БР. Нейрофиброматоз представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии и встречается в популяции с частотой от 1 2000 до 1 4000
 Скачать 31.32 Kb.
|
|
ВВЕДЕНИЕ Нейрофиброматоз представляет собой наиболее распространенную форму моногенной наследственной патологии и встречается в популяции с частотой от 1 : 2000 до 1 : 4000. Заболевание характеризуется развитием опухолей преимущественно эктодермального происхождения с поражением нервов, кожи и центральной нервной системы, наличием типичных пигментных пятен цвета «кофе с молоком», аномалиями развития костного скелета, а также рядом других клинических проявлений. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный с пенетрантностью, близкой к 100%. В зависимости от распространенности и локализации новообразований заболевание подразделяется на периферическую и центральную формы: нейрофиброматоз 1-го типа и нейрофиброматоз 2-го типа соответственно. Обоснованность такого подразделения нейрофиброматоза на самостоятельные формы подтверждается и на молекулярном уровне благодаря идентификации соответствующих мутантных генов. Нейрофиброматоз 1-го типа (синонимы: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, онтогенная дистрофия, нейрофибролипоматоз, глиофиброматоз, нейроглиоматоз, врожденная нейроэктодермальная дисплазия Ван-Богарта, болезнь Ватсона, синдром нейрофиброматоза-феохромоцитомы-дуоденального карциноида) впервые описан немецким врачом Frederich von Recklinghausen в 1882 году. В настоящее время заболевание известно как болезнь Реклингхаузена (англ. Von Recklinghausen’s disease, Von Recklinghausen neurofibromatosis). NF1 является официальным международным генетическим символом болезни Реклингхаузена. NF1 — наиболее частое моногенное наследственное заболевание с частотой около 1 на 3000 населения. Под нашим наблюдением находилась также девочка М., 9 месяцев, болезнь Реклингхаузена у которой была диагностирована с первых дней жизни. Ребенок от I беременности, протекавшей с анемией легкой степени во второй половине, I срочных нормальных родов. Масса при рождении 3300,0 г. Оценка по шкале Апгар 8 - 8 баллов. С рождения на коже туловища и нижних конечностей определялось множество пятен кофейного и темно-коричневого цвета от 0,5 до 1,5 см в диаметре. С ростом ребенка некоторые пятна увеличились в размере. Нейрофибромы визуально и при пальпации не определялись. Девочка находилась на естественном вскармливании, простудными заболеваниями не болела, в статомоторном развитии не отстает от сверстников. Семейный анамнез отягощен: отец и брат отца страдают болезнью Реклингхаузена. Отец дважды оперирован по поводу нейрофибром в области нижней губы и верхней части передней поверхности грудной клетки. Брат отца имеет ребенка с проявлениями нейрофиброматоза. РАЗДЕЛ 1 Этиопатогенез NF1 — аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций. Темп мутирования гена NF1 является одним из наиболее высоких при всех известных заболеваниях человека (до 6,5 х 10-5гамет на поколение, или почти 1 на 1 на 10 000 гамет), а примерно 50 % случаев заболевания представляют собой мутации de novo. Такая высокая частота спонтанных мутаций может объясняться очень большими размерами гена и/или определенными особенностями его внутренней структуры. В 1990–1995 гг. была локализована мутация на хромосоме 17q11.2. Ген NF1 является не только чрезвычайно протяженным, но и сложно организованным. Он имеет длину около 350 кб, состоит из 60 экзонов и экспрессируется, помимо нервной системы, в различных тканях. Ген кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. Нейрофибромин продуцируется в нервных клетках и специализированных клетках нейроглии (олигодендроцитах и Шванновских клетках). Белок содержит в своем составе особый домен, общий для семейства белков-активаторов ГТФазы. Посредством этого домена нейрофибромин в норме взаимодействует с продуктом проонкогена RAS, ингибируя его функцию и реализуя свой супрессорный эффект в отношении клеточной пролиферации. У больных