|
|
Влияние метаболизма микробиоты организма человека на нейромедиат. Влияние метаболизма микробиоты организма человека на нейромедиаторы 1С развитием молекулярных омиктехнологий
Влияние метаболизма микробиоты организма человека на нейромедиаторы
1[С развитием молекулярных «ОМИК-технологий»[30], все возрастающее внимание начинают уделять нейроактивным соединениям, образуемых симбиотической микрофлорой (микробиотой) человека, занимающей поверхность и толщу его кожи, слизистой носа и носоглотки, конъюнктиву глаз, слизистые мочеполовой системы, и особенно нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно современным представлениям, человек – это сложнейший «суперорганизм», симбиотическое сообщество многочисленных эукариотических клеток и различных микроорганизмов (эубактерий, архей, грибов, простейших,), оптимальное количество, соотношение, функционирование и взаимодействие которых определяет его физическое и психическое здоровье, а также влияет на социальное поведение.
Общее микробное «население» взрослого человеческого индивида составляет около 1014 клеток, что на один-два порядка превышает общее количество собственных, включая зародышевые, клеток человека.
Более 99% прокариотических организмов облигатные анаэробы; лишь представители 700-1000 видов могут быть культивированы.
Преобладают представители филов Bacteroides и Firmicutes, за которыми следуют Actinobacteria, Proteobacteria, и Archea
Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes у здоровых взрослых людей составляет 10,9.
По соотношению Bacteroides, Prevotella Ruminococcus большинство людей могут быть разделены на три «энтеротипа». Доминирующие представители резидентной микрофлоры (109–1012 КОЕ/г), определяемые у 80–100% обследуемых, относятся к родам Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium (C.coccoides, C.leptum), Doreal/ Eubacterium/ Ruminococcus, Peptostreptococcus, Асtinobacteria (Bifidobacterium), анаэробные Lactobacillus, Propionibacterium; субдоминирующие представители (105–108 КОЕ/г), обнаруживаемые у 40–80% обследуемых, – к Lactobacillus, Clostridium IV (Faecalibacterium), кластерам XI, XIVb, XVIII, Рeptococcus, Enterococcus, Enterobacteria,Veillonella, Bacillus, Desulfovibrio, Sporomusa, Atopobium, Methanobrevibacter.
Микробиота кишечника имеет выраженный индивидуальный характер и различается как на видовом, так и, в особенности, на штаммовом уровне.
Внутривидовые различия среди штаммов достигают 25% и более их генома. Количество видов, обнаруживаемых у человека колеблется от 5 до 15 тыс, штаммов – до 30 тыс. Доминантные виды (160–300 видов) различаются по частоте обнаружения: лишь 18 видов обнаруживается у всех лиц, 75 – у 50% лиц; видовой состав стабилен для конкретного человека. Содержание бактерий (КОЕ/г) и количество видов у отдельных индивидуумов может различаться в 12–2200 раз. Фекальные бактерии по жизнеспособности различаются и включают 30% мертвых; 50% живых и 20% поврежденных клеток.]
[С учетом все возрастающего понимания роли микробиоты ЖКТ для здоровья и психики индивида предложено расширить известный термин «ось кишечник-мозг» (gut-brain axis) до «ось микробиота-кишечник-мозг» (microbiota-gut-brain axis) [6, 17–19, 37, 38]. В целом, ось микробиота–кишечник–мозг включает в себя всю кишечную микробиоту, ЭНС, парасимпатическую и симпатическую нервную систему и ЦНС в их функ-циональном взаимодействии с эндокринной и иммунной системами, осуществляемом при участии гуморальных факторов – цитокинов, нейропептидов и многочисленных других сигнальных молекул]4
1[Выработка кетахоламинов
Диалог в системе микробиота–хозяин имеет двунаправленный характер, поскольку сами микроорганизмы активно продуцируют кетахоламины.
Так, норадреналин в концентрациях 0.2–2 мкМ обнаруживался в биомассе Bacillus mycoides, B.subtilis, Proteus vulgaris и Serratia marcescens; дофамин в количестве 0.5–2 мкМ – у большинства тестированных прокариотических организмов [18]. Их концентрации в крови человека (0.1–0.5 нM дофамина и 1–2 нM норадреналина) существенно ниже тех, которые присутствовали в микробной биомассе [19].
