Стероидные гормоны. Стероидные гормоны

• Название: Стероидные гормоны
• Дата: 25.09.2018
• Размер: 220.5 Kb.
• Имя файла: Стероидные гормоны.doc
• Тип: Документы; #51581
• страница: 2 из 5

Биологическое действие стероидных гормонов

Стероидные гормоны яичников (эстрогены, прогестерон, андрогены, кортикостероиды) влияют на обмен веществ не только в половых органах, но и в других системах. В нервной системе гормоны влияют непосредственно на нервные клетки. Под воздействием гормонов изменяется течение рефлекторных реакций, возникающих в различных системах организма. Эти гормоны принимают активное участие в осуществлении адапта­ционных реакций организма при различных физиологических процессах и вредных воздействиях. Механизм действия гормонов в значительной степени определяется и функциональным со­стоянием рецепторов в различные физиологические периоды жизни женщины, и функцией высших нервных центров.

Действие гормонов опосредуется через нервную систему; особое значение имеет симпатический отдел вегетативной нерв­_ной системы. Симпатические нервные волокна имеют в гладких мышечных волокнах матки а- и р-рецепторы. а-Рецепторы вос­принимают симпатические сосудосуживающие импульсы, а так­же импульсы, сокращающие мышцы; они более чувствительны к эстрогенам. р-Рецепторы воспринимают сосудорасширяющие импульсы, а также импульсы, вызывающие расслабление мышц. р-Рецепторы более чувствительны к прогестерону. В связи с этим активность а- и р-рецепторов меняется в различных фа­зах менструального цикла, в процессе беременности и родов. Так, в фазе пролиферации эндометрия при относительном пре­обладании эстрогенов преобладает чувствительность ос-рецепто­ров; в фазе секреции при преобладании прогестерона домини­рует активность р-рецепторов; то же происходит во время бе­ременности, когда подавляются сокращения матки. Во время родов активизируются а-рецепторы, что способствует сокраще­нию матки.

В последние годы предложены вещества, избирательно бло­кирующие а- или р-рецепторы мышечных волокон матки — так называемые адреноблокаторы (рис. 10). Это открывает большие перспективы в борьбе с акушерской патологией, обусловленной аномалиями родовой деятельности.

Половые гормоны яичников не действуют изолированно, а вместе с другими гормонами (гипофиза, надпочечников и щи­товидной железы) участвуют в регуляции жизненных функций. При изменении секреции одного гормона возникают цепные нейрогормональные реакции, приводящие к изменению гормо­нальной активности других эндокринных желез. Особенно это относится к кортикостероидной функции надпочечников и щи­товидной железе.

Эстрогены. Специфическими особенностями эстрогенных влияний в организме женщины являются стимуляция пролифе-ративных процессов, улучшение кровоснабжения органов-эф­фекторов, стимуляция развития вторичных половых признаков.

1. Влияние на половые органы. Особенно отчетливо проявляется влияние эстрогенных гормонов на матку. Они ока­зывают прямое действие на мышечной слой, слизистую обо­лочку и сосуды матки, улучшают ее кровоснабжение, вызывают пролиферацию эндо- и миометрия, в период полового созрева­ния способствуют увеличению размеров матки, ее росту до ве­личины, соответствующей размеру детородного возраста. Пре­кращение эстрогенных влияний в старости приводит к умень­шению размера матки, истончению мышечного слоя и эндо­метрия.

Циклические колебания уровня эстрогенных гормонов в те­чение менструального цикла у женщин после периода полового созревания вызывают закономерные изменения в строении эн­дометрия— фазу пролиферации. Происходят пролиферация же-³ эндометрия, рост и уплотнение его стромы. Железы эндо­

метрия приобретают удлиненную форму, увеличивается количе­ство митозов, в клетках желез появляется щелочная фосфатаза, увеличивается содержание рибонуклеопротеидов, усиливается кровоснабжение эндометрия. Стимулируются рост и секретор­ная активность шеечного эпителия. Слизистая оболочка матки подготовляется к переходу в секреторную фазу.