NF1 описано свыше 500 различных мутаций в гене на хромосоме 17q. Эти мутации нарушают регулирующую роль гена NF1 в каскаде событий онкогенеза. Характер мутаций весьма специфичен: более 80 % из них ведут к синтезу нефункционального «усеченного» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга, делеции и вставки со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть). Остальные мутации представляют собой внутренние делеции без сдвига рамки и минсенс-мутации, затрагивающие функционально важные участки нейрофибромина. Мутации распределены в пределах кодирующей области NF1 достаточно равномерно, и лишь экзоны 10а-10с.31 и 37 представляют собой области с относительно высокой частотой повреждения (от 6 до 30 % всех выявленных мутаций). Описаны также случаи NF1, обусловленного цитогенетическими перестройками, затрагивающими критический хромосомный сегмент 17q11.2. Особенности клинического течения Заболевание проявляется множественными нейрофибромами по ходу периферических нервов, которые определяются в виде болезненных округлых узелков в толще кожи, варьирующих по своим размерам и локализации. Выявляемость кожного нейрофибоматоза зависит от возраста больных: до 10 лет — 14 %, от 10 до 19 лет — 44 %, 20–29 лет — 85 %, старше 30 лет — 94 %. Чаще первые видимые нейрофибромы появляются в период препубертата или пубертата. К 30-летнему возрасту отмечается неуклонный медленный рост нейрофибром, особенно заметный в период полового созревания индивидуума, а также в период беременности у женщин. После чего рост нейрофибром относительно стабилизируется. Опухоли имеют округлую форму, вариабельные размеры (от просяного зерна до 5 см и более). При пальпации они часто безболезненны, но если в патологический процесс вовлечены периферические нервы, то возникают боли, гипестезии. Опухоль не смещается продольно, а только в поперечном направлении вместе с нервным стволом. При этом возникают иррадиирующие боли в зоне иннервации. В некоторых случаях нейрофиброматоз может носить весьма ограниченный сегментарный характер (например, медиастинальные нейрофибромы в сочетании с опухолями в соответствующем кожном сегменте), но гораздо чаще он является генерализованным (опухоли на туловище, шее, голове, конечностях). У 3–15 % больных нейрофиброматозом имеется склонность к злокачественному перерождению. Описан нейрофиброматоз толстого и тонкого кишечника с повторными кровотечениями. Нередко появление нейрофибром сопровождается гипертрофией пораженных участков тела (слоновостью) и внутренних органов. Плексиформные нейрофибромы обычно одиночные, но могут достигать больших размеров. Они представлены разрастанием тканей нерва в строме из нормальных окружающих тканей. Частота плексиформных нейрофибром достигает 5 %, но они доставляют большие проблемы при появлении. Чаще всего они начинают развиваться до рождения ребенка и становятся очевидными к двухлетнему возрасту. К опухолевидным разрастаниям на коже относятся папилломы, они встречаются намного реже, чем новообразования в подкожной клетчатке. Сегментарный нейрофиброматоз связывают с соматическими мутациями на определенной стадии эмбриогенеза, приводящими к вовлечению ограниченного клона клеток и соматическому мозаицизму. Типичные для NF1 плоские пигментные пятна носят характер пятен цвета «кофе с молоком» и «веснушчатых гроздьев» на коже, которые обычно появляются к двухлетнему возрасту, а также узелков Лиша — патогномоничных пигментных пятен на радужке глаза (гамартром), выявляемых при офтальмологическом осмотре с помощью щелевой лампы. Выявляемость узелков Лиша повышается с возрастом пациента: в возрасте от 0 до 4 лет — до 22 % случаев; 5–9 лет — до 41 %; 10–19 лет — до 85 %; старше 20 лет — до 95 % больных NF1. Как правило, пятна «кофе с молоком» и узелки Лиша безопасны для здоровья человека, но сливные пигментные пятна на коже могут доставлять неудобство из-за косметического дефекта. Узелки Лиша не видны невооруженным взглядом. Иногда пигментные кожные пятна являются