Дофамин в микромолярных концентрациях детектирован также у Morganella morganii (2.46 мг/л; т.е. 16 мкМ), Klebsiella pneumonia (1.06 мг/л; 6.9 мкМ) и Hafnia alvei (0.73 мг/л; 4.7 мкМ), изолированных из рыбных продуктов [20]. Среди заквасочных культур лактобацилл (исследовано четыре штамма) также выявлялись те, которые продуцировали эти амины. При выращивании лактобацилл в присутствии 1% молока или в среде с его панкреатическим гидролизатом дофамин синтезиро-вали только штаммы L. helveticus NK–1 и L. Delbrueckii subsp. bulgaricus; все тестированные штаммы, кроме L. casei К3III24, обогащали обе среды норадреналином [21, 22]. Дрожжи S. cerevisiae и мицелиальный гриб Penicillium chrysogenum также образовывали достаточно высокие концентрации норадреналина: 0.21 мкМ и 21.1 мкМ, соответственно.
Предшественник катехоламинов ДОФА в микромолярных концентрациях выявлялся как в клетках, так и в культуральной жидкости кишечных палочек и лактобацилл [16, 20, 21].
Взаимодействие катехоламинов с нервной системой.
Дофамин и норадреналин относятся к числу важнейших нейромедиаторов и в то же время гормонов (норадреналин – гормон надпочечников, дофамин – нейрогормон гипоталамуса, подавляющий лактацию у женщин). Адреналин является гормоном надпочечников и не обладает существенной нейромедиаторной функцией, в отличие от комбинирующего гормональную и нейромедиаторную нагрузку норадреналина. Уровни катехоламинов в крови повышаются пристрессовых состояниях. Функциональная роль катехоламинов в организме связана с активацией симпатической части периферической нервной системы, готовящей организм к реализации реакций типа «бей или беги» (fight–or–flight response), что сопряжено с ускорением сердечного ритма, усилением сокращений миокарда и повышением артериального давления. Они участвуют в когнитивных процессах, в формировании памяти, эмоций, в регуляции эндокринной системы [23–25].
Активность дофамина обусловлена его связыванием с D–рецепторами пяти подтипов (D1–5), которые сопряжены с G–белками. Последние активируют (рецепторы D1 и D5) или, наоборот, ингибируют (рецепторы D2–4) аденилатциклазу, соответственно повышая или понижая уровень внутриклеточного циклического аденозиномонофофсфата (цАМФ). Недавно описанный дополнительный рецептор TAAR1 (trace amine–associated receptor 1) также действует на активность внутриклеточной аденилатциклазы [26]
Дофамин как нейромедиатор ЦНС вырабатывается нервными клетками нескольких зон ствола мозга.
Выделение дофамина нейронами вентральной части покрышки ведет к его распространению по аксонам в прилежащее ядро гипоталамуса и в префронтальную кору (мезолимбический и мезокортикальный пути).
Этими путями дофаминергическая система мозга способствует активному бодрствованию и поиску интересных занятий и удовольствий (гедонистическому поведению). Дофамин вовлечен не только в мотивацию к получению удовольствий, но и наряду с опиоидами (и через стимуляцию их выделения), в сам акт наслаждения вкусной едой, любовной игрой или видеороликом [27].
Дофамин выделяется также черной субстанцией (substantia nigra) в стволе мозга, поступая по аксонам в стриарное тело. Дофаминергические нейроны участвуют в поддержании уровня двигательной активности и позволяют человеку (животному) точно выполнять произвольные движения, подавляя непроизвольные. Дофамин необходим для переключения внимания с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Он также вовлечен в контроль высвобождения различных гормонов, например, тормозит выделение пролактина и тем самым лактацию (функционирование млечных желез).
Нейромедиаторная функция норадреналина связана с активацией мозга, повышением уровня двигательной активности, снижением тревожности и повышением агрессивности. Нейромедиаторное и гормональное действие норадреналина (и только гормональное – адреналина) обусловлено связыванием с α– и β–рецепторами. α–Рецепторы включают подтип α1, где связывание норадреналина активирует фосфолипазу С и повышает внутриклеточные концентрации инозитолтрифосфата и ионов кальция; и подтип α2, который функционирует через ингибирование аденилатциклазы и понижение уровня цАМФ. Рецепторы β–типа (подтипы β1, β2, β3), напротив, активируют аденилатциклазу при связывании норадреналина.
