1.1 Анатомия молочных желез
Молочная железа - сложная трубчато-альвеолярная железа. Она является модифицированной потовой апокринной железой, развивающейся из утолщения примитивной эктодермы. В период внутриутробного развития на расстоянии от подмышечных впадин до нижних отделов грудной клетки формируются так называемые молочные линии с зачатками молочных желез. Из этих зачатков только два (на месте будущих молочных желез) развиваются, остальные атрофируются.До полового созревания и у мальчиков и у девочек молочные железы одинаковы и представлены протоками со смешанными концевыми отделами, окруженными скудной соединительной тканью. У мальчиков и мужчин они остаются в рудиментарном состоянии и называются не молочной, а грудной железой, у девочек во время полового созревания развиваются в полноценные органы, имеющие развитый эпителиальный компонент (паренхиму) и мезенхимальный, соединительно-тканный (строму). Полного развития молочная железа достигает во время беременности и при кормлении ребенка. В норме молочная железа после полового созревания состоит из 15-20 радиально расположенных сегментов (долей), формирующихся вокруг выводных протоков, разделенных между собой жировой и коллагеновой соединительной тканью и сходящихся к соску[15].
Протоки и дольки
В каждой доле, как в отдельной железе, имеется основной проток (молочный или млечный), который на вершине соска открывается маленьким отверстием. В области соска под ареолой он расширяется, формируя млечный синус (при лактации это небольшой резервуар молока) (рис. 1). Синус продолжается в ветвящуюся систему междольковых протоков. Междольковые протоки, разветвляясь, образуют терминальные протоки, в концевых отделах которых образуются секреторные ацинусы (полностью формирующиеся при беременности)[3].
Структурными единицами молочной железы считают дольки, в состав которых входят терминальные протоки, секреторные ацинусы, и междольковая соединительная ткань (рис. 1). Число долек у разных женщин различно, у мужчин в норме дольки не формируются [9].
Эпителий
Поверхность соска покрыта многослойным плоским ороговевающим эпителием, такой же эпителий выстилает проксимальные отделы млечного (молочного) протока вблизи отверстия на соске. Дистальные участки млечного протока выстланы многослойным плоским неороговевающим эпителием, глубже в соске он покрыт двухслойным цилиндрическим эпителием. Синусы и крупные междольковые протоки представлены двумя рядами цилиндрического или кубического эпителия, терминальные протоки и ацинусы - однорядным цилиндрическим или кубическим.
Между эпителием протоков и базальной мембраной на отдельных участках имеется второй ряд клеток. Это так называемые миоэпителиальные клетки, имеющие веретенообразную форму и множественные отростки цитоплазмы. Миоэпителиальных клеток больше в глубоких отделах; чем ближе к соску, тем они встречаются реже. Сокращаясь, эти клетки способствуют выделению секрета молочной железы (при кормлении грудного ребенка - молока) [5].
Строма
Строма - это соединительная ткань в органе. Междолевая строма состоит из плотной, малоклеточной соединительной ткани, в которой много жировых клеток и мало фибробластов. Междольковая строма и соединительная ткань вокруг протоков (внутридольковая строма) имеют обильное кровоснабжение, это рыхлая соединительная ткань, представленная небольшим числом коллагеновых волокон, множеством эластических
волокон. Жировая ткань здесь отсутствует [7].
Молочная железа поддерживается мышечными и фасциальными элементами, в ней имеются кровеносные и лимфатические сосуды, нервы. Эпителиальный и мезенхимальный компоненты тесно связаны между собой, их строение, объем и функции зависят от гормонального воздействия [17].
Молочную железу половозрелой небеременной женщины называют покоящейся в отличие от железы во время беременности и лактации. Покоящаяся молочная железа - это, в сущности, система протоков, ее объем, размер в основном зависят от содержания жировой ткани.
Нейроэндокринная регуляция, возрастные и функциональные изменения
Развитие и функции молочной железы контролируются нейроэндокринной системой. Яичники, надпочечники, гипофиз и гипоталамус являются необходимыми элементами этой системы, определяющими разное состояние железы в разные периоды жизни. Во время полового созревания комплекс механизмов с участием центральной нервной системы (ЦНС), гипофиза и гипоталамуса стимулирует развитие яичников и продукцию эстрогенов. Секреция гормонов яичника (эстрогенов и прогестерона) влияет на молочную железу, вызывая ее созревание, развитие терминальных протоков и долек.
У ребенка молочная железа состоит из маленьких протоков, окруженных фиброзной тканью. У мальчиков в норме развитие грудной железы на этом останавливается, у девочек оно продолжается в период полового созревания.
В период полового созревания формируется главный млечный проток, ацинусы и дольки. В течение менструального цикла ткань молочной железы также реагирует на циклические воздействия гормонов[8].
1.2 Факторы риск, классификация рака молочной железы.
1. Факторы, характеризующие функционирование репродуктивной
системы организма: Менструальная, половая, детородная, лактационная функции. Гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки.
2.Эндокринно-метаболические факторы, обусловленные сопутствующими и предшествующими заболеваниями: Ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет пожилых, атеросклероз, заболевания печени, заболевания щитовидной железы (гипотиреоз), дисгормональная гиперплазия молочных желез.
3.Генетические факторы (носители генов BRCA1 или BRCA2):
РМЖ у кровных родственников (наследственные и «семейные» случаи РМЖ). Молочно-яичниковый синдром (РМЖ и рак яичников в семье), синдромы, РМЖ + опухоль мозга, РМЖ + саркома, РМЖ + рак легкого + рак гортани + лейкоз,SBLA-синдром + саркома + РМЖ + лейкоз + карцинома коры надпочечников. Раковоассоциированные генодерматозы. БолезньCowden - множественные трихолеммомы кожи + рак щитовидной железы, аденоматозный полипоз, рак толстой кишки + РМЖ. Болезнь Bloom – аутосомальный наследственный генодерматоз + РМЖ.
4.Экзогенные факторы: Ионизирующая радиация, курение, химические канцерогены, общие для всех локализаций опухолей, избыточное потребление животных жиров, высококалорийная диета.
Роль гормональных нарушений. Повышенный риск развития РМЖ связан с нарушением функции гормонпродуцирующих органов. Определяющее значение имеет нарушение гормональной функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, гипофиза, гипоталамической системы. Отмечено увеличение риска развития РМЖ при раннем менархе и поздней менопаузе и снижение - у рожавших до 18 лет и с увеличением числа родов.