В клиническом эксперименте вызвать секреторные изменения в эндометрии с помощью гестагенов без предварительного эст-рогенного воздействия не удается. Эстрогены способствуют ре­генерации эндометрия после отторжения его во время менструа­ции. В мышце матки повышается чувствительность к воздейст­вию окситоцических веществ, отмечается повышенное выделение ацетилхолина. В маточных трубах происходят аналогичные, но менее выраженные изменения: улучшается кровообращение, наблюдается пролиферация слизистой оболочки, усиливается мышечная активность. Во влагалище также улучшается кро­воснабжение, стимулируется процесс ороговения многослойного плоского эпителия, а в слизистой оболочке откладывается гли­коген. В яичнике эстрогены стимулируют развитие гранулезных клеток.

2. Влияние на молочные железы. Эстрогенные гор­моны способствуют росту молочных желез (в период полового созревания повышают их кровоснабжение), росту секреторного эпителия, преимущественно в молочных ходах.

3.  Влияние на гипоталамо-гипофизарный от­дел центральной нервной системы. Эстрогены в избыточном количестве тормозят фолликулярную активность яичника и непосредственно, и через гипоталамус—-гипофиз. Очень большие дозы эстрогенов вызывают атрофию яичников, небольшие количества их стимулируют гормонообразование (ФСГ) в гипофизе, большие — тормозят его. Эстрогены блоки­руют образование СТГ. Малые дозы эстрогенов, по мнению большинства авторов, стимулируют гормонообразование в щи­товидной железе, большие — блокируют его. Эстрогены способ­ствуют атрофии эпифиза. Уровень содержания эстрогенов в кро­ви обеспечивает так называемый стероидный контроль высших регулирующих органов.

4.  Общее влияние эстрогенов на организм. Эст­рогены оказывают влияние на нервную и сердечно-сосудистую системы, а также на обмен веществ. Они способствуют задерж­ке в организме азота, натрия, жидкости, в костях — кальция, фосфора и тем самым образованию костного вещества. В то же время в старческом возрасте снижение эстрогенного уровня может иногда способствовать развитию остеопороза.

Под воздействием эстрогенов в эпителии мочевыделительной системы (уретра, мочевой пузырь, мочеточники) возникают спе­цифические циклические изменения. В связи с этим динамиче­ское исследование осадка мочи во время менструального цикла позволяет судить о функции яичников (см. главу III).

К факторам, регулирующим действие эстрогенов, относятся фолиевая кислота и реактивность тканей-мишеней.

Гестагены. Гестагены, оказывая влияние на половые органы, стимулируют секреторное превращение эндометрия, в котором имеются пролиферативные изменения, и децидуальную реакцию стромы. После прекращения влияния гестагенов наступает Дёсквамация эндометрия и начинается кровотечение.

Гестагены, так же как и эстрогены, спососбтвуют гипертро­фии мышечного слоя матки и увеличению амплитуды отдельных сокращений; число спонтанных маточных сокращений снижа­ется, одновременно повышается тонус мускулатуры перешейка (при беременности — нижнего маточного сегмента) и шейки матки. Механизм тормозящего влияния гестагенов на миомет-рий не совсем ясен. Высказывается предположение, что это является результатом блокирования передачи нервных импуль­сов с одного мышечного волокна на другое вследствие измене­ния содержания в клетках электролитов; под влиянием проге­стерона снижается внутриклеточная концентрация ионов калия, необходимая для сокращения мышцы матки [Czapo, 1963]. v-лизь в шеечном канале теряет способность кристаллизовать­ся в виде «папоротника» под влиянием прогестерона.

3-255 зз

1. Под влиянием прогестерона поверхностные клетки влага­лищного эпителия слущиваются и проявляется большое количе­ство клеток с завернутыми краями и зернистой протоплазмой. Количество ороговеваюших клеток снижается до 18—20, и пре­обладают промежуточные клетки.

‘ Сокращение маточных труб, так же как и мышцы матки, возникают реже, приобретают более интенсивный характер. В яичниках гестагены удлиняют выделение эстрогенов и тор­мозят овуляцию, возможно, путем подавления ЛГ. Вследствие специфического влияния на половые органы, главным образом на матку, гестагены называют «протекторами» беременности, так как они’подготовляют эндометрий к имплантации оплодо­творенного плодного яйца и делают матку нечувствительной к действию окситоцических веществ.

• 
  2. В молочных железах гестагены стимулируют пролифера­цию эпителия в их ацинозной части.
  
