патофизиология гемостаза. Тромбоцитарнососудистый гемостаз и его нарушения
 Скачать 145.5 Kb.
|
|
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и его нарушения. Иначе называется первичным, т.к. именно клетки крови и сосудистая стенка первыми реагируют на повреждение, т.к. они обладают следующими важными свойствами: Клетки крови, главным образом тромбоциты, способны: - поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов (ангиотрофическая функция) - высвобождать в кровоток вазоактивные вещества – гистамин, серотонин, катехоламины и другие факторы, участвующие в процессе гемостаза - адгезироваться к субэндотелию в местах повреждения и образовывать агрегаты – первичную пробку. Сосудистая стенка и ее неповрежденный эндотелий: - продуцирует естественные антикоагулянты – простациклин, антитромбин III - отталкивает одноименно заряженные клетки крови - препятствует контактной активации свертывания крови - предупреждает поступление в кровоток тканевого тромбопластина, который образуют все клетки сосудистой стенки. Все это вместе обеспечивает тромборезистентность эндотелия. Поэтому активация тромбоцитарно-сосудистого гемостаза начинается с повреждения сосудистой стенки, что сопровождается спазмом сосудов (действие эндотелина, продуцируемого сосудистой стенкой под влиянием механических факторов, КА, тромбина, ЛТ, ТхА2, серотонина и др.) и утратой эндотелием его тромборезистентности. Кроме того, на эндотелии экспрессируются белки – молекулярные активаторы адгезии и агрегации тромбоцитов: фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин. Учитывая выше перечисленное, нетрудно представить, что будет происходить дальше. Утратив тромборезистентность, поврежденный эндотелий притягивает тромбоциты и в течении 3-10 сек происходит их адгезия к субэндотелиальным фибриллам. В этом процессе участвуют фактор Виллебранда, образующий связи между рецепторами тромбоцитов и субэндотелием. Функции фактора Виллебранда обусловлены наличием в его структуре нескольких доменов, отвечающих за связывание фактора с белками и рецепторами клеток. Адгезия тромбоцитов сопровождается их активацией: активируются 2 мембранных фактора – фосфолипазы А2 и С, расщепляющие два основных мембранных фосфолипида – фосфатидилинозитол и фосфатидилхолин. Высвобождающаяся арахидоновая кислота превращается в ТхА2, усиливающий спазм сосудов, адгезию, активирующий тромбоциты. Далее выделяются вещества, которые обеспечивают сокращение цитоскелета тромбоцитов и изменение их формы – тромбоцит распластывается и закрывает дефект сосуда. Одновременно происходят изменения в цитоплазме – нарастает концентрация кальция и происходит мягкий метаморфоз тромбоцитов, консистенция цитоплазмы делается гелеподобной (это, с одной стороны, подготовительный этап к высвобождению содержимого гранул, а с другой стороны – средство повышения прочности образующегося тромба). Активация тромбоцитов является сложным метаболическим процессом, связанным с химической модификацией тромбоцитарных. Гидролиз последнего запускает каскад реакций, включающих высвобождение арахидоновой кислоты и последующее образование из нее под действием фермента циклооксигеназы короткоживущих простагландинов (PGG2, PGH2), трансформирующихся под влиянием фермента тромбоксансинтетазы в один из самых мощных индукторов агрегации тромбоцитов и вазоконстрикторов - ТхА2. Простагландины способствуют накоплению в тромбоцитах цАМФ, регулируют фосфорилирование и активацию белка кальмодулина, транспортирующего ионы Са2+ из плотной тубулярной системы тромбоцитов (эквивалент саркоплазматического ретикулума мышц) в цитоплазму. В результате происходит активация сократительных белков актомиозинового комплекса, что сопровождается сокращением микрофиламентов тромбоцитов с образованием псевдоподий. Это еще более усиливает адгезию тромбоцитов к поврежденному эндотелию. Наряду с этим за счет Са2+-индуцированного сокращения микротрубочек гранулы тромбоцитов «подтягивают- ся» к плазматической мембране, происходит слияние мембраны депонирующих гранул со стенкой мембраносвязанных канальцев, через которые происходит опорожнение гранул. Реакция высвобождения компонентов гранул осуществляется в две фазы: первая фаза характеризуется выбросом содержимого плотных гранул, вторая - α-гранул (см. табл. 14-18). ТхА2 и освобождаемые из плотных гранул тромбоцитов вазоактивные вещества вызывают вторичный спазм сосудов. Затем тромбоциты секретируют в плазму содержимое гранул – реакция высвобождения