В последние годы в развитии РМЖ большое внимание уделяется генетическим нарушениям. В литературе описаны 2 типа молекулярных нарушений, связанных с развитием рака: мутация генов и индукция клеточной пролиферации (Семиглазов В.Ф., 2001). Мутация происходит в ключевых генах, ответственных за регуляцию клеточного роста, дифференцировку и гибель клеток (Her 2/neu, c-myc, циклин D1, p53), в результате чего они активизируются или, наоборот, инактивируются. С помощью пролиферации осуществляется «опухольформирующий» эффект.
Классификация рака молочной железы
Главная цель Международной классификации злокачественных образований по распространенности процесса – разработка методик единообразного представления клинических данных. Прежде всего, классификация TNM основывается главным образом на клиническом определении, когда возможно – гистопатологическое, определение анатомического распространения заболевания. Чрезвычайно важно для клинициста определить прогноз заболевания и составить план наиболее эффективного курса лечения, для чего непосредственно и требуется объективная оценка анатомического распространения поражения. С данной целью нужно иметь классификацию, главные принципы которой были бы применяемы ко всем локализациям злокачественных новообразований, независимо от планируемого лечения. Чтобы впоследствии ее можно было бы дополнить крайне важными сведениями, которые были получены при патогистологическом освидетельствовании, или/и данными оперативного вмешательства. Именно система TNM в полной мере отвечает всем этим требованиям[14].
Жалобы.
Местные: на наличие плотного слегка болезненного образования в верхне-внутреннем квадранте правой молочной железы.
Общие: слабость, утомляемость.
Анамнез заболевания
Считает себя больной с июня 2020 года, когда имел место удар в грудь, после чего пациентка стала прощупывать у себя в груди плотное болезненное образование. Обратила внимание на то, что в последнее время стала быстро уставать, чувствовала постоянную слабость.
Заключение: в области пальпируемого образования в правой молочной железе гипоэхогенное образование 43 на 29 мм с неровными чёткими контурами, неоднородной структурой. Подмышечные лимфоузлы без особенностей.
Маммография Заключение: на фоне жировой дистрофии справа определяется опухолевидное образование 40 на 35 мм. в диаметре. Контуры неровные, чёткие.
УЗИ печени Заключение: печень не увеличена, очагов патологии нет. Эхогенность повышена. Диффузные изменения печени.
Гинеколог Заключение: гинекологической патологии не выявлено
Цитологическое исследование соскоба шейки матки без особенностей.
Обзорная рентгенограмма грудной клетки
Заключение
На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в легких без активных патологических изменений. Корни, тень средостения явно не расширены.
Был поставлен диагноз рака молочной железы.
Стадии рака груди и правила стадирования
Классификация рака молочной железы по системе TNM (адаптированный для понимания пациентов вариант).
Опухоли молочной железы стадируются такими критериями как:
Оценка категорий: «T» (опухоль), «N» (лимфатический узел), «M» (отдаленные метастазы опухоли).
Дифференцировка гистопатологическая «G» (описывает гистологические характеристики опухоли).
Классифицирование «R» (описывает состояние резидуальной либо остаточной опухоли).
Классификация по стадиям (стадирование опухолей на I, II, III/, IV стадии)[19].
Правила классификации. В первую очередь нужно отметить, что данная классификация применима исключительно для рака. Должно обязательно быть гистологическое подтверждение диагноза. Как правило, анатомическая часть, где непосредственно развивается опухоль «четко фиксируется» - но при классификации не учитывается. В случае одновременного формирования нескольких опухолей только в одной железе, как правило, категория «T» обусловливается по наибольшей. Билатеральные опухоли, возникшие одновременно – классифицируются отдельно.
Используются следующие методы при оценке «T», «N», «M»:
Категория T: Физикальное обследование и методы визуализации, с включением маммографии.
Категория N: Физикальное обследование и методы визуализации.
Категория M: Физикальное обследование и методы визуализации.
Регионарные лимфоузлы
Регионарными лимфатическими узлами «на стороне поражения» являются:
подключичные;
подмышечные;
внутренние лимфоузлы молочной железы;
надключичные.
Любые иные лимфатические узлы, пораженные метастазами, также включая шейные либо внутренние лимфоузлы молочной железы на совершенно здоровой стороне, обозначаются уже непосредственно как отдаленные метастазы (M1)
Клиническая классификация TNM
Т – Первичная раковая опухоль:
Тх – недостаточное количество данных необходимых для оценки опухоли первичной.
Т0 – первичная опухоль не обусловливается.
Тis – преинвазивная карцинома (insitu).
Тis (DCIS) – протоковая карцинома.
Тis (LCIS) – дольковая карцинома.
Тis (Paget) – заболевание Педжета соска без присутствия опухолевого узла.
«Важно: Болезнь Педжета, когда пальпируется опухолевый узел, как правило, классифицируется по его размерам и только».
T1 – опухоль до 2-х см в предельном измерении.
T1mic (микроинвазия) – до 0,1-го см в предельном измерении.
T1a – до 0,5-ти см в предельном измерении.
T1b – до 1-го см в предельном измерении.
T1c – до 2-х см в предельном измерении.
T2 – опухоль до 5-ти см в предельном измерении.
ТЗ – опухоль более 5-ти см в предельном измерении.
T4 – опухоль с прямым распространением на кожу или грудную стенку, причем опухоль любого размера.
«Важно: Грудная стенка включает ребра, переднюю зубчатую мышцу, межреберные мышцы, но грудные мышцы – не включает».
T4a – распространение опухоли на грудную стенку.
T4b – отек (включающий «лимонную корочку»), либо изъязвление кожи молочной железы, либо метастазы в коже груди.
T4c – признаки первых двух.
4d – воспалительные формы рака. (рожистоподобный, маститопободный).
N – Регионарные лимфатические узлы:
Nx – недостаточное количество данных необходимых для оценки состояния регионарных лимфоузлов.
N0 – признаки поражения метастазами регионарных лимфоузлов – отсутствуют.
N1 – метастазы в подмышечных смещаемых лимфатическом (их) узле (ах) на стороне поражения.
N2 – метастазы в лимфатических узлах подмышечных, фиксированных друг с другом либо клинически определяемые метастазы внутри лимфатических узлов груди на стороне поражения при полном отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах.