единственным проявлением NF1, так как небольшие нейрофибромы не всегда удается обнаружить, особенно в детском возрасте. F. Crowe et al. (1952) считают, что наличие не менее 6 пигментных пятен диаметром не менее 1,5 см позволяет диагностировать NF1 при отсутствии каких-либо других симптомов. Пигментные пятна очень разнообразны (по количеству, размерам, локализации, окраске). Несмотря на периферический характер NF1, у части больных может наблюдаться вовлечение ЦНС и ПНС с развитием опухолей другой гистологической природы — астроцитом и глиом зрительных путей, эпендимом, менингиом, нейролеммом, шванном, спинальных нейрофибром. Оптическая глиома — доброкачественная опухоль зрительного нерва, она редко встречается у детей младшего возраста, чаще дебютирует в десятилетнем возрасте в виде постепенного снижения зрения. При NF1 могут выявляться опухоли иной локализации, включая феохромоцитому. Мутация гена NF1 может быть причиной миелодиспластического синдрома и редкого типа лейкемии — ювенильной миеломоноцитической лейкемии (англ. juvenile myelomonocytic leukemia — JMML), являющейся патогномоничной для детей моложе двух лет. Дети с JMML жалуются на быструю утомляемость, усталость, лихорадку, частые кровотечения (гематомы) при незначительных травмах. Для NF1 характерны также дополнительные клинические проявления: в 50 % случаев — когнитивные нарушения различной степени (от легких до выраженных), чаще в сочетании с негрубым или умеренным снижением IQ, затруднением в освоении письма, чтения, математики; эндокринные расстройства (феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания); изменения скелета (сколиоз — до 15 %, деформация грудной клетки, спондилолистез, незаращение дужек позвонков, краниовертебральные аномалии, асимметрия черепа, псевдоартроз); эпилептические приступы и др. [11–13]. Могут быть частые переломы костей конечностей, которые тяжело поддаются лечению (долго срастаются) и требуют вмешательства специалиста (ортопеда). У детей NF1 может быть снижен мышечный тонус, негрубо нарушена координация движений. У них большой размер черепа (окружность головы) — более 4 стандартных отклонений, чем обычно в данном возрасте. Они могут быть ниже ростом, чем ожидается (по сравнению с другими членами семьи). Такие дети могут быть малоинициативными и менее эмоциональными по сравнению со здоровыми сверстниками. Около 12 % индивидуумов, больных NF1, имеют фенотип, характерный для синдрома Noonan: гипертелоризм, антимонголоидный размер глаз, низко посаженные уши, шейный птеригум, стеноз легочной артерии. Органические симптомокомплексы Болезнь Реклингхаузена поражает примерно одного ребенка из 3 000. У трети больных наблюдаются когнитивные нарушения в виде задержки психического развития, проблем с концентрацией внимания, памятью, затруднения освоения письма, чтения и математики. Довольно частыми при болезни Реклингхаузена являются эпилептические припадки, депрессии и сопутствующие им симптомы. Иногда психологические расстройства связаны с косметическими дефектами, возникающими из-за большого количества нейрофибром. Больные стесняются своего внешнего вида, замыкаются в себе, что и становится причиной нарушений психики и поведения. В исследованиях, проведенных L.Meikle и колл., было продемонстрировано, что при нейрофиброматозе нейрокогнитивные нарушения связаны с увеличением катаболизма ГАМК, что сопровождается выраженными изменениями долговременной потенциации (LTP). Известно, что именно LTP является клеточным механизмом памяти и внимания и именно на ее восстановление с помощью препаратов, воздействующих на нарушенный Ras/MAPK путь, возлагается надежда на восстановление когнитивных функций, причем даже у взрослых. Органические симптомокомплексы складываются из симптомов снижения интеллекта, распада системы прежних знаний и опыта, нарушений памяти, внимания, операциональной стороны мышления; неустойчивости эмоций; снижения критических способностей в клинике этому соответствуют экзогенно-органические поражения головного мозга - церебральный атеросклероз; последствия черепно-мозговых травм; токсикомании и другие болезни, а также "эндогенно-органические" расстройства типа истинной эпилепсии, первичных атрофических процессов в головном мозге. Диффузные органические поражения мозга – различные органические заболевания, при которых страдает мозг как целое, и нет локальной патологии. Т.