тромбоцитов – гепарин, кальций, серотонин, АДФ, ТхА2, ряд белков – фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин. Главным является АДФ, который модифицирует поверхность тромбоцитов таким образом, что тромбоциты могут агрегировать. В этом процессе участвует фибриноген, который прикрепляется к ГП рецепторам тромбоцитов и образует между ними мостики. Кроме АДФ в агрегации участвует ТхА2, серотонин, КА, которые действуют через ГП рецепторы тромбоцитов. В процесс агрегации вовлекаются лейкоциты. Вследствие агрегации из тромбоцитов выделяется фактор 3 – мембранный фосфолипидный комплекс, ускоряющий образование тромбина. Этот фактор также как и фосфолипазы вовлеченных в данный процесс лейкоцитов и даже эритроцитов, осуществляют связывание растворимых факторов свертывания и способствуют как бы созданию фосфолипидно-гликопротеиновой матрицы для активации свертывания крови. После образования тромбоцитарного тромба в течение 20-60 мин объем тромба уменьшается – ретракция. Помимо ретракции могут происходить и организация, и канализация тромба. В этом участвуют тромбоцитарный фактор роста. Нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Тромбоцитопатия – нарушение функции тромбоцитов Тромбоцитопения Тромбоцитоз. вазопатии 1 и 2 проявляются в виде кровоточивости капиллярного типа – петехии, экхимозы на коже и слизистых, кровотечения маточные, кишечные, носовые. Положительные эндотелиальные пробы (жгута, молоточка, баночная). Увеличивается время кровотечения по Дюке. Тромбоцитопатии делят на наследственные и приобретенные. В основе наследственных форм чаще лежат изолированные нарушения тромбоцитарных функций и структуры тромбоцитов. 1. формы с преимущественным нарушением агрегационной способности тромбоцитов. - дефицит или дефект мембранных гликопротеидов – тромбоцитастения Гланцмана – дефект гликопротеина IIВ-IIIА. Тромбоциты адгезируются, но не могут агрегировать, т.к. не фиксируют фибриноген из-за отсутствия специальных рецепторов. Наследуется аутосомно-рецессивно. - нарушение реакции высвобождения факторов агрегации тромбоцитов. - болезни недостаточного пула хранения (дефицит гранул и их компонентов) 2. формы с преимущественным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену. - болезнь Виллебранда (дефицит одноименного фактора). Наследуется аутосомно-доминантно. - дефицит и снижение доступности тромбоцитарного фактора 3 - сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов. Сочетаются с другими генетическими дефектами. Например, синдром Вискотта-Олдриджа. Тромбоцитопения и тромбоцитопатия на фоне ИДС. Имеется дефект реакции высвобождения. Приобретенные тромбоцитопатии.
Тромбоцитопении. Это снижение тромбоцитов <150∙109/л.
Наиболее частой причиной тромбоцитопений являются иммунные. Они делятся: - аутоиммунные. Чаще встречаются у взрослых - изоиммунные (аллоиммунные). Связаны с несовместимостью по одной из групповых систем крови. Развиваются при переливании чужих тромбоцитов. - трансиммунные. Антитела матери, страдающей аутоиммунной тромбоцитопенией, передаются через плаценту ребенку и разрушают его тромбоциты - гетероиммунные. Связаны с нарушением антигенной структуры тромбоцитов под влиянием вирусов или с появлением новых антигенов или гаптенов. Чаще встречаются у детей. Они обычно провоцируются вирусной инфекцией (краснуха, ветряная оспа, корь, реже грипп и аденовирусная инфекция). Вирус может фиксироваться на поверхности тромбоцитов, либо изменяет антигенную структуру тромбоцитов. У новорожденных встречаются: - изоиммунная неонатальная антигенконфликтная тромбоцитопения. Связана с несовместимостью по тромбоцитарным антигенам между матерью и ребенком. В отличие от ГБН, бывает как при первой, так и при повторных беременностях. Выявляется через несколько часов после рождения – петехии на конечностях, иногда синяки, кровотечения из ЖКТ. Описаны кровоизлияния в мозг. Число тромбоцитов ↓ до 30-50∙109/л - трансиммунная неонатальная тромбоцитопения, связанная с проникновением материнских аутоантител. Обычно проявляется через 2-3 дня петехиями и синячками. Геморрагические вазопатии. Приводят к ↓ тромборезистентности стенок сосудов за счет ее повреждения. - болезнь Шенлейн-Геноха. Отложение ИК в стенках микрососудов кожи, суставов, ЖКТ, почек. - васкулиты при органонеспецифических аутоиммунных процессах (СКВ, РА). - васкулиты при сывороточной болезни и криоглобулинемии - геморрагические васкулиты, обусловленные нарушением синтеза и метаболизма коллагена (врожденные