N2a – метастазы в подмышечных лимфоузлах, фиксированных к другим структурам или друг к другу.
N2b – метастазы, определяемые исключительно клинически, во внутренних лимфоузлах молочной железы при полном отсутствии клинически определяемых метастазов в лимфатических узлах подмышечных.
N3 – метастазы в подключичных лимфоузлах с или без метастазов непосредственно в подмышечные лимфатические узлы либо клинически обусловливаемые метастазы во внутренних лимфоузлах молочной железы соответственно на стороне поражения при присутствии метастазов в лимфатических узлах подмышечных: - либо метастазы в надключичных лимфоузлах на стороне поражения с/без метастазов в подмышечных либо во внутренних лимфатических узлах груди.
N3а – метастазы в подключичных лимфоузлах.
N3b – метастазы на стороне поражения во внутренних лимфоузлах молочной железы непосредственно.
N3c – метастазы в надключичных лимфоузлах.
Важно: Клинически определяемые означает обнаружение метастазов в лимфоузлах при физикальном осмотре либо методах визуализации, при этом лимфосцинтиграфию – исключая.
М – Отдаленные метастазы:
Мх – недостаточное количество данных необходимых для дефиниции отдаленных метастазов.
МО – признаки отдаленных метастазов - отсутствуют.
M1 – наблююдаются отдаленные метастазы.
Стоит отметить, что категории M1 и pM1 могут быть дополнены вследствие зависимости локализации некоторых метастазов: Легкое PUL, Головной мозг BRA, Кости OSS, Печень HEP, Костный мозг MAR, Лимфатические узлы LYM, Плевра PLE, Надпочечники ADR, Кожа SKI, Брюшина PER и другие OTH[5].
Классификация R: Наличие или же отсутствие остаточных (резидуальных) опухолей после лечения обуславливается символом R.Rx – недостаточное количество данных необходимых для дефиниции резидуальной опухоли.R0 – резидуальная опухоль отсутствует.R1 – резидуальная опухоль определяется микроскопически.R2 – резидуальная опухоль определяется невооруженным глазом
1.3 Клиническая картина рака молочной железы.
На ранней стадии опухолевого процесса появляются первые симптомы опухоли:
Плотное объёмное образование в молочной железе с неровной поверхностью;
Ограниченная подвижность опухоли;
Изменения на коже груди (морщинистость, втягивание кожи, покраснение, повышение температуры кожи);
Безболезненность узла при пальпации;
Выделения из соска;
Появление уплотнений в подмышечной впадине.
Рак молочной железы на поздней стадии проявляется следующими симптомами:
Сильным втягиванием соска, изменением его формы;
Кровянистыми или гнойными выделениями из соска;
Деформацией молочной железы;
Утолщением соска и ареолы;
Прорастанием кожи опухолью, появлением язвенных образований на коже;
Большими узловыми образованиями в подмышечной впадине на стороне молочной железы, пораженной опухолью;
Крупными узлами в молочной железе;
Сильными болями в груди;
Наличием отдалённых метастазов при дальнейшем обследовании.
На терминальной стадии болезни присоединяются симптомы поражения отдаленных органов и систем.
Помимо основных клинических признаков рака груди, онкологи выделяют неспецифические симптомы, характерные для опухоли молочной железы:
Повышение температуры тела. Выраженность признака зависит от степени развития онкологического процесса;
Симптомы интоксикации организма. К данной группе проявлений рака молочной железы относятся слабость, утомляемость, сонливость, апатия, тошнота, периодическая рвота, не связанная с приемами пищи, головная боль;
Мышечная боль. Характеризуется слабой выраженностью на ранних этапах развития опухоли;
Нарушение со стороны нервной системы. Появляется раздражительность, тревожность, плаксивость, нарушение сна.
По мере прогрессирования злокачественного новообразования возможно метастазирование в близлежащие органы и ткани. В зависимости от места локализации метастазов появляется соответствующая клиническая симптоматика. Например, при метастазах в легких появляется кашель.
Для рака молочной железы характерно наличие некоторых специфичных симптомов. Их определение позволяет уточнить развитие опухолевого процесса в груди. Среди подобных признаков выделяют:
Симптом Кернига. Определяется уплотнение и снижение эластичности тканей груди. Это происходит по причине распространения онкологического процесса на близлежащие лимфатические узлы и сосуды;
Симптом умбиликации. Характеризуется втяжением кожи в месте локализации рака груди;
Симптом «площадки». В месте, где располагается опухоль, происходит деформация кожных покровов при их сжимании;
Симптом Прибрама. Для данного симптома характерно смещение опухоли при подтягивании за сосок груди;
Симптом Краузе. Определяется наличием утолщения кожи ареолы;
Симптом Пайра. При сдавлении груди с двух сторон формируется кожная складка.
2.Диагностика, принципы лечения и профилактика рака молочной железы.