• 
  3. Повышение уровня гестагенов в организме тормозит вы­деление ЛГ передней долей гипофиза, что способствует нара­станию активности ФСГ и регуляции менструального ритма.
  

- 4. Общее влияние гестагенов на организм заключается в вы­раженном воздействии на обменные процессы. Оказывая диу­ретическое влияние, они способствуют выделению натрия и жидкости из организма без выведения калия.

Наиболее характерной особенностью действия прогестерона
является его термогенный эффект, заключающийся в том, что
при увеличении уровня прогестерона в организме повышается
температура тела.* На этом основан тест двухфазного характера
базальной температуры в течение менструального цикла, что
принято объяснять прямым действием на гипоталамус.’Термо-
генный эффект прогестерона доказывается также повышением
температуры тела на 0,5—1 °С у кастрированных женщин после
дачи им 80 мг прегненолона ежедневно [Israel, 1967].
__ Андрогены. Андрогены у женщин секретируются корой над-
почечников и яичниками. В яичниках андрогены образуются
в процессе стероидогенеза в незначительном количестве; глав-
ным источником образования андрогенов является сетчатая
зона коры надпочечника.

Данные последних лет о повышении экскреции тестостерона во второй фазе менструального цикла позволяют предположить, что тестостерон секретируется также желтым телом.

Андрогены влияют на активность различных ферментов. Так, введение андрогенов повышает активность дегидрогеназы, янтарной кислоты и цитохромоксидазы в семенных пузырьках и предстательной железе кастрированных животных. Ренотроп-ная активность андрогенов также связана с увеличением актив­ности аргиназы и уменьшением активности щелочной фосфата-зы в почках. Андрогены способствуют задержке азота в орга­низме, стимулируя синтез белка и снижая скорость катаболиз­_ма аминокислот, активно понижают выведение мочевины. Ан­дрогены ускоряют рост костей и окостенение эпифизарных хря­щей.

Биологическая роль андрогенов начинает проявляться тогда, когда они начинают вырабатываться в яичниках или в коре надпочечников. Печень не только связывает тестостерон с по­следующей экскрецией его почками и кишечником, но и пере­водит   андростендион и дегидроэпиандростерон в тестостерон.

Известно, что андрогены обладают анаболическим свойст­вом. Это демтш1е_о_б^^лов^п^ается повышением синтеза.-белка на рибосомальноп РНК, что приводит к задержке азота. Андро­гены вызывают накопление фосфора и калия, задержку натрия и хлора, понижают выделение мочевины. При избыточном вы­делении андрогенов — гормонов с диаметрально противопо­ложным действием, чем эстрогены, вначале проявляются при­знаки дефеминизации, а затем маскулинизации.

Для стероидных гормонов и витамина D в цитоплазме соответствующих клеток-мишеней имеются специфические рецепторы. Наличие рецепторов в других органеллах, таких как митохондрии или мембрана ядра, для этих гормонов до сих пор не доказано. В ядре находятся специфические рецепторы для стероидных гормонов, витамина D и гормонов щитовидной железы.

Рецепторы стероидных гормонов — двухступенчатый механизм транслокации

После проникновения через клеточную мембрану стероидные гормоны сначала связываются с цитоплазматическнми рецепторами. Вслед за стадией связывания рецепторы видимо претерпевают трансформацию (иногда называемую активацией), которая рассматривается как необходимое условие для проникновения в ядро и связывания с ядерным акцептором. Эти процессы впервые были описаны для комплекса эстрадиол-рецептор в цитозоле матки крысы. Где и как в клетке происходит такая активация рецептора, в настоящее время точно не установлено. Остается также открытым вопрос, в какой мере данные процессы, изучаемые in vitro, в действительности имеют место и in vivo. Для рецепторов прогестерона из яйцеводов кур (очень хорошо изученная модель) показано, что они состоят из двух неидентичных субъединиц; обе субъединицы связывают прогестерон (рис. 1). Субъединицы представляют собой простые полипептидные цепи, из которых большая (субъединица В) имеет ОММ 110000, а меньшая (субъединица А) — ОММ 79000. Обе субъединицы после связывания с гормоном перемещаются в ядро в виде комплекса, и, видимо, субъединица B соединяется с так называемыми акцепторными местами хроматина, состоящего из ДНК и кислых негистоновых белков. Вероятно, это происходит вблизи регуляторного генома. Подтвержденный многочисленными экспериментальными данными указанный двухступенчатый механизм транслокации принят почти для всех стероидных гормонов.