и приобретенные) - васкулиты, обусловленные структурными аномалиями сосудистой стенки. Тромбоцитоз. Наблюдается при стимуляции гемопоэза. Специфические стимуляторы мегакариоцитопоэза – печеночный полипептид тромбопоэтин, интерлейкин 6, в меньшей степени – ИЛ-1, 3 (много выделяется при воспалении, кровотечениях, травме). Тромбоцитоз может быть при болезни Вакеза, что способствует тромбообразованию. Коагуляционный гемостаз и его нарушения. В крупных сосудах Это вторичная гемостатическая реакция, обусловленная реакциями системы коагуляции плазмы – свертывание крови. Многоэтапный каскадный ферментативный процесс, в котором последовательно переходят в активное состояние неактивные предшественники ферментов, т.е. каждый предыдущий фактор, переходя в деятельное состояние, активирует последующий. Условно процесс свертывания крови можно разделить на 2 основные фазы: этап, приводящий к активации протромбина и превращению его в тромбин конечный этап: под влиянием тромбина фибриноген переходит в мономер фибрина, а затем в полимер Первый этап запускается двумя механизмами. Внешний: при повреждении тканей. Внутренний: при контакте компонентов плазмы с поврежденной сосудистой стенкой. Внешний механизм обеспечивается через тканевый фактор, который экспрессируется на эндотелии (его образуют все клетки сосудистой стенки). В норме он в кровь не освобождается или попадает туда в незначительных дозах с обрывками плазматических мембран. Его продукцию активируют медиаторы воспаления, факторы тромбоцитов, цитокины, ЛПС бактерий и тромбин, повреждение ткани. Этот фактор является мембранным фосфолипогликопротеидом, способным распознавать и фиксировать VII фактор. VII присоединяется к отрицательно заряженным фосфолипидам тканевого тромбопластина, что ведет к активации VII фактора. VIIa контактирует с Х фактором и активирует его. Ха участвует в превращении протромбина в тромбин. В норме этого количества тромбина мало для перехода фибриногена в фибрин, он активирует лейкоциты, тромбоциты, эндотелиальные клетки. Внутренний механизм активируется при повреждении сосуда вследствие контакта крови с поврежденной сосудистой стенкой (коллаген) либо под влиянием КА, протеаз при воспалении, аллергии. На поверхности поврежденного сосуда ХII фактор, прекалликреин и высокомолекулярный кининоген образуют комплекс с коллагеном сосудистой стенки. При этом XII фактор активируется и действует как фермент на прекалликреин и XI фактор, преобразуя их в калликреин и XIa. Калликреин, в свою очередь, усиливает и ускоряет активацию XII. XII → XIIa ↓ XI → XI a ↓ IX → IX a. IXa в присутствии VШ переводит Х в Ха. Активный Х расщепляет на поверхности тромбоцитов (в присутствии их 3 фактора и Vа) протромбин в тромбин. На втором этапе тромбин усиливает активацию тромбоцитов, агрегации и преобразует фибриноген в фибрин. Он также активирует ХШ фактор, сшивающий фибриновые нити. Тромбин отщепляет от молекулы фибриногена 4 пептида – мономеры фибрина, они соединяются в волокна фибрина и их стабилизирует ХШ ф. Наряду с коагуляцией крови существуют механизмы антикоагуляции: предсуществующие. Антитромбин III – инактивирует тромбин и факторы XIIa, XI a, Xa, IXa. Гепарин – связывает антитромбин III и этот комплекс проявляет высокую тромбинсвязывающую активность. Тромбомодулин, протеин S и С – взаимосвязанный антитромботический каскад, собираемый и активируемый на эндотелии. Кроме того, комплекс белков С и S на поверхности эндотелия или тромба лизирует активные V и VШ факторы и ингибирует коагуляцию. образующиеся в процессе свертывания и фибринолиза. Фибрин, адсорбированный тромбин, его инактивирует антитромбин I. Продукты деградации фибрина – ингибируют процесс свертывания. Фибринолитическая система. Активируется синхронно с ССК и ККС. Обеспечивает лизис фибрина фибринолизином (плазмином). Образуется из неактивного профибринолизина (плазминогена). Его активация осуществляется через внутренний механизм (фактор XII и калликреин) – базисный механизм и внешний – с помощью белковых активаторов плазминогена, синтезируемых в сосудистой стенке (например, ТРА – диффундирует из эндотелия и превращает плазминоген в плазмин), клетках крови, эпителиальной, мышечной, мезенхимальный тканях (почки – урокиназа). Фибринолиз ингибируется рядом антактиваторов и антиплазминов: α2-антиплазмин, эндотелиальный ингибитор тканевого активатора плазминогена EPL. Помимо ферментативного фибринолиза есть неферментативный – под влиянием соединений гепарина с гормонами