2.1 Методы диагностики рака молочной железы
Одним из ведущих методов диагностики различных форм рака молочной железы является рентгенологическое исследование - маммография. Исследование проводят в двух проекциях: прямой и боковой. При маммографии различают первичные и вторичные признаки злокачественности. Первичными и основными рентгенологическими признаками рака молочной железы является наличие опухолевой тени и микрокальцинатов. Наиболее четко тень опухоли дифференцируется у женщин старшей возрастной группы на фоне инволютивно измененной ткани молочной железы. Тень опухоли, как правило, неправильной, звездчатой или амебовидной формы, с неровными нечеткими контурами, характерной радиарной тяжестью[11]. Очень часто опухолевый узел сопровождается "дорожкой" к соску и втяжением последнего, утолщением кожи железы, иногда с ее втяжением. Однако следует отметить, что некоторые формы ограниченно растущего узлового рака (медуллярный, слизистый) могут давать на маммограммах округлую овальную тень с четкими, но полициклическими контурами, а иногда и без таковых. В этих случаях весьма затруднена дифференциальная диагностика между раком, фиброаденомами, и ограниченно растущими саркомами молочной железы. УЗИ - абсолютно безвредный метод исследования, что позволяет применять его многократно в процессе мониторинга и скрининга. При УЗИ опухоль выявляется в виде гиперэхогенной зоны округлой формы с неровными контурами. Однако в самостоятельном виде УЗИ обладает сравнительно низкой информативностью, особенно при минимальных размерах опухоли, поэтому его следует применять в комплексе с другими методами диагностики, особенно у молодых женщин с плотными молочными железами и выраженными фоновыми заболеваниями. Высоко информативным и быстро развивающимся методом диагностики является радиоизотопное исследование молочных желез - сцинтимаммография. При сцинтимаммографии возможно выявление непальпируемых опухолей, мультицентричности роста, опухолей малых размеров, а также возможно одновременное выявление регионарных метастазов. В последнее время весьма широко используется метод СВЧ-радиотермосканирования (СВЧ-РТС) молочных желез, основанный на оценке градиента температуры ткани на глубине 7-14 см в дециметровом диапазоне волн. Завершающим этапом уточняющей диагностики является морфологическое (цитологическое и/или гистологическое) исследование. Морфологическая верификация рака необходима при любом подозрении на злокачественный процесс в молочной железе. Материал для цитологического исследования получают при пункции опухоли, выделениях из соска, соскобе с соска при раке Педжета. Практически во всех клиниках гистологическое исследование наиболее точно верифицирует истинную природу заболевания. Показаниями к гистологическому исследованию являются: отсутствие цитологической верификации рака, подозрение на злокачественное новообразование, выявление на маммограммах непальпируемых новообразований, подозрительных на рак. Наиболее критическим фактором, определяющим успех лечения рака молочной железы, является степень распространенности опухолевого процесса в период постановки диагноза. Однако не менее чем у 50 % больных раком молочной железы при первом обращении к врачу обнаруживается инвазивный локальный рост опухоли или метастазы в отдаленные органы. В связи с этим актуальную проблему представляет разработка методов раннего выявления злокачественных опухолей молочной железы. Раннее обнаружение метастазов позволяет своевременно проводить радикальное лечение и повышать его эффективность. Однако определение распространенности рака молочной железы имеет много трудностей. Микрометастазы в регионарных лимфатических узлах и отдаленных органах установить обычными клиническими методами практически невозможно[10]. Поэтому важно выявлять опухолевые маркеры для диагностики рака молочной железы в начальных стадиях, а также для оценки эффективности терапии и ранней диагностики рецидивов и метастазов. Маркеры опухолевого роста - большая группа факторов, обнаруживаемых в злокачественных и ассоциированных со злокачественным ростом клетках.
Считается, что опухолевые маркеры и практической онкологии должны отвечать нескольким требованиям: быть селективно связанными с опухолевым ростом; концентрация их в сыворотке крови или в моче должна коррелировать с размером опухоли; обнаруживаться до клинического проявления рецидивов. В настоящее время не существует опухолевых маркеров, полностью отвечающих перечисленным требованиям. Диагностическая значимость многих опухолевых маркеров, которая определяется специфичностью и чувствительностью, различна. Только некоторые из большого числа обнаруженных маркеров имеют практический интерес[12].
2.2 Общие принципы лечения рака молочной железы.
Женщины, у которых выявили рак молочной железы, интересуются, не является ли она запущенной, распространенной, какие методы лечения будут применены и могут ли они обеспечить излечение заболевания. Исторически характер лечения рака молочной железы определялся уровнем знаний о заболевании и господствующих представлений о нем: от полного отказа от лечения во времена Гиппократа, символического лечения травами и местными прижиганиями в период средневековья до сверхрасширенных калечащих операций в середине 50-х годов XX в[18].
Оценивая результаты лечения рака молочной железы по имеющимся историческим документам за все тысячелетия, можно сказать, что оно фактически было неэффективным и, как правило, носило симптоматический характер, т. е. было направлено на облегчение страданий (уменьшение боли, обработки опухолевых язв), но не продлевало жизнь заболевшей. И только в конце XIX в. наметился явный прогресс в лечении рака молочной железы.
Революционный скачок произошел 100 лет назад, когда Холстед, основываясь на представлении о преимущественно лимфогенном распространении рака молочной железы, начал производить удаление не только самой молочной железы, но также и грудных мышц с целью гарантированного и полного иссечения подмышечных и подключичных лимфатических узлов, нередко пораженных метастазами опухоли. Это привело к заметному улучшению результатов лечения и резкому сокращению частоты рецидивов рака молочной железы на грудной стенке и в подмышечной области. К 50-м годам XX столетия, когда выяснилась возможность метастатического поражения и загрудинных лимфатических узлов, объем операции еще более увеличился. Началась безуспешная гонка за лимфогенными метастазами, что по современным представлениям о раке молочной железы не вполне верно и в значительной мере односторонне, так как главная угроза этого заболевания кроется в возможном развитии так называемых гематогенных метастазов, т. е. распространении рака молочной железы по кровеносным сосудам, которое может происходить одновременно и даже раньше лимфогенного метастазирования.
К тому же уровень диагностики рака молочной железы того времени и арсенал лечебных воздействий был ограничен и других способов улучшения результатов лечения, кроме расширения объема оперативного вмешательства, не существовало. Надо также отметить, что рак молочной железы, считавшийся во времена Холстеда ранним (операбельным), сейчас онкологи относят к запущенным, распространенным заболеваниям, нуждающимся в применении всего комплекса лечебных мероприятий, включая лучевую терапию, химиотерапию и гормонотерапию.
К моменту «расцвета» агрессивного хирургического лечения (50—60 гг. XX в.), наряду с огромными калечащими операциями на самой молочной железе, практически всем менструирующим больным раком молочной железы производилось «профилактическое» удаление яичников, гормоны которых могут способствовать развитию рака молочной железы[9].
Сейчас ситуация существенно изменилась. В связи с внедрением новых методов диагностики рака молочной железы (прежде всего маммографии), определенному оживлению активности противораковой пропаганды, более эффективному проведению профилактических обследований населения онкологи все чаще встречаются с небольшими по размеру опухолями, вплоть до минимальных размеров, когда рак молочной железы еще не распространился за пределы молочной железы, а подчас ее протока или дольки.
Однако это еще не приняло массовый характер, имеется в виду тенденция. Тем не менее, наметились явные предпосылки к сокращению объема хирургического вмешательства при раке молочной железы. Все же в большинстве случаев приходится полностью удалять молочную железу вместе с подмышечными лимфатическими узлами, но при этом часто удается сохранить обе грудные мышцы.
В специализированных клиниках при самых минимальных проявлениях рака молочной железы уже в течение ряда лет оцениваются так называемые органосохраняющие операции, когда путем секторальной резекции удаляется рак молочной железы и одиночные (сигнальные) подмышечные лимфатические узлы, а молочная железа сохраняется. Сокращению объема хирургического вмешательства способствовало и усовершенствование других методов лечения - лучевой терапии, химиотерапии и гормонотерапии.
