Батуева Л.С. 401 ФФД_ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕМКИЙ АНАЛИЗ ДЕКСТРОМЕТО. Химикотоксикологический анализ декстрометорфана
 Скачать 0.75 Mb.
|
|
Министерство здравоохранения Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждения Высшего образования «ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России Кафедра фармацевтической и токсикологической химии КУРСОВАЯ РАБОТА «Химико-токсикологический анализ декстрометорфана» Работу выполнила: студентка фармацевтического факультета 401 гр. Специальность «Фармация» Батуева Лилия Научный руководитель: д.х.н., профессор, заведующая кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Илларионова Елена Анатольевна Иркутск, 2022г. Содержание: Введение……………………………………………………………………….3 История открытия декстрометорфана…………………………………….....4 Физико-химические свойства……………………………………………..…4 Механизм действия на организм…………………………………………….4 Токсикокинетика……………………………………………………………...5 Симптомы отравления………………………………………………………..6 Меры помощи…………………………………………………………………7 Химико-токсикологический анализ…………………………………………7 Заключение…………………………………………………………………..11 Список используемой литературы…………………………………………12 Введение Частое употребление наркотическими веществами можно отнести к ряду наиболее важных социальных проблем. В настоящее время до сих пор ведутся поиски новых соединений, которые обладают анальгезирующей активностью, также необходимо, чтобы данные препараты не уступали по безопасности препаратам сегодняшнего дня. Особую важность вызывает злоупотребление лекарственными препаратами, которые обладают обезболивающим эффектом и могут использоваться в качестве наркотических средств в период абстиненции. К данным препаратам можно отнести такие вещества как кеторолак, бутарфанол, декстрометорфан. В своей работе более подробно я бы хотела поговорить о декстрометорфане. Декстрометорфан – это кодеиноподобный синтетический опиод, используется для симптоматической терапии кашля. Он широко доступен в безрецептурных средствах от кашля и простуды. Данный препарат заменил кодеин в качестве средства для подавления кашля. Он лишен обезболивающих свойств в отличие от кодеина. Если сравнивать декстрометорфан и кодеин, можно прийти к выводу, что исследуемый препарат вызывает меньше угнетения дыхания, желудочно-кишечные расстройства также наблюдаются в меньшей степени, а самое главное, что данное вещество вызывает наименьшую наркотическую зависимость. Привыкание обычно не возникает, даже после больших доз в течение длительного периода времени. К побочным эффектам, которые вызывает декстрометорфан, можно отнести сонливость, усталость, головокружение и психотические реакции. История открытия декстрометорфана В 1959 году «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США» утвердило препарат от кашля под названием «декстрометорфан», а также одобрило его как замену рекреационному и вызывающему привыкание кодеину . Спустя два года препарат поступил в продажу в США под наименованием «Ромилар». Но в 1973 году лекарственный препарат был снят с продажи, так как использовался в рекреационных целях - первый случай был зарегистрирован в 1968 году. Спустя некоторое время лекарство был возвращено на рынок из-за отсутствия подходящего заменителя. Физико-химические свойства Дaнный препарат является белым кристаллическим порошком, который легко растворяется в спирте, труднорастворим в воде и практически нерастворим в эфире. Температурa плавления 125 ° С с разложением. Идентифицируют лекарственные субстанции по ИК-спектру поглощения субстанции, методом ТСХ, по величине удельного оптического врaщения. Количественное определение проводят методом aлкалиметрии в смеси 0,01М раствора хлористоводородной кислоты и спирта этилового потенциометрически. Механизм действия на организм Декстрометорфан угнетает возбудимость кашлевого центра, тем самым подавляет кашель любого происхождения. В терапевтических дозировках он не окaзывает наркотического, aнальгезирующего и снотворного действия. Начало действия нaблюдается примерно через 10-30 мин после приема, продолжительность составляет 5-6 ч у взрослых и до 6-9 ч — у детей. В мозге происходит блокировкa обратного захвата дофамина, активируются сигма-рецепторы, блокируются открытые NMDA (N-метил-D-аспартат) каналы. Кроме противокaшлевого эффекта декстрометорфан применяется в медицине для диагностических целей и может быть даже полезен в различных случаях, например, от припадков до лечения героиномании, некоторых хронических нейродегенеративных заболеваний. Исследуемое вещество также использовалось для лечения задержки умственного развития, болезни Паркинсона, при лечении легочного и другого рака и для предотвращения отторжения тканей при трансплантации из-за (малоизученных) эффектов сигма лигандов на опухолевые клетки и иммунную систему. 