стресса. Не ингибируется антиплазминами и антиактиваторами плазмина. Особенности гемостаза у новорожденных. В раннем постнатальном периоде более низкий уровень активности системы гемостаза: физиологическая депрессия II, VII, IX, X, XI, XII факторов, антикоагулянтов – антитромбина III, протеина С и др., а также основных компонентов фибринолиза и ККС. Возможно, это определенная физиологическая мера защиты от неизбежной активации факторов в родах и раннем послеродовом периоде вследствие травматизации, гемолиза и др. у недоношенных детей более существенный риск как геморрагических, так и тромботических осложнений, особенно ДВС, в связи с более выраженным снижением уровня как про-, так и антикоагулянтов. на состояние системы гемостаза у новорожденных влияют сроки перевязки пуповины и раннего прикладывания ребенка к груди. Поздняя (после перекачивания крови из плацентарных сосудов в кровоток ребенка) перевязка пуповины и раннее прикладывание к груди (в первые 2 часа после родов) уменьшают послеродовую депрессию компонентов ССК. На основании сравнения гемокоагуляции у детей 3-5 дней жизни выделены 4 уровня коагуляционного статуса новорожденных (З.С. Баркаган): физиологический, свойственный здоровым доношенным новорожденным, при нем суммарное содержание прокоагулянтов 30-50%. пограничный – уровень тех же компонентов от 10 до 30%. Группа риска. патологически низкий (уровень факторов менее 10%) – приводит к развитию ГБН. патологически высокий (более 60%) – увеличивает риск тромбоцитозов и ДВС. Нарушения коагуляционного гемостаза. Гипокоагуляции (коагулопатии). Могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные коагулопатии обусловлены дефектом или дефицитом факторов свертывания крови, обычно одного какого-либо фактора, а также нарушением фибринолиза. Гемофилия А. Аномалия VIII фактора (антигемофильный глобулин А), самая частая коагулопатия. Болеет один из 10000 мужчин. Наследуется рецессивно, сцепленно с полом. В результате нарушается внутренний механизм образования протромбиназы, т.е. активации Х фактора, который переводит протромбин в тромбин. Гемофилия В. Дефицит IX фактора (фактор Кристмаса, плазменный компонент тромбопластина). Также нарушается механизм активации Хф. Проявления: кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные и межмышечные гематомы, кровотечения при травмах. Т.е. гематомный тип кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата. Гемофилия С. Встречается редко, наследуется аутосомно-рецессивно. 2-3% от всех гемофилий. Недостаточность XI фактора – предшественника тромбопластина. Спонтанной кровоточивости нет. Малые травмы кровотечением не сопровождаются. Дефицит фактора Хагемана. Характеризуется резко выраженным снижением активности пускового фактора внутреннего механизма коагуляционного гемостаза. Характерно отсутствие геморрагических явлений несмотря на выраженное нарушение свертывания крови – время свертывания удлиняется более 12 минут, т.е. проявления только in vitro. Это объясняют возможным наличием в крови иных активаторов протромбиназы. Дефицит компонентов ККС. (плазменного прекалликреина или ВМК). Приводит к нарушению внутреннего механизма формирования протромбиназной активности → удлинение времени свертывания. Дефицит факторов протромбинового комплекса (VII - проконвертина, X - фактора Стюарта-Прауэра, II - протромбина и V – проакцелерина. Первые три – витамин К-зависимые). Основными лабораторными маркерами этой группы являются удлинение протромбинового времени (время, необходимое для фибринообразования in vitro в плазме после добавки готового тканевого тромбопластина, в норме 10-14 сек), снижение протромбинового индекса (в норме 80-105%). Степень кровоточивости зависит от тяжести заболевания. - гипопроконвертинемия. Нарушается внешний механизм формирования протромбиназной активности. Гематомы, синяки, кровотечения из ЖКТ, пупка, тяжелые носовые кровотечения. - болезнь Стюарта-Прауэра. Нарушается как внешний, так и внутренний механизм. При тяжелых формах геморрагии возникают в первые месяцы жизни, приводя к гибели. - наследственная гипо- и диспротромбинемия обусловлены уменьшением синтеза протромбина и молекулярными аномалиями этого белка как основного субстрата свертывания. - комбинированный дефицит К-витаминзависимых факторов. Связан с нарушением конечного этапа их образования в гепатоцитах. Проявляется гематомно-пятнистым типом кровоточивости. - гипопроакцелеринемия. V фактор – неферментный фактор свертывания крови, ускоряет активацию ф.