Поскольку раннее выявление рака молочной железы в значительной мере зависит от самих женщин, от их внимательного отношения к своему здоровью, выполнения довольно простых приемов самообследования и своевременного обращения за советом к врачу, соответственно и диапазон лечебных воздействий в этом смысле также зависит от них[9].
Во всяком случае, давно известно, что результаты лечения рака молочной железы зависят главным образом от стадии рака молочной железы, т. е. степени распространения его в самой молочной железе, по лимфатической системе и в целом по организму. Доказано, что свыше 95% женщин, имевших «минимальные» опухоли молочной железы, излечиваются.
При размере опухоли около 2 см (I стадия рака молочной железы) 85% больных также могут быть излечены от рака молочной железы. При более крупных размерах опухоли (около 5 см ) или поражении подмышечных лимфатических узлов (II стадия) этот процент снижается до 70%. При большем распространении рака молочной железы процент излеченных резко сокращается. А при появлении метастазов опухоли в других органах показатели пятилетней выживаемости падают до 10%. Это, как правило, случается у тех пациентов, которые долго не обращаются к врачу, нащупав уплотнение в молочной железе, наивно полагают, что оно «рассосется» само по себе.
Основные лечебные мероприятия и методы профилактики
при раке молочной железы
Все лечебные мероприятия, используемые при раке молочной железы, разделяются на местные (операция и лучевая терапия) и системные воздействия (химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия) и хирургическое лечение. Лечение рака молочной железы может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство. Радикализм операции определяется главным образом соответствием проведенной операции индивидуальным особенностям роста и степени распространения рака молочной железы.
Общие принципы профилактики заболеваний молочной железы
Факторы, влияющие на развитие патологии молочной железы:
возраст;
репродуктивная история (менструальный цикл, половая функция, грудное вскармливание и др.);
питание;
недостаток витаминов;
лишний вес;
травмы;
генетическая предрасположенность;
хронические заболевания;
вредные привычки.
По существу вся история развития хирургического лечения рака молочной железы отражает поиски оптимальных объемов и методов оперативного вмешательства. Главная и первостепенная задача, стоящая перед врачом, - излечить больную, даже ценой удаления молочной железы (мастэктомии). Уже через несколько месяцев после завершения первичного лечения рака молочной железы с помощью специального протезирования удается полностью скрыть имеющийся дефект от окружающих. Многие бывшие больные, подвергшиеся ранее мастэктомии, отдыхают за городом, купаются и плавают, великолепно себя чувствуют, и трудно догадаться даже врачу, что они проходили когда-то лечение в онкологическом учреждении[14].
В настоящее время при опухолях, не превышающих 2.5 см в диаметре как правило выполняются органосохраняющие операции. У больных раком молочной железы без определяемых метастазов в лимфатических узлах изучается возможность ограниченного удаления 1-3 «сигнальных» узлов с целью профилактики отеков верхней конечности, болевого синдрома и тугоподвижности плечевого сустава.
Лучевое лечение при раке молочной железы заключается, главным образом, в возможности подавления в той или иной степени опухолевого роста (первичной опухоли или зон возможного метастазирования) с помощью гамма-излучения или при использовании электронного пучка на специальном аппарате - линейном ускорителе электронов[16].
Лучевая терапия, убивая опухолевые клетки или снижая их жизнеспособность, создает более благоприятные условия для оперативного вмешательства, значительно повышая его надежность и радикализм. В последние годы лучевая терапия проводится в основном в послеоперационном периоде у больных раком молочной железы с повышенным риском местного рецидива заболевания (крупный размер опухоли, близкое ее расположение к грудной стенке, метастатическое поражение лимфатических узлов).
У значительной части больных, подвергавшихся органосохраняющим операциям (секторальная или сегментарная резекция с подмышечной диссекцией) также рекомендуется проведение лучевой терапии, снижающей угрозу местного рецидива рака молочной железы в оставшейся части молочной железы на 50%-60%. Проведение лучевой терапии при современной методике планирования с использованием компьютерной томографии и на современных установках излучения, как правило, не сопровождается серьезными осложнениями рака молочной железы, требующими приостановки или прекращения лечения[7].
Химиотерапия. При любом размере первичной опухоли рак молочной железы может оказаться "системным" заболеванием, т.е. скрыто распространившимся за пределы молочной железы, поражая микрометастазами другие органы. Современные диагностические методы, включая ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ), ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) не всегда могут выявить это скрытое распространение рака молочной железы из-за минимальных размеров микрометастазов опухоли. В последние годы появилось ряд иммуно-гистохимических методик, позволяющих отличить опухолевые клетки от нормальных по характерной окраске на цитокератин. Однако пока эти методики не являются стандартом лабораторного исследования до завершения клинических испытаний.
В результате успехов молекулярной генетики и интенсивных клинико-лабораторных исследований открыто ряд ключевых генов, ответственных за возникновение и рост рака молочной железы: гены семейства эпидермального фактора роста и главный из них HER-2, ген Р 53 и др. С учетом информации об этих биологических маркерах агрессивности рака молочной железы, ее рецепторного статуса (ЭР/ПР), стадии рака, возраста пациента и ряда других патоморфологических признаков удается планировать более адекватное дополнительное (адъювантное) к операции системное лечение.
Учитывая в совокупности своеобразную биологическую картину рака молочной железы многообразного по характеру проявления, прогнозу и реакции на лечение рака молочной железы, системный этап лечения в виде химиотерапии или гормонотерапии является обязательным для большинства пациентов имеющих это заболевание.
Среди химиотерапевтических препаратов, наиболее часто применяющихся при раке молочной железы фигурируют средства с весьма отличающимся механизмом действия, но убивающими пролиферирующую опухолевую клетку: таксотер, паклитаксел, доксорубицин-адриамицин, фармарубицин, навельбин, кселода, 5-фторурацил, циклофосфамид. Эти препараты в различной комбинации и последовательности с успехом применяются при адъювантной терапии рака молочной железы[4].