о., это приоритет патопсихологии, а не нейропсихологии. Патогенез диффузных органических поражений мозга: сосудистые, интоксикации (алкогольные, наркотические, отравления ртутью, угарным газом и проч.), посттравматические поражения мозга, постгриппозный энцефалит, мененгоэнцефалиты и др. воспалительные поражения мозга. Клиническая картина различна, но отчетливо проявляются признаки: астении (церебростении), энцефалопатии Сходна и патопсихологическая картина нарушений: Нарушение динамики психической деятельности. Особенности, которые пронизывают все стороны психики этих больных: Лабильность. На этапе ориентировки в задании больные этой группы произвольно замедляют процесс ориентировки, чтобы лучше выполнить задачу (т.е. есть мотивация экспертизы, вовлеченность и т.п.), но к концу, они всё равно истощаются (перевернутая корытообразная кривая). Истощаемость – это резкое падение продуктивности. В этот период наблюдаются расстройства внимания, падает количество воспринимаемых элементов, характерны феномены нарушения мышления – снижение уровня мыслительных операций. РАЗДЕЛ 2 Диагностика. Первичная диагностика NF1 должна осуществляться педиатрами, подростковыми врачами, участковыми врачами и врачами общей практики (семейными врачами), а также узкими специалистами (неврологами, дерматологами, офтальмологами, хирургами, стоматологами) в процессе динамического диспансерного обслуживания населения. Важно помнить, что процесс развития клинической симптоматики NF1 является динамическим, поэтому важны преемственность между специалистами различного профиля и своевременное проведение комплекса дополнительных методов диагностики, включая КТ/МРТ головного и спинного мозга. При постановке диагноза NF1 рекомендуется использовать диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Согласно этим критериям, NF1 может быть диагностирован при наличии у больного не менее 2 из следующих признаков: 1) не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей допубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 м в постпубертатном возрасте; 2) две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; 3) веснушчатость в подмышечных или паховых складках; 4) дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; 5) глиома зрительного нерва; 6) два и более узелка Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; 6) наличие у родственников первой степени родства NF1 по тем же критериям. При постановке клинического диагноза NF1 необходима консультация узких специалистов: невролога, офтальмолога, дерматолога, хирурга (по показаниям — онколога), нейрохирурга, генетика. Важно лично осмотреть как можно больше родственников, если в семье обнаружен хотя бы один человек с пятнами на коже цвета кофе с молоком или при наличии указаний в генеалогическом (семейном) анамнезе на члена(ов) семьи с верифицированным (или предполагаемым) диагнозом NF1, учитывая аутосомно-доминантный тип наследования и высокую пенетрантность заболевания. Если в такой семье имеются дети или подростки, необходима их диспансеризация, так как для NF1 характерны появление и нарастание клинической симптоматики с возрастом. Среди дополнительных методов диагностики подчеркивается важность проведения КТ и МРТ головного и спинного мозга (в динамике, с интервалом в 1–2 года), рентгенографии крыльев клиновидных костей, позвоночника и длинных костей (верхних и нижних конечностей), биопсии нейрофибром, исследования органа зрения. Клиническое значение имеют так называемые «неопознанные светящиеся объекты», выявляемые при проведении МРТ головного мозга у детей с сомнительным нейрофиброматозом. Эти