Х и трансформацию протромбина в тромбин, участвует в формировании протромбиназного комплекса. Поэтому при его дефиците нарушается как внешний, так и внутренний механизмы формирования протромбиназной активности. - наследственная гипо(а)фибриногенемия. Нарушается конечный этап свертывания. Обычно кровоточивость по микроциркуляторному типу и нерезко выраженная. - дефект ХШ фактора. Наиболее частые признаки: медленное заживление пупочной ранки, кровотечения из нее, возникающие на протяжении первых 3 недель жизни – пупочный синдром. Могут быть кровоизлияния в мозг и его оболочки в течение первого года жизни. Наследственные дефекты фибринолиза. - наследственный дефицит α2-ингибитора плазмина, являющегося основным антиплазмином крови. Характерна рецидивная кровоточивость, спонтанный прогрессирующий лизис сгустков. - повышение в плазме уровня активатора плазминогена тканевого типа (РТА). Возможно из-за недостатка эндотелиального ингибитора тканевого активатора плазминогена. Типичные нарушения – рыхлость сгустка, кровоточивость при нормальных тестах свертываемости крови, ингибиторов фибринолиза. Особенности наследственных коагулопатий у новорожденных. Гемофилии А и В после родов и в первые месяцы жизни крайне редко проявляются кровоточивостью. Кровоточивость возникает чаще при дефиците фактора и всегда при пупочном синдроме (ф. ХII). Приобретенные коагулопатии. Чаще обусловлены комплексными нарушениями в свертывающей системе.
У новорожденных возможно развитие особой формы коагулопатии – геморрагической болезни новорожденных. Обусловлена депрессией К-витаминзависимых факторов. Возникает на 2-4 день жизни (в отличие от наследственных коагулопатий), проявляется генерализованной кровоточивостью, особенно из ЖКТ. Низкий уровень протромбина и других факторов связывают с особенностями вскармливания (грудное или искусственное), а также временем колонизации микрофлорой кишечника. Чаще болезнь возникает в семьях с плохими социальными условиями. Комитет по питанию Американской академии педиатрии для профилактики геморрагической болезни новорожденных рекомендует вводить витамин К всем новорожденным по 0,5-1 мг парентерально или 1-2 мг перорально. Отечественные ученые считают, что у здоровых доношенных новорожденных это чревато риском возникновения тромбозов и ДВС-синдрома, что еще более опасно, чем кровоточивость при геморрагической болезни. Поэтому рекомендуют в целях профилактики кровоточивости раннее прикладывание к груди и позднюю перевязку пуповины. Это способствует поддержанию основных прокоагулянтов крови на оптимальном уровне 40-60%. Ускорение свертывания крови – гиперкоагуляция. Стойкое преобладание гемостаза над антигемостазом приводит к тромбофилитическому синдрому, т.е. к обильному и частому формированию сгустков и тромбов. Тромбофилитический синдром возможен из-за недостаточной функции связанных с сосудистой стенкой антигемостатических механизмов, снижения активности или дефицита антитромботических факторов и фибринолитической системы, увеличения количества тромбоцитов (о чем уже говорилось), повышенной продукции и активности факторов свертывания крови. Возможны: Наследственные нарушения: мутация фактора V (лейденская мутация, доминантное наследование), что делает его нечувствительным к инактивации комплексом «тромбомодулин-белок C». В результате снижается способность сосудистой стенки ограничивать фибринообразование, особенно в венах нижних конечностей, где мала выработка простациклина и действует фактор замедления кровотока, развивается флеботромбоз глубоких вен нижних конечностей с возможным осложнением тромбоэмболиями; наследственные (аутосомно-доминантное наследование) дефициты протеина S и С → следствием является неограниченная активация фактора Х; антитромбина Ш → гиперкоагуляция носит многозвеньевой характер: не блокируется тромбин и снижена эффективность гепарина. Риск тромбоза при этих состояниях повышен во много раз (30!), а основным клиническим проявлением служат тромбозы вен нижних конечностей и реже тазовых органов; наследственная гипергомоцистеинемия, обусловленная дефектом ферментов обмена гомоцистеина → снижение тромборезистентности сосудистой стенки и антикоагулянтных свойств эндотелия, активация адгезии тромбоцитов, фактора У и освобождения тканевого тромбопластина; наследственные дефекты фибринолиза (венозные тромбы). Приобретенные нарушения антитромботической резистентности сосудов наблюдаются при: атеросклерозе. Атеросклеротические бляшки имеют