В мозгу норадреналин в основном вырабатывается нейронами голубого пятна (locus coereleus) и других участков мозгового ствола. Норадреналин усиливает кровоснабжение мозга и принимает участие в реализации реакций типа «бей или беги», повышая кровяное давление, стимулируя выход глюкозы из депо в кровоток. Гормональное влияние норадреналина, как фактора стрессового ответа, дополняется его нейротрансмиттерным эффектом, направленным на мобилизацию мозга при стрессе. Уровень норадреналина в мозгу минимален во время сна (особенно сна со сновидениями – REM–сна) и возрастает в бодрствующем состоянии; дополнительные количества норадреналина выделяются при воздействии стрессорных факторов – при шоке, травмах, кровопотерях, ожогах, тревоге, страхе, нервном напряжении [23].]
5[Ацетилхолин.
У ряда бактерий: Lactobacillus plantarum, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, выявленных в составе кишечной микробиоты человека, была обнаружена продукция ацетилхолина (Horiuchi et al., 2003; Roshchina, 2010). Ацетилхолин является важным трансмиттером центральной нервной системы и основным нейромедиатором парасимпатической нервной системы и играет важную роль в выполнении когнитивных функций: памяти и обучении.]
7[Серотонин
Серотонин (5-гидрокситриптамин), производное аминокислоты триптофана, совмещает функции нейромедиатора и гистогормона. Как нейромедиатор он участвует в торможении нервного возбуждения, способствуя ограничению зон мозга, вовлеченных в восприятие того или иного стимула – фокусировки восприятия. Серотонин также “усыпляет” мозг – выделяющие его ядра шва рассматриваются как центры сна в мозгу (Дубынин и др.,2003). Вне центральной нервной системы серотонин участвует в регуляции кровяного давления, иммунитета, агрегации тромбоцитов, функциях других органов и систем. Лимфоциты, моноциты, макрофаги, другие клетки иммунной и ЭНС систем имеют множественные рецепторы к серотонину (O’Mahony et al., 2014). Серотонин является также ключевым медиатором функционирования оси микробиота–кишечник–мозг, регулируя в ЖКТ секреторную активность, перистальтику, тонус сосудов, восприятие болевых раздражителей.
Серотонин незначительно стимулировал рост Aeromonas hydrophila (Kinney et al., 1999) и статистически достоверно увеличивал скорость роста Enterococcus faecalis (Страховская и соавт., 1993), Escherichia coli и Rhodospirillum rubrum (Олескин и соавт., 1998), дрожжей Candida guillermondii (Страховская и соавт., 1993) и Saccharomyces cerevisiae (Маликина и соавт., 2010; Oleskin et al., 2010).
Серотонин в концентрации
1 мкМ стимулировал агрегацию клеток и формирование микроколоний у E. coli K-12 (Олескин и соавт., 1998;
Анучин и соавт., 2008), R. rubrum и миксобактерий Polyangium sp. (Олескин и соавт., 1998); а в концентрациях 25–100 мкМ и более, напротив, вызывая дезагрегацию клеток E. coli и Polyangium sp., снижал образование межклеточного матрикса, а также ингибировал рост указанных бактерий (Олескин и соавт., 1998). Следует упомянуть также способность серотонина подавлять развитие внутриклеточных хламидий (Rahman et al., 2005) и ослаблять вирулентность Candida albicans (Mayret al., 2005).
Стимулирующее действие серотонина на клетки про- и эукариот гипотетически можно объяснить наличием у них рецепторов к серотонину и возможно родственным соединениям (например, индолу). В то же время ингибиторный эффект высоких концентраций может носить неспецифический характер: серотонин может функционировать как мембранный разобщитель, подобно факторам d2 бактерий (ненасыщенным жирным кислотам) (Бухарин и соавт., 2005; Эль-Регистан и соавт., 2006).]
Многие нейромедиаторы, присутствующие в крови, не способны проникать через ГЭБ. Так, дофамин не обладает этой способностью, в то время как L-ДОФА проникает через ГЭБ с помощью системы транспорта нейтральных аминокислот. Кроме того, клетки капилляров содержат ферменты, метаболизирующие нейромедиаторы (холинестераза, ГАМК-трансаминаза, аминопептидазы и др.), лекарственные и токсические вещества, что обеспечивает защиту мозга не только от циркулирующих в крови нейромедиаторов, но и от токсинов. |
|
|
Скачать 29.26 Kb.