Биофизика. ЭКЗАМЕН У ЕБ. Вопрос Гидратация белков и нуклеиновых кислот Вопрос Роль воды в образовании комплексов
 Скачать 22.74 Kb.
|
|
Вопрос 2. Гидратация белков и нуклеиновых кислот Вопрос 3. Роль воды в образовании комплексов. Вопрос 8. Антибиотики. Классификация антибиотиков по принципу их действия. Мишени антибиотиков Антибиотики – это соединения микробного происхождения, которые обладают токсическим действием на любые микроорганизмы. По принципу действия антибиотики делятся на: бактерицидные (убивают клетку) и бактериостатические (тормозят её размножение). Можно выделить 3 вида мишеней для антибиотиков: рибосома, нуклеиновые кислоты, бактериальные стенки. Вопрос 9. Молекулярные механизмы действия противоопухолевых антибиотиков. Актиномицин D - антибиотик с противоопухолевым действием. Ингибирует клеточную пролиферацию путём образования стабильного комплекса с ДНК и нарушения ДНК-зависимого синтеза РНК (транскрипции). В ходе связывания с ДНК плоская (феноксазиновая) часть молекулы антибиотика встраивается (интеркалирует) между параллельными плоскостями пар оснований ДНК. Стабильность образующегося комплекса (за счёт гидрофобных взаимодействий) увеличивают пептидные лактоны, которые входят в малую бороздку спирали ДНК, охватывая при этом около 6 пар оснований. В результате такой интеркаляции спираль ДНК частично раскручивается (приблизительно на 12 градусов). Связывание актиномицина D с ДНК является обратимым, поскольку обеспечивается только нековалентными взаимодействиями (водородные связи феноксазиновой части молекулы антибиотика и гидрофобные взаимодействия пептидных частей с ДНК), но диссоциация (распад) образующегося при этом комплекса очень кинетически медленная, что на практике позволяет считать связывание необратимым. Образование комплекса в сочетании с частичным раскручиванием спирали ДНК и обеспечивают замедление транскрипции, что находит своё выражение в остановке клеточного деления. Выраженная способность останавливать деление клеток лежит в основе использования дактиномицина в химиотерапии раковых заболеваний. Вопрос 10. Взаимодействие РНК с лигандами. Наверное тут что-то про рибосвичи надо, вроде в презентации есть, но я не знаю как грамотно оформить. Рибосвичи - рибопереключатели представляют собой широко распространенные мотивы РНК, которые регулируют экспрессию генов в ответ на колебания концентрации метаболитов. Рибопереключатели связывают специфическое связывание лиганда и изменения в структуре РНК с экспрессией мРНК. Механизмы распознавания лигандов у рибопереключателей разнообразны, но они разделяют общую структурную стратегию размещения своих сайтов связывания в точке трехмерной складки РНК, где встречаются остатки, наиболее удаленные друг от друга в последовательности. Рибопереключатели исключают потребность в белке, реагирующем на метаболит, путем прямого связывания метаболита с использованием специфических структур РНК Структурные принципы распознавания лиганда рибопереключателями (A - C) Схематические изображения «прямой» соединительной складки (A), наблюдаемой в рибопереключателях типа Ia; «обратная» соединительная складка (B) от рибопереключателей типа Ib; и псевдоузловая складка (C), характерная для рибопереключателей II типа. Ярко-розовая и синяя заливки изображают сайты связывания лиганда и дальние третичные взаимодействия, соответственно. Пурпурный сегмент спирали P1 обозначает области, способные к альтернативному спариванию оснований. Репрезентативные структуры в ленточном представлении для TPP (Serganov et al., 2006; Thore et al., 2006), THF (Huang et al., 2011; Trausch et al., 2011) и фторида (Ren et al., 2012) Рибопереключатели показаны под соответствующими схемами складок. Лиганды представлены на поверхности. Катионы Mg2 + обозначены зелеными сферами. 3WJ, трехсторонняя развязка; ПК, псевдоузел. Я НЕ ЗНАЮ, ЧТО ТУТ ВООБЩЕ ПИСАТЬ, ПОЭТОМУ СКОПИРОВАЛА ТЕКСТ С ПРЕЗЕНТАЦИИ. Вопрос 11. Резистентность бактерий к антибиотикам. Механизмы резистентности. Механизмы приобретения резистентности к антибиотикам. Резистентность может быть присуща (например, ванкомицин против грамотрицательных организмов, нитрофурантоин против Proteus spp.) Или приобретаться через генетические элементы, кодирующие три фундаментальных механизма: производство инактивирующих ферментов изменение целевого сайта исключение антибиотика из целевого сайта. Последнее может происходить из-за ограничения доступа через поринов (только у грамотрицательных) или из-за активного выведения. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: модификация мишени действия, инактивация антибиотика и еще что-то там. Вопрос 12. Принципы направленного поиска новых лекарственных препаратов. Основные этапы создания новых лекарственных препаратов. Понятие мишеней. Виды библиотек химических соединений и их использование. НАСЧЁТ НАПРАВЛЕННОГО ПОИСКА ХЗ. В ПРЕЗЕНТАЦИЯХ Я ВИДЕЛА ТОЛЬКО ПРО СЛУЧАЙНЫЙ (НЕНАПРАВЛЕННЫЙ) Типы библиотек 1. Биоактивные соединения 2. Натуральные продукты 3. Лекарства 4. Новые хемотипы высокой сложности 5. RO5 – библиотеки (правило Липинского) 6. Фрагментные библиотеки Основные этапы создания новых лекарственных препаратов: Высокопроизводительный скриниг – прототипы – химическая оптимизация – фармакология - доклинические тестирования – клинические тестирования – выпуск лекарственного препарата. Если чуть подробней, то: Из библиотеки хим. Соединений отбираются биологические активные соединения, после чего создаётся модель лекарственной формы, дальше идут доклинические испытания на животных где исследуют следующие параметры: Исследование на острую и хроническую токсичность Исследования влияния на репродуктивную функцию Исследование на мутагенность и т.д. Определение оптимальной эффективной дозы После всего этого идут клинические испытания ( 4 фазы). I фаза клинических испытаний (от 4 до 24 человек) Исследуют: фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения; биодоступность; метаболизм активной субстанции; влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции; взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами. II фаза клинических испытаний (100—200 человек) оценка эффективности активной субстанции (лекарственного вещества ) у больных с профильным заболеванием, выявление отрицательных побочных явлений, III фаза клинических испытаний (1000— 3000 человек) Получаются: дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата; сопоставление с другими препаратами этой группы, оптимальные дозы и схемы введения, характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний. Регистрация лекарственного препарата IV фаза клинических исследований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов. Понятие мишеней. Мишень – это макромолекулярная биологическая структура, предположительно связанная с определённой функцией, нарушение которой приводит к заболеванию и на которую нужно совершить воздействие. Наиболее часто встречающиеся мишени – это рецепторы и ферменты. Но так же в роли мишеней могут выступать – гормоны и факторы, ионные каналы,ДНК и ещё какие-то неизвестные мишени. Вопрос 13. Скриннинг биологически активных соединений. Виды скриннинга. Физические методы, используемые для скриннинга биологически активных соединений. Скриниг - представляет собой поиск химических веществ (хитов) обладающих сродством или активностью по отношению к терапевтической мишени в огромной библиотеке химических соединений и создание предшественников. Насчёт видов как я поняла, это высокопроизводительный скрининг и компьютерный его еще называют (докинг). Но это не точно Для скрининга используют следующие физические методы. Конкурентный диализ ЯМР-скрининг Скрининг с использованием Х-лучевой кристалографии |