гиперинтенсивные очаги, типичные для ранних стадий развития NF1, обычно выявляемые в Т2-взвешенном режиме, могут визуализироваться в области зрительных трактов, базальных ганглиев, ствола головного мозга, мозжечка или коры больших полушарий и обычно не показывают никакого масс-эффекта. Они не визуализируются в Т1-взвешенном режиме МРТ и при КТ головного мозга. UBOs соответствуют зонам спонгиоформной (губчатой) миелопатии. Они могут исчезать с возрастом и более патогномоничны для детей, чем для взрослых, больных NF1. Некоторые авторы считают, что выявление, число, объем и место расположения UBOs коррелируют с выраженностью когнитивных нарушений и трудностей обучения при NF1, однако подобные исследования были непоследовательны и носили фрагментарный характер. При МР-ангиографии церебральных сосудов могут выявляться аномалии развития (чаще стенозы или окклюзии) внутренней сонной, средней мозговой или передней мозговой артерий. Могут выявляться также маленькие телеангиоэктатические сосудистые сплетения вокруг зон стеноза церебральных артерий в виде так называемых «облачков табачного дыма» при церебральной ангиографии. РАЗДЕЛ 3 Лечение и прогнозы В настоящее время не разработано специфической (патогенетической) терапии NF1. При нарушениях обучаемости и когнитивных нарушениях рекомендуется обучение детей и подростков в спецшколах и проведение социальной реабилитации пациентов. Опухоли являются причиной болевого синдрома и снижения функций. При выраженном болевом синдроме назначаются НПВС, неопиодные и опиоидные анальгетики, трициклические антидепрессанты (осторожно, ввиду риска провокации судорожного синдрома), топирамат, нейронтин (габапентин). Ортопедические операции показаны при наличии костных деформаций, сколиоза. Хирургические операции также проводятся при наличии болезненных нейрофибром, липом или папиллом больших размеров, а также при расположении опухолей в областях постоянной травматизации или опухолей, являющихся причиной косметического дефекта. Лучевая терапия и химиотерапия проводится в случаях малигнизации опухолей (от 3 до 20 % всех случаев NF1). В настоящее время нет каких-либо четких критериев тяжести и темпов прогрессирования NF1 даже у членов одной семьи. Для одних прогноз будет благоприятным, для других — крайне серьезным. Продолжительность жизни у больных NF1 равна средней в популяции, за исключением осложнений, или уменьшена примерно на 15 % от средней. Следует помнить, что больные NF1 имеют высокий риск развития серьезных опухолей (в том числе высокий риск малигнизации), которые значительно сокращают продолжительность жизни этих людей. Когнитивные нарушения обычно умеренные, но патогмоничным расстройством является синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). При получении образования, соответствующего уровню когнитивных функций и IQ, и при рациональном трудоустройстве больные NF1 могут вести вполне нормальную жизнь. У некоторых больных из-за появления сотен опухолей на коже и стигматизации развивается депрессивный синдром. Направления работы патопсихолога Основными направлениями работы патопсихолога являются следующие. 1. Решение задач дифференциальной диагностики. Чаще всего такие задачи возникают при необходимости отличить начальные проявления вялотекущих форм шизофрении от неврозов, психопатии и органических заболеваний головного мозга. Также необходимость в патопсихологическом исследовании может возникнуть при распознавании стертых или «маскированных» депрессий, диссимулируемых бредовых переживаний и некоторых форм патологии позднего возраста. 2. Оценка структуры и степени нервно-психических расстройств. С помощью патопсихологического исследования психолог может определить выраженность и характер нарушений отдельных психических процессов, возможности компенсации этих нарушений с учетом психологических особенностей той или иной деятельности. 