Гемоглобинопатии. Гемоглобинопатии 2007. Подготовил студент
 Скачать 1.93 Mb.
|
|
Подготовил студент Газеев А. В Гемоглобинопатии – это группа болезней, обусловленных заменой одной или нескольких аминокислот вцепи глобина, отсутствием участка цепи или её удлинения г – первое описание Hb с измененной структурой (L. г V.P. Ingram , используя метод пептидных карт, обнаружил, что измененный при СКА Hb (Hb S) отличается от Hb A здорового взрослого человека лишь заменой одной аминокислоты в β-цепи. 1959г – предложили назвать гемоглобины буквами латинского алфавита в дальнейшем стало очевидно, что количество патологических Hb превышает количество букв латинского алфавита. 1960г – решили называть Hb по городам, больницам, лабораториями т.д., где Hb был обнаружен Структура Взрослый человек (HbA1) (2α2β)- 95-98% HbA2 (2α2δ) -5- 3% HbF (2α2γ) -Новорожденные – 60-80% HbA – Гемоглобин (haemoglobinum; Hb; гемо- + лат. globus шарик) — дыхательный пигмент, содержащийся в эритроцитах крови, осуществляющий перенос кислорода из легких в ткани и участвующий в переносе углекислого газа из тканей в легкие представляет собой сложный белок, состоящий из гема и белка глобина, связанных между собой через радикал гистидинового остатка белка и атом железа гема. у мужчин Hb 130—170,г/л, у женщин Hb 120—150 г/л; у детей: через 1—3 дня после рождения г/л, к 3-6 Hb 95—135 гл с 1 года до 18 лет отмечается постепенное увеличение Гемоглобинопатии Дефицит синтеза цепочек Hb (количественные) Структурные изменения Hb (качественные) Сочетанная патология структуры и синтеза цепочек Наследственный синдром персистирования HbF Талассемии – это гетерогенная группа наследственных гипохромных ГА различной тяжести. Наследуются аутосомно-рецессивно. В основе – генетические нарушения синтеза α- и β-глобиновых цепей Hb, что связано с полной или частичной утратой генов глобиновых цепей, нуклеотидными замещениями, делециями и др. Известны более 200 различных мутаций в генах, определяющих фенотипы талассемий. Количественные гемоглобинопатии ТАЛАССЕМИИ α талассемия β талассемия Альфа-талассемия Связана с мутациями в генах HBA1 и HBA2. Есть всего 4 локуса, кодирующие α-цепи Наличие мутации водном из локусов приводит к минимальным клиническим проявлениям. Нарушения в двух локусах выражаются легкой формой анемии. При мутациях в трех локусах возникает значительное уменьшение продукции α- глобина. При этом избыточные цепи β- глобина образуют тетрамеры - гемоглобин Н. Эта форма носит также название гемоглобинопатии Н. Присутствие мутаций во всех четырех аллелях альфа-глобина несовместимо с жизнью (Синдром Hb Barth) Состояние НbА,% НbН (β4), % C Hb, гл СЭО, мкм3 Норма 97 0 150 Носительство -α/αα 98-100 0 150 Малая талассемия гомозиготная а-талассемия-2а (—α/— α) или гетерозиготная α- талассемия- 1/α (— — /αα) 85-95 Незначителен 120-130 70-80 Гемоглобинопатия Н гетерозиготная α-талассемия- 1/α-талассемия-2 (— Водянка плода гомозиготная талассемия- 1 (— — /— — ) 0 5-10 - . Бета-талассемия Существует два варианта бета-талассемии - большая талассемия и малая талассемия (При бета-талассемиях избыточные альфа-цепи глобина не образуют тетрамеры, а связываются с мембраной эритроцитов и повреждают ее. Тяжесть бета-талассемии зависит от характера мутации. При одних мутациях (бета) не образуется никаких бета-цепей, в то время как при других (бета) некоторое их количество все же синтезируется. У смешанных гетерозигот наблюдаются промежуточные формы болезни. Большая талассемия - наиболее тяжелая форма заболевания. Возникает при наличии мутаций в обоих аллелях гена бета-глобина. В отсутствие или прирезком уменьшении производства бета-цепей гемоглобин А вытесняется гемоглобином F, в норме вырабатывающемся у плода и сменяющемся на гемоглобин А после родов. Малая талассемия связана с наличием мутации водном из аллелей гена бета-глобина. Как правило протекает легко и не требует лечения HbA1 (2α2β) HbF (2α2γ) Дефекты молекул глобина (вследствие изменения аминокислотной последовательности его цепей) весьма разнообразны Чаще всего встречаются замены аминокислот в результате точечных мутаций. Существует более 800 вариантов аномальных Hb. Обозначение Мутация Распространение Основные клинические проявления HbS b6Глу->Вал Африка Гемолитическая анемия, инфаркты различных органов HbC b6Глу->Лиз Африка легкая гемолитическая анемия HbE b26Глу->Лиз Юго-Восточная Азия Микроцитарная гипохромная анемия, иногда со спленомегалией Hb Koln b98Вал->Мет Отдельные случаи Гемолитическая анемия, после спленэктомии появляются тельца