Рис. 1. Механизм действия прогестерона на клетку-мишень (по Schrader и соавт. 1981).

Все классы стероидных гормонов прежде всего способны индуцировать экспрессию генов посредством стимуляции скорости синтеза РНК (детали этого неясны до сих пор). После взаимодействия между рецепторным комплексом и акцепторными местами процесс экспрессии генов начинается с транскрипции, т. е. с внедрения РНК-полимеразы в двойную спираль ДНК, образования предшественников мРНК и формирования зрелых, биологически активных мРНК, которые затем переходят в цитоплазму. Трансляция на рибосомах в итоге приводит к синтезу специфических регуляторных белков. О том, что происходит с рецепторами, остающимися в ядре, известно мало. Имеются данные, указывающие на то, что определенная их часть возвращается в цитоплазму.

Хотя для всех 5 физиологически определяемых классов стероидных гормонов (эстрогены, прогестерон, андрогены, глюкокортикоиды, минералокортикоиды) найдены специфические рецепторы, каждый стероидный гормон может реагировать с рецепторами других классов стероидов. Так, андрогены при высоких концентрациях могут конкурировать с эстрогенами за связывание достаточно высокоспецифичными рецепторами эстрогенов. Рецепторы андрогенов вообще проявляют высокое сродство к большому числу стероидов. Прогестагены могут имитировать эффекты андрогенов, потенцируя или ингибируя их действие. Например, прогестерон является слабым андрогеном при действии на клетки предстательной железы, в то время как производное прогестерона, ципротеронацетат, действует в качестве антиандрогена. На клетки гепатомы прогестерон действует как антиглюкокортикоид, а на почки — как минералокортикоид. Большей или меньшей специфичностью к рецепторам обладают также аналоги стероидов и синтетические вещества нестероидной природы, но обладающие активностью стероидов.

При действии стероидных гормонов на клетки-мишени происходит отчетливое изменение числа рецепторов. Например, при действии физиологических доз эстрадиола число цитозольных рецепторов, которое составляет примерно 20000—40000 на клетку матки, снижается приблизительно наполовину. Все ли рецепторные комплексы проникают в ядро клетки, не ясно, но многие тысячи таких комплексов могут там находится. Уменьшение содержания цитозольных рецепторов стимулирует их новый синтез, в результате чего через 18 — 24 ч после этого достигается исходный уровень. Стероиды регулируют не только концентрацию своих собственных рецепторов, но и модулируют также концентрацию рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает концентрацию рецепторов эстрогенов в репродуктивном тракте. Рецепторы андрогенов регулируются эстрогенами: например, в яйцеводах кур эстрогены повышают содержание рецепторов андрогенов примерно в 10 раз.

Поскольку связывание цитозольных рецепторов со стероидами (оккупация рецептора) является предпосылкой для функции гормонозависимых клеток, то можно сделать выводы, имеющие определенное практическое значение для терапии гормонозависимых опухолей. Это относится, например, к раку молочной железы. Примерно 25 — 30% больных с прогрессирующим раком молочной железы обнаруживают объективную ремиссию при эндокринной терапии. Известно, что примерно у 90% больных, у которых содержание рецепторов эстрогенов в опухолях молочной железы выше определенной величины (около 30% всех опухолей молочной железы), эндокринная терапия (овариэктомия и адреналэктомия, гипофизэктомия или применение больших доз андрогенов, эстрогенов или антиэстрогенов) может давать ремиссию. Опухоли с большим количеством рецепторов имеют меньшую вероятность и быстроту рецидива, чем те, у которых мало рецепторов.

Наряду с упомянутым механизмом действия стероидов новые работы на ооцитах амфибий показывают, что, вероятно, стероидные гормоны могут проявлять свое действие через поверхность клетки, а следовательно, без проникновения в ее ядро. Процесс, видимо, протекает с ингибированием мембранно-связанной аденилатциклазы, причем предполагают прямое и непрямое действие на нуклеотидрегулирующую субъединицу.