Проведенный в Оксфордском университете международный анализ с нашим участием подтвердил высокую эффективность адъювантной химиотерапии, сокращающей угрозу рецидива рака молочной железы на 50%-70% и, тем самым, спасающей жизни десяткам тысяч женщин, заболевших этими опухолями. Хотя проведение химиотерапии рака молочной железы сопровождается рядом побочных токсических эффектов, связанных с воздействием и на здоровые делящиеся клетки костного мозга, желудочно-кишечного тракта, печени и других органов, этот токсический эффект как правило обратим уже через 1,5-2 недели после завершения курса химиотерапии даже без специального лечения.
Иногда все же приходится прибегать к лекарственному восстановлению нормального кроветворения (граноцит, филграстим и т.п.), применению антибиотиков при фебрильной нейтропении, противорвотных средств, быстро восстанавливающих нормальную функцию органов. Польза химиотерапии рака молочной железы, спасающей жизни десятков тысяч больных намного перевешивает эти кратковременные обратимые побочные воздействия. Гормонотерапия или эндокринотерапия рака молочной железы представляет собой один из старейших методов системного лечения.
Более 100 лет назад шотландский врач Георг Бетсон, наблюдая за особенностями лактации (кормления грудным молоком) домашних животных, интуитивно осознал существование связи между лактацией и функцией яичников. Тогда еще не было представления о гормонах и эндокринных железах, и он назвал эту зависимость молочных желез от яичников - "гуморальной". Основываясь на этом представлении Бетсон выполнил хирургическое удаление яичников (овариэктомию) у 10 больных запущенным раком молочной железы (с метастазами в другие органы), и у трех больных получил блестящий результат с полным исчезновением всяких проявлений рака молочной железы.
Только позже были открыты гормоны, вырабатываемые яичниками (эстрогены, прогестерон), гипофизом (ФСГ, ЛГ - фолликул остимулирующий и лютеинизирующий гормоны), гипоталамусом (рилизинг гормоны), надпочечниками (стероидные гормоны) - так или иначе принимающие участие в развитии и нормальной функции молочной железы и, как выяснилось позднее, причастных (в особенности это касается эстрогенов) к возникновению и прогрессированию рака молочной железы.
Операция Бетсона (удаление яичников) в комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы в последующие десятилетия становилась то необычайно популярной, то от нее почти полностью отказывались, так как она приносила улучшение лишь у 1/3 больных. Только в 70-е годы стало понятным, почему почти 70% рака молочной железы не чувствительны к проводимой эндокринотерапии.
В эти годы были открыты гормональные рецепторы - специальные белковые субстанции нормальных и опухолевых клеток, воспринимающие гормональный сигнал только определенного гормона для последующего выполнения предназначенных ей природой функций (деления, созревания и т.д.). В клетках опухолей молочной железы были открыты рецепторы эстрогенов (ЭР) и прогестерона (ПР), встречающиеся у 30%-40% больных раком молочной железы. Только больные с положительными рецепторами (ЭР+ и/или ПР+) оказались чувствительными к различным вариантам эндокринотерапии.
С открытием гормональных рецепторов наметился коренной перелом в гормонотерапии рака молочной железы, улучшился отбор кандидатов для эндокринотерапии, началась разработка и клинические испытания новых препаратов, блокирующих гормональные рецепторы (тамоксифен, торемифен, ралоксифен), или подавляющих синтез эстрогенов (ингибиторы ароматазы: аримидекс, фемара, аромазин)[14].
Несмотря на появление новых гормональных и антигормональных препаратов (антиэстрогенов) хирургическое удаление яичников или лучевое их "выключение" все еще широко применяется при лечении рака молочной железы во многих странах и медицинских центрах. У молодых женщин, заболевших раком молочной железы, такое необратимое лечебное воздействие, переводящее ее автоматически в постменопаузальную возрастную категорию, не всегда оправдано.
Тем более, если в будущем после завершения успешного лечения рака молочной железы планируется беременность и рождение ребенка. В качестве альтернативы хирургическому удалению яичников у больных с ЭР+ или ПР+ опухолями можно было бы предложить применение нового препарата госерилина (золадекса), являющегося аналогом ЛГ-рилизинг гормона гипоталамуса, эффективно подавляющего продукцию эстрогенов (консервативная овариэктомия) на необходимый период лечения рака молочной железы. Временное снижение уровня эстрогенов также вызывает менопаузальные симптомы (приливы и т.п.), но этот эффект обратим после прекращения лечения[3].
Значение гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при раке молочной железы видно на примере применения антиэстрогена - тамоксифена. Наиболее убедительным доказательством эффективности этого препарата явились данные Общего обзора Оксфордского университета, куда включены сведения почти на 1000 пациентов, леченных в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ. Выполненный в 2005 г анализ при нашем участии (всего 37 000 больных из 55 стран) подтвердил, что 5-летнее лечение тамоксифеном сокращает угрозу рецидива рака молочнойжелезы на 42%, а смертность - на 25%. Риск развития рака в противоположной молочной железе сокращался почти на 50% (уже упоминавшийся превентивный- профилактический эффект тамоксифена).
Ежегодно в мире около 1 млн. женщин получают тамоксифен, он остается "золотым" стандартом лечения рака молочной железы. Однако и он не лишен существенных недостатков (угроза рака эндометрия, тромбоэмболии и т.д.) упомянутых в разделе о химиопрофилактике. Поэтому в последние годы наблюдается стремительное развитие лечебных подходов с помощью применения ингибиторов ароматазы у больных с рецептор-положительнымиопухолями "постменопаузального" возраста. Три таких препарата сейчас широко исследуются в клинике: анастрозол, летразол и экземестан.
В этих исследованиях было продемонстрировано, что лечение рака молочной железы ингибиторами ароматазы сравнимо по эффективности или превосходит лечение тамоксифеном у больных с запущенным (метастатическим) раком молочной железы. В настоящее время проводятся или завершаются клинические испытания, в которых напрямую сравниваются ингибиторы ароматазы с тамоксифеном у больных с ранними (операбельными) стадиями рака молочной железы.
Имеются также исследования последовательного применения фемары, аромазина после 5-летнего лечения рака молочной железы тамоксифеном или наоборот. Первые результаты таких испытаний представляются весьма обнадеживающими не только для улучшения лечения, но и для возможной профилактики рака молочной железы, так как риск развития рака противоположной молочной железы при 5-летнем лечении аримидексом снижался почти на 80%[2].
Иммунотерапия. До недавнего времени иммунотерапия практически не применялась при раке молочной железы из-за невысокой ее эффективности. Открытие гена HER-2/neu, встречающегося у 25% больных раком молочной железы и свидетельствующего о высокой злокачественности (агрессивности) опухоли, позволило в конечном итоге получить рекомбинантные человеческие антитела, связывающие этот опасный ген.