Гейнца Hb Yakima b99Асп->Гис Отдельные случаи Эритроцитоз Hb Kansas b102Асн->Тре Отдельные случаи Легкая анемия Качественные гемоглобинопатии Серповидноклеточная анемия Наиболее частоая и наиболее тяжёлая ГА. Отличие HbS от HbA – замена гидрофильной глутаминовой кислоты на гидрофобную аминокислоту валин вой позиции β-глобиновой цепочки. Наблюдается у представителей негроидной расы с частотой 1:500. Впервые описал врач из Чикаго J.B.Herrick в г. у американского студента из Вест- Индии. Выделяют гомо- и гетерозиготные формы СКА. Полимеризация HbS на Эр Проницаемости мембраны для ионов PaO2 ацидоз Дегидратация эритроцитов Патогенез HbC, HbD Los Angelos, HbO Arab – принимают участие в процессе полимеризации дезокси-HbS. HbF, HbA – ингибиторы процесса полимеризации Гемолиз эритроцитов стимулирует эритропоэз, образуются эритробласты, способные экспрессировать гены глобина. То, образуется У ребёнка, носителя гена HbS, к моменту рождения содержание составляет и более и сохраняется повышенным в течение всей жизни Клиническая картина Гомозиготная форма СКА Острые состояния при СКА Серповидно-клеточные кризисы: А) Сосудисто-окклюзионный кризис вызван серповидной формы эритроцитов, которые закупоривают капилляры и ограничивают приток крови к органу, вызывая ишемию, боль, некроз и часто повреждение этого органа. Б) Кризис секвестрации селезенки (Splenic sequestration проявляется острым, болезненным увеличением селезенки. Синусоиды и ворота селезенки, открываясь, одновременно вызывают внезапный прилив крови в селезенку и нарушения кровообращения, что приводит к внезапной гиповолемии. В) Апластический кризис является наиболее тяжелым осложнением фоновой анемии у пациента, которое приводит к бледности, тахикардии и усталости. Вызван парвовирусом B19, который непосредственно влияет на эритропоэз и вторгается в предшественников красных клеток, размножаясь в них и уничтожая. Г) Гемолитический кризис проявляется острым ускоренным падением уровня гемоглобина. Эритроциты разрушаются более быстрыми темпами. Это особенно характерно для больных, у которых есть дефицит глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназы (G6PD deficiency). Другие виды кризисов Одним из первых клинических проявлений болезни является дактилит , возникающий в месячном возрасте. Существует и другой тип серповидного кризиса, а именно острый грудной синдром - это состояние, характеризующееся лихорадкой, болями в груди, затрудненным дыханием и инфильтратом, который выявляется с помощью рентгеновского исследования грудной клетки Лечение серповидноклеточного кризиса Постельный режим; Прием обезболивающих; Внутривенные вливания; Кислородная терапия Пенициллин Вакцинопрофилактика Гидроксимочевина (гидреа) Переливание крови Трансфузионная терапия может помочь избежать повторяющихся кризисов у детей. Пересадка костного мозга Трансплантация костного мозга от совместимого донора может быть эффективным методом лечения. Профилактика серповидноклеточной анемии Необходимо ежедневно принимать добавки фолиевой кислоты. Рекомендуется пить много воды, чтобы предотвратить обезвоживание; Нужно избегать экстремальных температур; Не подвергаться перенапряжению и стрессам; Регулярно проходить медицинское обследование; Перед тем, как забеременеть, нужно пройти генетическое обследование Гетерозиготная форма СКА Больные часто не знают о своей болезни, содержание Hb и самочувствие у них нормальное. Единственный симптом – гематурия (мелкий инфаркт сосудов почки) Содержание HbS 40%, HbA Клинические проявления наблюдаются лишь в периоды гипоксии Диагностика Наиболее простая и доступная проба на серповидность эритроцитов с применением искусственно вызванной местной гипоксии на основание пальца накладывается жгут. Серповидность лучше выявляет проба с метабисульфитом . При гомозиготных вариантах заболевания серповидное изменение эритроцитов обнаруживается в течение го часа, а при гетерозиготных — через сутки. Применяется также тест на помутнение основанный на плохой растворимости HbS), который применяется наряду или вместо пробы на серповидность эритроцитов. Окончательный диагноз серповидноклеточной анемии устанавливается на основании выявления на электрофореграмме гемоглобина только HbS или его сочетания с HBF. Гемоглобинопатия Замена Glu на Lys в β-глобиновой цепочке вой позиции. Распространено в Центральной и Западной Африке. Предполагается, что первоначальная мутация в β-глобиновой цепочке произошла среди этнических групп, проживающих в Буркино Фасо. Умеренная ГА (Hb 80-110 г\л), ретикулоцитоз Продолжительность