3. Диагностика психического развития и выбор путей обучения и переобучения. В детских учреждениях патопсихолог играет большую роль в решении диагностических задач. Важной задачей здесь является определение аномалий психического развития, выявление степени и структуры различных форм нарушений психического развития. Патопсихологическое исследование способствует лучшему пониманию характера аномалии психического развития, а также служит основой для разработки психокор-рекционных программ для дальнейшей работы с ребенком. 4. Исследование личности и социальной среды больного. В данном случае психологический эксперимент строится по принципу моделирования определенной предметной деятельности. При этом выявляются особенности психики больных, психических процессов и свойств личности, которые играют важную роль в социальной и профессиональной адаптации. Патопсихолог должен установить, какие функции поражены, а какие сохранны, и определить способы компенсации в различных видах деятельности. 5. Оценка динамики психических нарушений. Психологические методы оказываются эффективными для выявления изменений в системе отношений и в социальной позиции пациента в связи с осуществляемой психокоррекционной работой. Важно отметить, что при оценке динамики состояния больного всегда проводится повторное психологическое обследование. 6. Экспертная работа. Патопсихологическое исследование является важным элементом врачебно-трудовой, военно-врачебной, медико-педагогической и судебно-психиатрической экспертиз. Кроме того, в судебной практике психологическое обследование может выступать в качестве самостоятельного доказательства. Задачи исследования определяются видом экспертизы, а также вопросами, на которые должен ответить психолог в ходе эксперимента. Перед началом психодиагностического обследования необходимо получить некоторые дополнительные сведения, к которым относятся: 1) психологический анамнез (различные данные о предшествующих этапах развития ребенка); 2) информация, полученная от родителей, врачей и педагогов об особенностях поведения ребенка в различных жизненных ситуациях; 3) сведения о состоянии здоровья ребенка к моменту обследования. ВЫВОДЫ Таким образом, несмотря на редкость болезни Реклингхаузена, детям с пигментными пятнами на коже, опухолевидными образованиями по ходу нервных стволов, задержкой речевого и интеллектуального развития необходимо исключать данную патологию с использованием всего спектра современных диагностических методов. Дети с установленным диагнозом БР нуждаются в комплексном обследовании педиатра или семейного врача, при необходимости - невропатолога, эндокринолога, ортопеда каждые 6 месяцев с назначением необходимых лечебно-реабилитационных мероприятий для улучшения качества жизни данного контингента больных. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Отто Ф. Кернберг. Тяжелые личностные расстройства. Стратегии психотерапии. — М.: Класс, 2014 2. Цветкова Л. С. Нейропсихология счета, письма и чтения: нарушение и восстановление. — М. — Воронеж, 2000. 3. Александер Ф. Психосоматическая медицина. — М., 2000. 4. Бизюк А. П. Основы нейропсихологии. — СПб, 2001. 5. Любан-Плоцца Б., Пёльдингер В., Крёгер Ф., Психосоматические расстройства в общей медицинской практике. — СПб, 2000. 6. Колесник Н.Т., Орлова Е.А. Нейро- и патопсихология. Патопсихологическая диагностика. Учебник. — М.: Юрайт, 2017. 7. Ткачева В., Юсупова Г., Бутко Г. Патопсихология. Теория и практика. — М.: Academia, 2013. 8. Белоусова Е.Д, Никанорова М.Ю. Синдром дефицита внимания/ гиперактивности. Российский вестник перинатологии и педиатрии, N3-2000 9. Хирургические болезни: симптомы и синдромы. В 2 т. Т 2. Ю.М. Гаин и др.; под общ.ред. Ю.М.Гаина, Ю.Е.Демидчика. – Минск:Беларус.навука, 2013 10. Фицпатрик Т. Дерматология. Атлас-справочник. – М.: Практика,1996. -878 с. 11. Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена)// Вопросы практической педиатрии.- 2011.- Т. 6- №1. - С. 83–88. 12. Филонов В.А., Захарычева Т.А. Нейрофиброматоз у ребенка, осложненный кишечным кровотечением// Дальневосточный медицинский журнал. – 2011. -№ 3. – С. 63-65. |