тромбогенную поверхность, являются источниками липидных прокоагулянтов. Факторы риска атеросклероза создают условия для повреждения эндотелия и образования тромбов; сахарном диабете. Диабетические микро- и макроангиопатии, гликилирование белков. Патологические липопротеиды связываются с антикоагулянтными факторами сосудистой стенки и (или) их рецепторами и нарушают их функции, а также активируют тромбоциты; повышении содержания эстрогенов и приеме пероральных эстрогенсодержащих противозачаточных средств – угнетение выработки антитромбина Ш; нефротическом синдроме из-за потери антитромбина Ш; воспалительных процессах в сосудистой стенке. Цитокины и др. медиаторы воспаления способствуют тромбообразованию, возникают тромбофлебиты – тромбозы поверхностных вен нижних конечностей; иммунных и аутоиммунных процессах (антитела к фосфолипидам) --- активация тромбоцитов; опухолевых процессах (аденокарциномы в стадии распада, гемобластозы и др.). Выработка опухолевыми клетками тромбогенного муцина, продукция цитокинов, снижающих тромборезистентность эндотелия, активация продукции эндотелием молекул клеточной адгезии. Различают локальную и генерализованную форму внутрисосудистого свертывания крови (ВССК). Причины локальной: - атеросклероз, артерииты, врожденные и приобретенные аневризмы – тромбы в артериальных сосудах - тромбофлебиты, флеботромбозы, варикозная болезнь – тромбы в венах Генерализованное: Острое – ДВС- синдром. Подострое – при эритремии, гломерулонефрите. Механизмы: преимущественная активация внешнего каскада свертывания крови (активация III, VII факторов, генерализованный тромбоз) преимущественная активация внутреннего каскада свертывания крови (ф.XII, локальный тромбоз) смешанный патогенез (ДВС) нарушение равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами. У новорожденных тромбозы встречаются чаще, т.к. в крови снижен уровень естественных антикоагулянтов, а также полицитемия, гемолиз. Риск повышается у недоношенных при асфиксии, родовой травме, особенно опасна катетеризация пуповинной и периферических вен (может привести к тромбозу воротной и полых вен в 20-60% случаев). Артериальный тромбогенез. Одним из его факторов является активация тромбоцитов (артериальный тромб преимущественно состоит из тромбоцитов и фибрина). Как правило, возникает в пораженной сосудистой стенке (атероматоз, изъязвление), где на кровь действуют деформированные или поврежденные эндотелиоциты или субэндотелиальные структуры. В результате эндотелий лишается тромборезистентности и не способен как в норме нейтрализовать сериновые протеазы, ингибировать адгезию и агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты выделяют ТхА2, а эндотелий – эндотелины → спазм сосудов, и ТФР → атерогенез. Венозный тромбогенез. В участках медленного или нарушенного кровотока. Тромб состоит из большого количества эритроцитов, фибрина, но содержит относительно мало тромбоцитов – красный тромб. Главный фактор патогенеза – не повреждение сосудистой стенки и активация тромбоцитов, а системная гиперкоагуляция и стаз. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Комитет научной стандартизации Международного общества по изучению тромбоза и гемостаза определяет ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) как приобретенный синдром, характеризующийся внутрисосудистым свертыванием крови в мелких сосудах, без определенной локализации, возникающий под действием различных причин. Это приводит к блокаде микроциркуляторного русла и, в тяжелых случаях, к органной недостаточности. По мере прогрессирования ДВС-синдрома происходит потребление факторов свертывания и тромбоцитов, что приводит к развитию гипокоагуляции (т.н. коагулопатии потребления) и кровотечений. Параллельно этим процессам усиливается и фибринолиз, но степень его активации, в зависимости от причины ДВС-синдрома, может быть различной. Этиология ДВС-синдрома: Наиболее частая причина – сепсис различной этиологии – до 40% случаев диагностированного ДВС-синдрома Злокачественные опухоли, особенно лейкозы – около 30% случаев ДВС Осложнения беременности и родов (кровотечения, преждевременная отслойка плаценты, внутриутробная гибель плода, эмболия околоплодными водами) – около 10% случаев Массивные повреждения тканей (политравмы, нейротравмы, ожоги, травматичные хирургические вмешательства) – до 5% случаев Редкие причины – внутрисосудистый гемолиз, системные аутоиммунные заболевания, трансплантация органов, инфаркт, инсульт, гипертермии По течению