жизни Эр – 40 дней. Отмечается дегидратация, гипокалиемия. Нет HbA, преобладает HbC. Прогнозу гомозигот относительно благоприятный, у гетерозигот носительство бессимптомно Гемоглобинопатия Е Гемоглобин E образуется в результате замены глутаминовой кислоты на лизин в й позиции цепи глобина. Наиболее распространена в Юго-Восточной Азии. Из-за выраженного дефицита β -цепей глобина это состояние напоминает β - талассемию (атипичная анемия Кули. Описаны больные, у которых после приёма оксидантных препаратов развивался гемолитический криз с появлением телец Heinz в Эр. При гетерозиготной форме гемоглобинопатии Е Наблюдаются легкая микроцитарная гипохромная анемия и наличие мишеневидных эритроцитов (менее 2%) . Гомозиготная форма также протекает сравнительно легко, с резко выраженным микроцитозом, обычно без спленомегалии . Нестабильные гемоглобинопатии Заболевание наследуется по доминантному типу. Нестабильность молекулы гемоглобина обнаруживается тогда, когда аминокислотные замещения касаются связи глобина с гемом или связи α– и цепей глобина между собой. Например К нестабильным гемоглобинам относятся Geneva и Hb Koln (замена валина на метионин в 98 м положении цепи Клиника характеризуется гемолитическим синдромом (присутствуют желтуха, ретикулоцитоз, анемия, увеличение селезенки. У одних больных гемолиз протекает почти бессимптомно, у других выражен. Анемия обычно нормохромная, отмечаются анизоцитоз, иногда тельца Гейнца, небольшая мишеневидность эритроцитов встречается их базофильная пунктация. Последние два феномена позволяют предполагать носительство нестабильного гемоглобина. Диагностика При воздействии на эритроциты различных окисляющих агентов, например бриллиантового крезилового синего, нестабильный гемоглобин подвергается денатурации и выпадает в осадок в виде мелких круглых включений. В ряде случаев проверяется термостабильность эритроцитов Лечение Часть больных не нуждается в к лечении. Больным со значительными проявлениями болезни показана Спленэктомия. Полезны рибофлавин или его активные препараты. Вероятно, для целостности эритроцита имеет значение концентрация восстановленного водорода. Фермент, восстанавливающий глутатион, в качестве кофермента использует производное рибофлавина ФАД. При нестабильных гемоглобинах и неэффективности удаления селезенки целесообразно применять рибофлавин (по 10 мг 3 раза вдень) или ФАД (флавинат по 2 мг 3 раза вдень внутримышечно Наследственное персистирование HbF Персистенция фетального гемоглобина — наследственная гемоглобинопатия, при которой после рождения ребенка не происходит постепенной замены на Hb АУ большинства гомозиготных носителей отмечается небольшое снижение уровля гемоглобина до 105—110 гл, а иногда лишь небольшое снижение ЦП. У некоторых больных удается пропальпировать селезенку. Количество ретикулоцитов в пределах нормы, уровень билирубина не повышен. Гетерозиготном носительство - клинические проявления отсутствуют. Отмечаетсям значительное повышение уровня При гомозиготном носительстве - 100 При гетерозиготном- В отличие от талассемии, при наследственном персистировании HbF содержание его во всех эритроцитах одинаковое Основная особенность наследственного персистирования HbF - это отсутствие дисбаланса между синтезом цепи и той цепи, с которой она должна связываться Вследствие того что синтез цепи при этом заболевании значителен, после рождения ребенка отсутствуют свободные цепи, которые при талассемии агрегируют и нарушают жизнеспособность эритрокариоцитов. Не наблюдается признаков неэффективного эритропоэза, почти полностью отсутствует анемия. Лечения не требуется Сочетанная патология структуры и синтеза цепочек Hb I. Талассемия и ее сочетания. Талассемия - гетерозиготная форма (Т. Талассемия -гомозиготная форма (ТТ) 3. Талассемия + гемоглобинопатия С (ТС) 4. Талассемия +гемоглобинопатия D (TD) 5. Талассемия +гемоглобинопатия Е (ТЕ. Талассемия + гемоглобинопатия Н(ТН) 7. Талассемия +гемоглобинопатия G (TG) 8. Талассемия + различные связанные с ней аномалии гемоглобина. Серповидиоклеточная анемия и ее сочетания. Серповидиоклеточная анемия - гетерозиготная форма (AS) 2. Серповидиоклеточная анемия -гомозиготная форма (SS) 3. Серповидиоклеточная анемия +талассемии (ST) 5. Серповидиоклеточная анемия + гемоглобинопатия С (SC) 6. Серповидиоклеточная анемия+гемоглобинопатия D (SD) 7. Серповидиоклеточная анемия гемоглобинопатия G (Описаны также иные, редко встречающиеся сочетания серповидноклеточной анемии с другими апомалиями гемоглобина Е. J, N и т. п Спасибо за Внимание |