5. Токсикокинетика Декстрометорфан быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Неустойчивая и более медленная абсорбция может происходить с продуктами с высокой дозой и пролонгированным высвобождением. В терапевтических дозах пиковые уровни в плазме крови происходят через 2,5 ч с обычными лекарственными формами и через 6 ч с препаратами с пролонгированным высвобождением. Декстрометорфан быстро превращается в печени в о-деметилированный продукт, декстрорфан (3-гидрокси-N-метилморфинан). Декстрометорфан подвергается полиморфному метаболизму в зависимости от изменений фенотипа фермента цитохрома Р450. (Рис.1) Декстрометорфан и конъюгат глюкуронида и сульфатного эфира вместе с (+)-3-гидрокси-N-морфинаном и следами неметаболизированного декстрометорфана выводятся с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 2-4 ч при обычных лекарственных формах.  Рисунок 1 «Метаболизм декстрометорфана» Симптомы отравления При остром отравлении декстрометорфаном наблюдаются симптомы на уровне центральной нервной системы такие как, сверхвозбудимость и беспокойство, летаргия, атаксия, невнятная речь, тремор, поражения глаз, включая нистагм и различные изменения зрачков, а также профузное потоотделение и гипертензия. Чаще всего этим средством злоупотребляют несовершеннолетние, которые описывают сильную эйфорию после его приема, а при отмене — сильную тягу к новой дозе и дисфорию. Многие эффекты интоксикации, вероятно, вызываются активным метаболитом ДМ декстрофаном. Декстрометорфана гидробромид может обусловить бромидное отравление после чего наблюдается головная боль, апатия, раздражение, невнятная речь, психоз, дрожь, атаксия, галлюцинации, коау, похудание и угреподобная сыпь. Меры помощи Очистка пищеварительного тракта. В экстренных случаях, когда прием внутрь дозы более 10 мг/кг, необходимо провести очистку желудка. Если больного наблюдаются такие симптомы, как сонливость или с момента приема препарата прошло более 15 мин необходимо принять активированный уголь и/или провести промывание желудка. Антидоты декстрометорфана. Многие ученые предлагают применять налоксон в дозировке 0,4— 2,0 мг внутривенно взрослому с повторением дозы по показаниям каждые 2—3 мин до суммарного количества 10 мг. Пациентов, которые реагируют на налоксон, нужно наблюдать не менее 4—6 ч. Если принимались пролонгированные препараты декстрометорфана, может потребоваться непрерывное внутривенное вливание антидота. Поддерживающая терапия. Пациенты, у которых наблюдаются стойкие сердечно-сосудистые или неврологические симптомами, подвергаются госпитализации для наиболее лучшего наблюдения. Больные , которые принимают данный препарат наиболее часто нуждаются в психосоциальной помощи, так как налоксоновая терапия, к сожалению, в таких случаях в ходе исследования не давала значительных результатов. 8. Химико-токсикологический анализ В процессе изучения была изучена связь влияния природы растворителя на результативность экстракции декстрометорфана из водных растворов. В качестве экстрагентов использовали различные органические растворители и их смеси, наиболее часто используемые в химико-токсикологическом анализе. Влияние среды на степень извлечения исследуемых препаратов было изучено в интервале рН 2,0-12,0. Более высокая эффективность экстракции была достигнута при использовании: для буторфанола - смеси растворителей хлороформ-изопропанол (9:1), для декстрометорфана- хлороформа. Полученные сведения использовали для изолирования декстрометорфана из лекарственных форм и биологических жидкостей методом прямой жидкость-жидкостной экстракции. Анализ исследуемых веществ осуществлялся разными физико-химическими методами. Метод хроматографирования в тонком слое сорбента осуществлялся на пластинках «Сорбфил». Хроматографическая подвижность декстрометорфана определялась в различных системах растворителей в сравнении с разными нестероидными противовоспалительными и наркотическими средствами. Сравнительный анализ буторфанола, декстрометорфана, кеторолака, диклофенака и других неопоидных и опоидных анальгетиков проводился с использованием ультрафиолетовой спектрометрии. (Рис.2) По рисунку можно сделать вывод, что УФ-спектры буторфанола, диклофенака, морфина и кодеина имеют близкие значения максимумов абсорбции, поэтому данный метод нельзя применять для анализа этих соединений при совместном присутствии без предварительного их разделения.  