ДВС-синдром может быть: Острым – при сепсисе, травмах, распаде опухолей, массивных гемотрансфузиях. Характерны выраженные микротромбозы и органная дисфункция. Молниеносным – при акушерской патологии (кровотечения, отслойка плаценты), острый внутрисосудистый гемолиз. Характерны обильные, трудноостанавливаемые кровотечения. Ранее выделялся и хронический ДВС – сопровождает разнообразную терапевтическую патологию (сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ревматоидный артрит, язвенный колит, гигантские гемангиомы). Протекает обычно бессимптомно, диагностируется чаще всего на основании лабораторных показателей. Характерна повышенная активность тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза. Правда, в МКБ-10 такой диагноз отсутствует и использование данного термина не рекомендуется (устарел).Такие состояния рекомендуется называть склонностью к гиперкоагуляции или тромбофилией. По патогенезу можно выделить 3 формы ДВС-синдрома: ДВС с подавлением фибринолиза. Развивается при сепсисе. На фоне недостаточности фибринолиза тромбы в микрососудах формируются достаточно прочные, приводя к тяжелой полиорганной недостаточности. Кровотечения встречаются редко, незначительно выраженные. ДВС со сбалансированными гиперкоагуляцией и фибринолизом. При злокачественных опухолях оба эти процесса незначительно усилены. Может протекать бессимптомно, иногда проявляя себя либо умеренными кровотечениями, либо развитием органной недостаточности. При акушерской патологии эти процессы усиливаются чрезмерно, поэтому ДВС-синдром протекает с тяжелейшими кровотечениями в сочетании с картиной полиорганной недостаточности. ДВС с гиперактивацией фибринолиза. Наблюдается при остром промиелоцитарном лейкозе. У пациентов наблюдается выраженная кровоточивость, в то время как проявления органной недостаточности нехарактерны. Патогенез ДВС-синдрома. В настоящее время выделяют 4 стадии, выраженность и продолжительность которых, в зависимости от причины, может значительно отличаться. Гиперкоагуляция. Характерна повышенная активность тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза. Кровь мгновенно свертывается в пробирке или даже в игле. Вследствие тромбообразования происходит блокада микроциркуляторного кровотока, что является главным механизмом развития органной недостаточности. Тромбообразование обычно начинается с травмированного органа, далее распространяясь по организму. Наиболее часто поражаются легкие, почки, кожа, печень. Развитие гиперкоагуляции может быть обусловлено следующими механизмами: Усиление образования тромбина под действием тканевого фактора (тканевого тромбопластина). Тканевой фактор выделяется из всех разрушенных клеток, аналоги тканевого фактора синтезируются клетками опухолей. При воспалении (особенно при септических состояниях) цитокины стимулируют экспрессию тканевого фактора клетками эндотелия. Внутренний путь активации свертывания тоже может усиливать свою работу, но значительного вклада в развитие ДВС-синдрома не вносит. Недостаточность антикоагулянтов (антитромбин III, протеины С и S). Усиленное разрушение антикоагулянтов, например, под действием лейкоцитарных ферментов, наблюдается при различных воспалительных процессах. Недостаточность фибринолиза. При бактериемии и эндоктоксинемии под действием цитокинов (ФНО и ИЛ-1) повышается синтез ингибитора активатора плазминогена, что сопровождается гиперкоагуляцией. Нарастающая коагулопатия потребления с компенсаторным усилением фибринолиза. Время свертывания крови может быть нормальным, но снижается количество тромбоцитов, фибриногена, антитромбина III. Антикоагулянты усиленно расходуются в процессе тромбообразования, может снижаться их синтез вследствие нарушения функции печени при недостаточном кровотоке в ней. Могут появляться синяки на коже, кровоизлияния в слизистые, кровотечения из ран или мест инъекций. Дефибринация крови и гиперактивация фибринолиза. Наблюдается практически полная несвертываемость крови. На данной стадии в крови повышается содержание продуктов деградации фибрина (ПДФ), которые нарушают переход фибриногена в фибрин, поэтому свертывание крови прекращается, несмотря на наличие остальных активных факторов свертывания. В дальнейшем под действием фибринолизина происходит разрушение большинства факторов свертывания крови, тромбоцитарных гликопротеинов, что еще больше нарушает процесс свертывания. Более того, фибринолизин может повреждать компоненты стенки микрососудов, что сопровождается увеличением