Препарат, включающий эти антитела, называющийся герцептином (другое название трастузумаб) с успехом апробирован у больных с запущенными формами рака молочной железы. А сейчас завершены успешные клинические испытания герцептина у больных операбельными формами рака молочной железы для профилактики отдаленных метастазов в международном проекте HERA с участием Российских онкологических учреждений.Следует сказать, что и лучевая терапия, и химио-гормонотерапия, и иммунотерапия являются вспомогательными методами к основному виду лечения - хирургическому. Однако выбор конкретной «комбинации» или «комплекса» лечебных мероприятий определяется целым рядом условий, в том числе стадией рака молочной железы, микроскопическим строением опухоли, многочисленными биохимическими и молекулярно-генетическими показателями, возрастом больной и другими признаками. Поэтому план лечения рака молочной железы определяет не один специалист онколог-хирург, а целая «команда», включающая радиолога, химиотерапевта, эндокринолога и иногда врачей других специальностей.Следует еще раз подчеркнуть: раннее выявление заболевания, что возможно обычно при профилактическом обследовании женщин, чаще всего позволяет отказаться от массивных хирургических вмешательств и сохранить молочную железу.
2.3 Основные профилактические мероприятия при раке молочной железы
Профилактика злокачественных новообразований молочной железы заключается в самоконтроле и профилактических осмотрах у врача. Только ранняя диагностика болезни поможет начать своевременное лечение и предотвратить прогрессирование рака. Если патология будет диагностирована на самом раннем этапе развития, то шансы на полное выздоровление довольно высокие.
Пальпируется уплотнение в молочной железе.
Боль в пораженной области.
Меняется цвет кожи (покраснение) и структура молочной железы (ямочки, вытянутость, втягивание соска и пр.).
Увеличены подмышечные лимфатические узлы.
Выделения из сосков: водянистые, кровянистые, с примесью гноя.
В запущенных случаях: ранки, эрозии, язвы
Первичная профилактика рака молочной железы
Правильное питание. Сбалансированный рацион играет не маловажное значение в профилактике рака грудины. Рекомендуется исключить из рациона фастфуд, острую, соленую, жирную и жареную пищу, увеличить потребление фруктов, овощей, продуктов с высоким содержанием белков, сложных углеводов, полезных масел, витаминов и минералов. Потребление необходимого количества калорий позволит также поддерживать вес в норме, ведь ожирение влияет на развитие онкологии;
Своевременное рождение ребенка. Заболеваемость раком молочной железы среди женщин, родивших до 30 лет значительно ниже. Следует избегать абортов и правильно планировать беременность;
Прогулки на свежем воздухе, физические нагрузки, отдых, соблюдение режима сна;
Отказ от курения и алкогольных напитков;
Отказ от приема гормональных средств в период климакса;
Ношение удобного бюстгальтера;
Самостоятельное обследование груди. Каждый месяц в первую неделю после завершения менструации следует проводить пальпацию молочных желез. Тщательно изучив свою грудь, можно вовремя заметить какие-либо изменения (болезненность, комки, впадины) и обратиться за помощью к врачу-маммологу.
О вышеперечисленных мерах первичной профилактики опухоли груди следует знать женщинам всех возрастных групп, в том числе и подросткам. Поэтому роль медсестры в профилактике рака груди имеет важное значение. Она обязана объяснить подросткам — что такое рак груди и как следует проводить самообследование и раздать санбюллетени. Вышеперечисленные рекомендации можно использовать в качестве памятки.
Вторичная профилактика опухоли груди
Под вторичной профилактикой подразумевается диагностика рака путем обследований разного типа. Своевременное выявления опухоли в груди помогает повысить процент выживаемости.
Наиболее эффективными считаются такие типы обследований, как:
УЗИ млечных желез — позволяет выявить опухоли размером от 3 мм. Такой способ обследования является полностью безопасным, безболезненным и может проводиться регулярно. Назначают его особенно женщинам, принимающим оральные контрацептивы;
Маммография груди. Данный метод обследования является наиболее эффективным, так как позволяет выявить наличие злокачественного образования на ранних стадиях прогрессирования болезни. Такой вид диагностики назначается чаще женщинам от 45 лет и старше.
Диагностика рака груди позволяет обнаружить заболевание на ранних стадиях, а это в свою очередь дает возможность уничтожить опухоль с помощью химиотерапии, избежав хирургического вмешательства.
Профилактика рака молочной железы — это комплекс мер, направленных на предупреждение развития опухоли или выявления ее на ранней стадии развития. К ним относятся регулярные обследования и здоровый образ жизни. Эти меры следует соблюдать еще с подросткового возраста, так как опухоль может возникнуть у женщин любых возрастных категорий.
Стадия 0:
На нулевой стадии (cancer in situ) опухоль не разрушила микроскопические границы естественного расположения исходного эпителия и не может распространяться ни по лимфатическим путям, ни по току крови. Адекватная операция обеспечивает выздоровление на
100%. В зависимости от распространённости и микроскопических особенностей болезни возможны варианты лечения:
лампэктомия (секторальная резекция),
лампэктомия (секторальная резекция) с лучевой терапией,
мастэктомия (полное удаление молочной железы),
мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы.
После преодоления естественного барьера опухоль прорастает (инвазирует) в окружающие ткани и может распространяться как по лимфатической системе, так и по кровеносным сосудам. Стадия I-II: Больным с небольшой опухолью лечение обычно начинается с операции, в частности операции на молочной железе:
лампэктомия (секторальная резекция),
радикальная резекция,
онкопластическая резекция,
мастэктомия (полное удаление молочной железы),
мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы.