Рисунок 2 «Сравнительный анализ декстрометорфана с другими анальгетиками» Для точного определения декстрометорфана наиболее подходящим будет метод хроматомасс-спектрометрии. Исследование проводилось на квадрупольном хроматомасс-спектрометрическом комплексе Agilent Technologies. В результате исследования можно прийти к выводу, что масс-спектры исследуемых веществ идентичны данным из литературы. Разработаны также условия определения декстрометорфана методом ВЭЖХ. Определение проводилось на высокоэффективном жидкостном хроматографическом комплексе НР-1100 с диодно-матричным детектором (ДМД), оснащенном микроколонкой Hypersyl ODS С18. Наиболее лучшие результаты определения и разделения исследуемых веществ показало использование градиентного режима анализа с использованием в качестве компонентов подвижной фазы ацетонитрила и фосфатного буфера (рН 3,8), а в качестве внутреннего стандарта 5-(4-метилфенил)-5-фенилгидантоина (МРРН). Метод ВЭЖХ проводили с использованием внутреннего стандарта, это позволяет определять микроколичества лекарственных препаратов в извлечениях из биологического материала и одновременно разделять, идентифицировать и проводить количественное определение определяемых веществ. Анализ проводился при максимумах поглощения для каждого препарата длинах волн в диапазоне концентраций 1-50 мкг/мл по предварительно построенным калибровочным графикам. Применение данного способа даёт возможность определять исследуемые вещества в присутствии порядка 200 других лекарственных веществ. Для количественного определения декстрометорфана в ходе исследования также использовался метод ультрафиолетовой спектрофотометрии. в растворе кислоты хлористоводородной 0,1М при следующих длинах волн: для декстрометорфана использовали длину волны 278 нм, предварительно строились графики зависимости оптической плотности от концентраций искомых веществ в растворе, которые обязательно должны подчиняться закону Бугера-Ламберта-Бера. Содержание компонентов рассчитывалось с учетом сделанных разведений. Одновременно был разработан хроматоденситометрический метод количественного определения определяемых веществ на пластинках «Сорбфил», расчеты проводились по калибровочным графикам. Результаты методов также оказались сопоставимыми. Используемые методы анализа были проведены на биологических жидкостях экспериментальных животных - белых беспородных крысах массой тела 180-220 г, у которых забирали кровь через 1 ч, а мочу собирали в течение 24 ч. Изолирование из крови и мочи проводили с использованием натрия хлорида для того, чтобы осадились белки Для экстракции был применен прямой метод: для декстрометорфана использовали экстрагирование хлороформом при значении рН 12,0. При изучении препаратов в биологических жидкостях методами тонкослойной и газовой хроматографии, УФ-спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии было выявлено, что полученные данные для определяемых веществ, выделенных из крови и мочи, оказались идентичными соответствующим параметрам соединений, выделенных из лекарственных форм. На основании статистических данных, полученных в ходе ислледования, можно сделать вывод, что препарат декстрометорфан можно отнести к объекту химико-токсикологического исследования. Сведения для анализа необходимо использовать в работе химических отделений БСМЭ и химико- токсикологических лабораторий наркодиспансеров. 9. Заключение Декстрометорфан является наиболее распространённым противокашлевым средством, но к сожалению, он также часто может применяться на нелегальном рынке. При передозировке он оказывает чувство эйфории, при этом наблюдается нарушение психического состояния у пациента, а также можно заметить нарушение нормальной работоспособности организма, поэтому контроль за оборотом данного препарата на нелегальном рынке имеет немаловажное значение. В настоящее время разработаны достоверные методики химико-токсикологического исследования, которые позволяют определить присутствие данного препарата и его метаболитов даже в малых концентрациях с достаточной точностью. 10. Список используемой литературы: Веселовская, Н.В. Наркотики/ Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко- М..: «Триада-Х», 2000.-150с. 2. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических исильнодействующих веществ (обзор) / Е.В. Дегтярев, А.В.Гаевский, Е.А.Зенкова // Хим.-фарм. Журнал - 1998. - Т. 32. - № 5. - С. 48-54. 3. Мелентьев, А.Б. Скриниг лекарственных наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором / A. Б.Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине - 2002. -.№4. - С. 15-21. Савчук,С.А. Применение хроматографии и хроматомасс-спектрометрии для изучения фармакокинетики и метаболизма пропофола,клофелина,фенциклидина и и трамадола(обзор)./С.А.Савчук, Н.В.Веселовская, Е.С.Бродский, А.А.Формановский, B. В.Чистяков, Б.Н.Изотов Б.Н. // Хим.-фарм. Журнал - 1999. - Т.33. - № 6. - С. 29-52. 5.  |