Генные болезни. Генные болезни Генные болезни это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне
 Скачать 0.58 Mb.
|
Генные болезниГенные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.В настоящее время описано более 3000 таких наследственных болезней. Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ - ферментопатиями. Выделяются мутации структурных и функциональных генов. Мутации структурных генов подразделяются на: сдвиг рамки считывания – вставка (инсерция) или выпадение (делеция) транзицию – замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримидиновое трансверсию – замену пуриновых оснований на пиримидиновые или пиримидиновых - на пуриновые генные болезнимоногенные болезни, причиной которых служит наличие мутации одного гена. - полигенные болезни, болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов . аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные митохондриальные Моногенные болезни по типу наследования 1. Аутосомно-доминантные заболевания 1.1. Синдром Марфана 1.2. Нейрофиброматоз типа I (Болезнь Реклингхаузена) 1.3. Синдром Холт-Орама 2. Аутосомно-рецессивные заболевания 2.1. Муковисцидоз 2.2. Фенилкетонурия 2.3. Адреногенитальный синдром 2.4. Галактоземия 2.5. Болезнь Тея-Сакса 3. Х-сцепленные заболевания 3.1. Миодистрофия Дюшена 3.2. Синдром Мартина-Белл (синдром "ломкой" Х-хромосомы) 3.3. Гемофилия А Синдром Марфананаследственное заболевание соединительной ткани, проявляющееся изменениями скелета: высоким ростом с относительно коротким туловищем, длинными паукообразными пальцами (арахнодактилия), разболтанностью суставов, часто сколиозом, кифозом, деформациями грудной клетки, аркообразным небом описан французским педиатром А.Марфаном в 1896 году В 95% случаев синдром Марфана вызывают мутации в гене белка фибриллина (FBN1), который локализован на 15 хромосоме. Частота встречаемости в европейской популяции – 1 на 5 тыс. жителей. Фибриллин – гликопротеид, участвующий в микрофибриллярной системе, обеспечивающей основу эластическим волокнам соединительной ткани Аутосомно-доминантные заболевания Диагностические критерии синдрома МарфанаКилевидная деформация грудной клетки Воронкообразная деформация грудной клетки Отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему <0,86 или размах рук >1,05 Сколиоз (>20%) Ограничение разгибания в локтевом суставе (<170) Плоскостопие Протрузия вертлужной впадины дилатация корня аорты расслоение восходящей аорты Нейрофиброматоз типа I (Болезнь Реклингхаузена)характеризуется нейрофибромами – доброкачественными опухолями нервов, состоящими из шванновских клеток и фибробластов, а также очаговой гиперпигментацией кожи Причиной болезни служит мутация гена NF1, локализующегося на 17-й хромосоме и кодирующего белок нейрофибромин. Ген NF1 является геном-супрессором опухолевого роста Частота 1 на 3500. Ген нейрофиброматоза I типа имеет необыкновенно высокую частоту мутаций; половина случаев - спорадические, а не семейные. Аутосомно-доминантные заболевания Диагностические критерии (для постановки диагноза необходимо наличие не менее 2 критериев)6 и более пятен на коже цвета «кофе с молоком», каждое в диаметре более 5 мм у ребенка и более 15 мм у взрослого 2 и более нейрофибромы (любых) или 1 плексиформная нейрофиброма усиленная окраска в подмышечной и паховой областях глиома зрительного нерва 2 и более узелков Лиша — окрашенные гамартомы радужной оболочки глаза Выраженные костные аномалии в виде дисплазии основной кости, истончения кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без такового Ближайший родственник с диагностированным нейрофиброматозом типа I (мать, отец, брат, сестра, ребёнок). Синдром Холт-Орама(синдром рука-сердце) — наследственное сочетание аномалий больших пальцев рук и дефекта межпредсердной перегородки; это моногенный синдром множественных пороков развития. Является последствием гистодисплазии (отмечается у зародыша уже на 5-й неделе эмбриогенеза, когда дифференцируются первичное сердце и верхние конечности) Заболевание связано с мутацией гена TBX5, локализованного на 12 хромосоме. Частота встречаемости мало изучена, в некоторых источниках приводятся данные 1 на 100000. Аутосомно-доминантные заболевания Симптомы:Симптомы: пороки развития руки варьируют от недоразвития или отсутствия 1-го пальца кисти и трехфалангового 1-го пальца кисти до недоразвития или полного отсутствия лучевой кости с формированием лучевой косорукости. различные формы врожденных пороков сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый аортальный проток, коарктация аорты, стеноз легочной артерии, пролапс митрального клапана и др. Муковисцидо́з (кистозный фиброз)системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта При этом заболевании слизь в организме слишком густая. Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 — 1:2500 новорожденных. Различают следующие клинические формы муковисцидоза: преимущественно лёгочная форма (респираторная, бронхолёгочная); преимущественно кишечная форма; смешанная форма с одновременным поражением желудочно-кишечного тракта и органов дыхания; мекониевая непроходимость кишечника; атипичные и стертые формы (отечно-анемическая, цирротическая и др.). Аутосомно-рецессивные заболевания Фенилкетонурия(фенилпировиноградная олигофрения) — наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся в виде нарушения умственного развития. В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. Заболевание вызвано мутацией гена, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы. Частота встречаемости 1 на 5000-10000 Адреногенитальный синдром(врожденная дисфункция коры надпочечников) — группа наследственных болезней, в основе которых лежит недостаточность ферментов на различных уровнях синтеза стероидных гормонов коры надпочечников — кортизона и альдостерона. Частота 1 : 5000-1 : 6500 Гипофиз АКТГ Кортизол Кортизол не вырабатывается Гипофиз АКТГ Кортизол Аутосомно-рецессивные заболевания Различают 3 формы заболевания: вирильная, солетеряющая, Неклассическая (постпубертатная) Галактоземиянаследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу (мутация структурного гена, ответственного за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы). Частота 1 на 40-60 000 Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выраженной желтухой, увеличением печени, неврологической симптоматикой (судороги, нистагм (непроизвольное движение глазных яблок), гипотония мышц), рвотой; в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. Аутосомно-рецессивные заболевания Болезнь Тея-Сакса (амавротическая идиотия)Самая распространенная из болезней обмена липидов, которая вызывается врожденной недостаточностью фермента гексозаминидазы А. Встречается 1 на 250000 среди супругов-евреев, выходцев из Бухары. характеризуется умственной отсталостью и нарушениями моторики Рождаются без видимых изменений В возрасте 3-6 месяцев дети становятся апатичными и реагируют только на громкий звук. Мышцы шеи, туловища, рук и ног слабеют, вскоре ребенок не может садиться и поднимать голову. К 18 месяцам ребенок обычно полностью теряет слух и зрение, у него появляются судороги, генерализованные параличи, спастические движения. Далее клиническая картина только ухудшается из-за повторных бронхопневмоний. Дети с болезнью Тея-Сакса чаще всего не доживают до 5 лет Аутосомно-рецессивные заболевания МИОДИСТРОФИЯ ДЮШЕНАнарушение синтеза белка, стабилизирующего мембрану мышечных клеток. Наследуется по рецессивному типу, сцепленному с X-хромосомой. Ген дистрофина (DMD) человека локализуется в Х-хромосоме в позиции p21.2. Заболевание связано с различными вариантами делеции в данном гене. Встречается с частотой 3 на 10 000 новорожденных мальчиков. Х-сцепленные заболевания СимптомыДети позднее начинают ходить, не умеют бегать и прыгать. "утиная" походка, трудно подниматься по лестнице, часто падают. значительные псевдогипертрофии икроножных мышц, нередко дельтовидных, ягодичных, мышц живота, языка. Процесс атрофии мышц постепенно приобретает восходящее направление: мышцы бедра - тазовый пояс - плечевой пояс - руки. Позже, обычно через несколько лет, развиваются обездвиженность, контрактуры суставов. Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия). Острая сердечная недостаточность является причиной смерти. Нарушается моторика желудочно-кишевчного тракта. Интеллект у больных детей снижен. На самой последней стадии атрофия мышц захватывает мышцы лица, глотки и дыхательные мышцы. Больные умирают на 2-3-м десятилетии. СИНДРОМ МАРТИНА-БЕЛЛ (СИНДРОМ "ЛОМКОЙ" Х-ХРОМОСОМЫ)Частота 1 на 2000 Это наследственная форма умственной отсталости Синдром ассоциирован с наличием ломкого сайта на участке q27.3 Х-хромосомы. почти у 2,5% детей с аутизмом выявляется СЛХ. Как правило, проявляется только у лиц мужского пола. Х-сцепленные заболевания |