их проницаемости и развитием диффузной кровоточивости (легочные, желудочно-кишечные, маточные, почечные кровотечения). Если на этой стадии не происходит гибели больного (например, летальность при травматическом ДВС-синдроме составляет до 70%), то наступает следующая стадия. Восстановительная. Постепенная нормализация параметров системы гемостаза, проявления полиорганной недостаточности. Принципы лечения ДВС-синдрома. Лечение ДВС-синдрома необходимо производить с учетом стадии и патогенетической формы. Тем не менее, можно выделить основные принципы: Этиотропная терапия. Нередко лечение основного заболевания приводит к регрессии проявлений ДВС-синдрома, и при легком его течении дальнейшее лечение может и не потребоваться. При преобладании явлений тромбообразования и развитии органной недостаточности назначают антикоагулянты (гепарин), антиагреганты, концентраты антитромбина и протеина С При выраженных геморрагических явлениях – заместительная инфузионная терапия (свежезамороженная плазма, тромбоцитарная масса), ингибиторы протеолиза и фибринолиза. ДВС-синдром у детей. Его развитие связывают не столь с силой коагуляционного, сколь со слабостью антикоагуляционного потенциала. Не случайно чаще ДВС наблюдается в раннем детском возрасте, особенно у новорожденных. По мнению Х.М. Маматкерова, все дети в первые часы жизни имеют легкую форму ДВС. У доношенных новорожденных его развитию могут способствовать следующие условия: - недоразвитость РЭС – нет полного удаления промежуточных продуктов коагуляции - недостаточность микроциркуляторной васкуляризации. - недостаточность печеночных факторов свертывания, противосвертывания, фибринолиза (фибриногена, витамин-К зависимых факторов, антитромбина Ш, плазминогена) вследствие незрелости белково-синтетической функции печени. Факторы риска ДВС-синдрома у новорожденных. Заболевания матери (нефрит, диабет, пороки сердца) Токсикозы беременности Длительная асфиксия плода Патология родов (отслойка плаценты, обвитие пуповиной) Тяжелый резус-конфликт, сопровождающийся гемолизом Инфекции, особенно вызванные грамотрицательной микрофлорой Синдром дыхательных расстройств (болезнь гиалиновых мембран, которые образуются из фибрина → гипокоагуляция) Гемолитическая болезнь новорожденных (выделяется много тромбопластина) Синдром Вискотта-Олдрича (вследтвие тромбоцитопатии) Инфекции При ДВС-синдроме у новорожденных морфологически обнаруживается наличие чисто фибриновых или эритроцитарных тромбов в системе микроциркуляции различных органов. Чаще поражаются легкие (у взрослых – почки). Возможен тромбоз крупных сосудов – синусов твердой мозговой оболочки, артериального протока. Стоматологические проявления патологии крови. В12-фолиеводефицитная анемия. Слизистая оболочка полости рта очень бледная, с желтушным оттенком, иногда наблюдаются точечные кровоизлияния на щеках, десны кровоточат. Характерными симптомами являются боли или жжение в кончике языка или по его краям, атрофия сосочков, в результате чего поверхность языка становится блестящей, «полированной». При железодефицитной анемии отмечается ярко-красный, «полированный» язык. В углах рта образуются трещины, с трудом поддающиеся лечению. Эритремия. Изменяется цвет слизистых оболочек. Они приобретают темно-вишневую окраску, обусловленную повышенным содержанием в капиллярах восстановленного Hb. Часто наблюдается кровоточивость десен. Возможны парестезии в области слизистых оболочек полости рта в связи с повышенным кровенаполнением сосудов и нейрососудистыми расстройствами. Апластическая анемия, агранулоцитоз. Боли при глотании, неприятный запах изо рта, кровоточивость десен. Отмечаются геморрагии и очаги некроза слизистой оболочки полости рта, особенно часто на миндалинах. Нередко имеется кандидоз. Некрозы носят ареактивный характер, т.к. отсутствует или резко ослаблена клеточная реакция. Патология тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, кровотечения из носа, десен. Может быть геморрагическая сыпь на слизистой щек, мягком и твердом небе. После экстракции зуба кровотечение длительно не останавливается. Патология коагуляционного гемостаза. Первые признаки гемофилии могут появиться в раннем возрасте – кровотечения и кровоизлияния при прорезывании зубов. Отмечена зависимость между тяжестью гемофилии и интенсивностью кариозного поражения зубов. Довольно часто чистка зубов провоцирует десневые кровотечения. После экстракции зуба кровотечение ненадолго останавливается, а затем возобновляется. |