наличие сульфат-иона, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды — хлорид-иона. Гидробромиды скополамина и гоматропина дают положительную реакцию на бромид-ион. Наличие бромид-иона в гоматропина гидробромиде можно установить, действуя сульфатом меди и концентрированной серной кислотой. Обра зуется черный осадок и фиолетовое окрашивание жидкости. При испытании на чистоту устанавливают допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов. Это вызвано тем, что исходный продукт синтеза — тропин получают обычно гидролизом смеси алкалоидов, производных тропана. Поэто му например, в гоматропина гидробромиде возможно наличие примесей (но не более 2%) атропина, гиосциамина, скопо ламина и других алкалоидов. Допустимо содержание апоатропина в атропина сульфате (не более 0,2%), следы апоатропи-на и апоскополамина в скополамина гидробромиде. Эти посторонние алкалоиды обладают восстанавливающими свой ствами (обесцвечивают раствор перманганата калия) вследствие наличия в молекуле непредельной связи:  Количественное определение производных тропана выполняют методом неводного титрования. Титруют в среде без водной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Титрование гид рохлоридов (дифенилтропина и троподифена), а также гидробромидов скополамина и гоматропина проводят в присут ствии ацетата ртути (II), подавляющего диссоциацию галогенид-ионов. Так, например, при определении дифенилтропи на гидрохлорида происходит следующий химический процесс:  Аналогичная схема лежит в основе количественного определения скополамина гидробромида:  Атропина сульфат определяют без добавления ацетата ртути (II), так как серная кислота ведет себя как одноосновная кислота:   Известны также способы определения производных тропана методом нейтрализации в водно-спиртовой среде в при сутствии хлороформа, который извлекает образующееся в процессе титрования основание (индикатор фенолфталеин). Такие способы разработаны для атропина сульфата, гоматропина гидробромида. Скополамина гидробромид можно опре делять аргентометрическим методом в уксуснокислой среде (индикатор бромфеноловый синий). Для дифенилтропина ги дрохлорида известна методика, заключающаяся в гидролизе, извлечении эфиром образовавшейся дифенилуксусной кис лоты и титрования последней 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). При этом последовательно происходят следующие химические реакции:  Атропина сульфат, гоматропина и скополамина гидробромиды определяют также в водных растворах, подкисленных хлороводородной кислотой, обратным йодометрическим методом, используя реакцию образования полийодидов. Способы фотоколориметрического и фотонефелометрического определения основаны на использовании цветных и осадочных реакций с пикриновой, фосфорновольфрамовой кислотой и другими реактивами. Разработаны унифицированные методики экстракционно-фотометрического определения атропина сульфата, гомат ропина гидробромида, скополамина гидробромида, троподифена гидрохлорида в лекарственных формах, галеновых пре паратах. В качестве реагента используют метиловый оранжевый, образующий с производными тропана ионные ассоциаты, окрашенные в желтый цвет (λ= 420-425 нм), экстрагируемые хлороформом. В целях сокращения продолжительности выполнения анализа и количества используемых реагентов применяют субстехиометрический вариант экстракции. Атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид и дифенилтропина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Троподифена гидрохлорид хранят по спис ку Б в сухом, защищенном от света месте. Атропина сульфат в очень малых дозах (0,0005-0,001 г внутрь или 0,25-0,5 мл 0,1%-ного раствора при подкожном вве дении) назначают при бронхиальной астме, спазмах кишечника, мочевых путей. Для лечения глазных заболеваний атро пина сульфат и гоматропина гидробромид используют в виде 0,5-1,0%-ных растворов. Скополамина гидробромид в малых дозах (0,00025-0,0005 г внутрь.или 0,5-1,0 мл 0,05%-ных растворов подкожно) назначают как успокаивающее средство в неврологической практике. В глазной практике скополамина гидробромид назначают в виде 0,25%-ных растворов. Ди фенилтропина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01 г при паркинсонизме, спастических парезах и параличах, бронхи альной астме. Троподифена гидрохлорид в виде 1-2%-ных растворов по 1-2 мл вводят подкожно или внутримышечно для лечения нарушений периферического кровообращения и купирования гипертонических кризов. 4. Алкалоиды, производные экгонина. Кокаина гидрохлорид — белое вещество с характерными физическими свойствами (табл. 61.2). Он очень легко ра створим в воде и легко — в этаноле. Растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире. Удельный показатель поглощения водного раствора кокаина при длине волны 233 нм равен 363. Это позволяет иденти фицировать и количественно определять его спектрофотометрическим методом. Для испытания кокаина гидрохлорида используют химические реакции, обусловленные наличием тех же функцио нальных групп, что и у производных тропана. Для установления подлинности кокаина рекомендуют капельную реакцию с 1%-ным раствором перманганата калия. Образуется кристаллический фиолетовый осадок перманганата кокаина (в отличие от прокаина):  Если к водному раствору кокаина прибавлять по каплям 5%-ный раствор хромовой кислоты, то от каждой капли появ ляется быстроисчезающее помутнение. При последующем добавлении концентрированной хлороводородной кислоты появляется аморфный оранжево-желтый осадок. При нагревании с концентрированной серной кислотой происходит кислотный гидролиз кокаина с образованием ме тилового спирта и бензойной кислоты. Последние взаимодействуют между собой, образуя метиловый эфир бензойной кислоты, имеющий характерный запах. После охлаждения выпадают кристаллы непрореагировавшей бензойной кислоты (растворяющиеся в этаноле):  Кокаина гидрохлорид можно идентифицировать с помощью общеалкалоидных реактивов (пикриновой кислоты, рас твора йода). Пикрат кокаина имеет температуру плавления 165-166°С. Едкие щелочи осаждают из растворов основание ко каина. Реакцию Витали-Морена (в отличие от атропина, скополамина и троподифена) кокаин не дает. Хлорид-ион откры вают по образованию хлорида серебра. Количественное определение кокаина гидрохлорида выполняют методом неводного титрования подобно другим гид рохлоридам слабых оснований (например, дифенилтропина). Определить кокаина гидрохлорид можно также нейтрализа цией 0.1 М раствором гидроксида натрия спиртовых растворов в присутствии хлороформа (индикатор фенолфталеин) или обратным иодометрическим методом после осаждения полийодида кокаина. Описаны способы качественного и количественного определения кокаина гидрохлорида методом ГЖХ с использова нием тех же параметров, что и при анализе производных тропана. Кокаина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Строго соблюдают правила хранения, установленные для наркотических веществ. Применяют кокаина гидрохло-гид в качестве местно-анестезирующего средства для анестезии конъюнктивы и роговицы (1-3%-ные растворы), слизис-ты\ оболочек рта, носа, гортани, мочевых путей (2-5%-ные растворы). Большим недостатком кокаина является его способность вызывать состояние эйфории, обусловленное возбуждающим действием на центральную нервную систему. Вследствие этого развивается кокаинизм — болезненное пристрастие к ко каину • Литература:
|