Инвазивная опухоль может метастазировать (то есть давать отсевы опухолевых клеток) в лимфатические узлы подмышечной области; поэтому выполняется подмышечная лимфаденэктомия (удаление жировой клетчатки подмышечной области, с содержащимися в ней лимфатическими узлами) или биопсия сигнального лимфатического узла. При операциях, сохраняющих молочную железу, и при наличии метастазов в лимфатических узлах необходимый компонент лечения – лучевая терапия. При раке I-II стадий, как правило, требуется профилактическое (адъювантное) лекарственное лечение: гормонотерапия или химиотерапия, или таргетная терапия, или их сочетание. Выбор лекарств зависит от гистологических характеристик опухоли и молекулярно-биологических характеристик опухоли (молекулярный портрет). Стадия III: Больным с первично иноперабельной опухолью (то есть в ситуации, когда операция может спровоцировать ускоренное развитие болезни) необходимо проведение на первом этапе химиотерапии или гормонотерапии. Операция становится возможной при успешном лечении, причём объём операции может быть разным от органосохраняющей операции до мастэктомии, в том числе, с первичной реконструкцией. Обязательно проведение адъювантной лекарственной терапии и лучевой терапии. Стадия IV: Больным с диссеминированной опухолью (при наличии метастазов в других органах) предлагается проведение лекарственного лечения или сочетания лекарственного лечения с лучевой терапией, в некоторых случаях – с операцией. Заключение Наступление на рак молочной железы идет в нескольких направлениях. Исследуются наилучшие и безопасные пути первичной профилактики рака молочной железы. Экспериментальные исследования химиопрофилактики с помощью антиэстрогенов (тамоксифен, ралоксифен) позволили в принципе определить ключевые подходы к профилактике рака молочной железы. Можно ожидать, что применение ингибиторов ароматазы (аримидекс, фемара, аромазин) окажется более эффективным и безопасным направлением первичной профилактики. Имеются безусловные доказательства того, что маммографический скрининг, дополняемый физикальным обследованием и обучением женщин самообследованию (как мотивирующему моменту), способен привести к значительному (на 30-50%) снижению смертности от рака молочной железы. Успехи скрининга могли бы привести почти к полному отказу от калечащих расширенных хирургических вмешательств на молочной железе в сторону органосохраняющей хирургии, дополняемой высоко эффективным системным лечением (химио-гормонотерапией) для гарантированного излечения рака молочной железы. Многое в этом возможном прогрессе зависит от государства и органов здравоохранения, но немалая роль принадлежит и активной позиции самих женщин, вооруженных современными знаниями о проблеме рака молочной железы. Список литературы 1. Александров И. И. Место органосохраняющих операций в лечении рака молочной железы // Высокие технологии в онкологии. – 2014. - Т. 3. - C. 57-58. ЦНМБ; Шифр А3-6981 2. Ахметзянов Ф. Ш. Новые методы органосохраняющих операций при раке молочной железы // Высокие технологии в онкологии. – 2017. - Т. 3. - C. 6-8. ЦНМБ; Шифр А3-6981 3. Блохин С. Н. Конструктивно-пластические операции при раке молочной железы [Электронный ресурс] : дис. ... д-ра мед.наук / Блохин С. Н. – М., 2016. - 180 с. – Режим доступа : локальная сеть СОУНБ им. Белинского, зал ЭИ. 4. Бурлаков А. С. Одномоментное восстановление груди TRAM-лоскутом при радикальных операциях по поводу рака молочной железы // Высокие технологии в онкологии. – 2016. - Т. 3. - C. 10-11. ЦНМБ; Шифр А3-6981 5. Бурлаков А. С. Реконструктивная хирургия в лечении больных раком молочной железы [Электронный ресурс] : дис. ... д-ра мед.наук / Бурлаков А. С. – М., . - 110 с. 78 ил. – Режим доступа : локальная сеть СОУНБ им. Белинского, зал ЭИ. 6.Бурдина Л.М. Диагностика и лечение доброкачественных изменений молочных желез: лекция / Л.М. Бурдина // Терапевт.арх. - 2014. - №10. - С.37-41. 7..Бурдина Л.М. Основные принципы лечения диффузных доброкачественных патологических изменений молочных желез / Л.М. Бурдина // Маммология. - 2015. - №4. - С.9-19. 8. Бурдина Л.М. Мастодинон и его роль в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез / Л.М. Бурдина, И.И. Бардина // Маммология. - 2017. - №4. - С.28-30. 9. Васильев О.В. Малоинвазивная диагностика и лечение заболеваний молочной железы- своевременно и быстро (АВА Медика)// Опухоли женской репродуктивной системы. 2014, № 2, с.13. 10. Васильев Ю. С. Оптимизация планирования и выполнения пластических операций у больных раком молочной железы [Электронный ресурс] : дис. ... канд. мед.наук / Васильев Ю. С. – Челябинск, [2016]. - 131 с. 23 ил. – Режим доступа : локальная сеть СОУНБ им. Белинского, зал ЭИ. 11. Понедельникова Н.В., Корженкова Г.П., Летягин В.П., Вишневская Я.В. Выбор способа верификации непальпируемых объемных образований молочной железы на дооперационном этапе// Опухоли женской репродуктивной системы, №1, 2014, с.41-45 12. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. С-Петербург, 2018, 347 с 13. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению Россиив 2015году. М., 2011. 14.Albain K.S. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with nodepositive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial [Text] / K.S. Albain, W.E. Barlow, S. Shak, G.N. Hortobagyi, R.B.Livingston, I.T. Yeh, P. Ravdin, R. Bugarini, F.L. Baehner, N.E. Davidson // Lancet Oncol. – 2014. – Vol. 11. – P. 55–65. 15.Albert J.M. Estrogen/progesterone receptor negativity and HER2-positivity predict locoregional recurrence in patients with T1a,bN0 breast cancer [Text] / J. M. Albert, A.M. Gonzalez-Angulo, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2014. – Vol. 77(5). – P.1296-1302. 16.Albert J.M. Patients with only 1 positive hormone receptor have increased locoregional recurrence compared with patients with estrogen receptor-positive progesterone receptor-positive disease in very early stage breast cancer [Text] / J.M. Albert, A.M. Gonzalez-Angulo, et al. // Cancer. – 2016. – Vol. 117(8). – P.1595-1601. 17. Alexander B.M. DNA repair protein biomarkers associated with time to recurrence in triple-negative breast cancer [Text] / B.M. Alexander, K. Sprott, et al. // Clin. Cancer. Res. – 2015. – Vol. 16(23). – P. 5796-5804. 18. http://www.ravnoepravo.ru/pacientam/vse-o-rake/lechenie-raka-molochnoi-zhelezy-gormonoterapiei/ 19. http://www.rusmedserv.com/radiology/breast-cancer-treatment/ 20. http://www.practical-oncology.ru/arh009/04.pdf 21. http://www.mnioi.ru/species-diagnostic-and-treatment/rak-molochnoy-zhelezy/
 |
Скачать 100.92 Kb.