Пиримидиновые основания. Синтез пиримидиновых оснований

• Название: Синтез пиримидиновых оснований
• Дата: 03.06.2018
• Размер: 264.35 Kb.
• Имя файла: Пиримидиновые основания.docx
• Тип: Документы; #45826

Пиримидиновые основания – производные пиримидина, входящие в состав нуклеиновых кислот: урацил, тимин, цитозин.
Для оснований, содержащих группу –ОН, характерно подвижное равновесие структурных изомеров, обусловленное переносом протона от кислорода к азоту и наоборот:

Синтез пиримидиновых оснований происходит во всех клетках организма. В реакциях синтеза участвует аспарагиновая кислота, глутамин, СО2, затрачивается 2 молекулы АТФ. В отличие от разветвленного синтеза пуринов этот синтез происходит линейно, т.е. пиримидиновые нуклеотиды образуются последовательно, друг за другом.Условно можно выделить 3 общих этапа синтеза и реакции синтеза УТФ и ЦТФ:

1. 
   Образование карбамоилфосфата. Образование карбамоилфосфата в отличие от синтеза мочевины происходит в цитозоле большинства клеток организма.
   
2. 
   карбамилфосфат + аспарагиновая = карбомоиласпарагиновая. Ф-т трансфераза
   
3. 
   замыкание цикла с образованием дигидрооротовой кислоты. Ф-т дигидрооротаза
   
4. 
   дегидрирование дигидрооротовой до оротовой. Ф-т дегидрогеназа
   
5. 
   конеденсация оротовой с 5 ФРПФ. Ф-т оротицин 5 фосфатпирофосфорилаза.
   
6. 
   декарбоксилирование оротидин 5 фосфата с образованием уридин монофосфата. Ф-т декарбоксилаза. Из уридиновой кислоты при аминировании углеродов за счет глутамина образуется цитидиловая кислота, а при метилировании тимидиловая
   

Образование дигидрооротата

У млекопитающих ключевой, регуляторной реакцией в синтезе пирймидиновых нуклеотидов является синтез карбамоилфосфата из глутамина, СО₂ и АТФ, в реакции катализируемой кар-бамоилфосфатсинтетазой II (КФС II), которая протекает в цитозоле клеток (рис. 10-12). В реакции NH₂-гpyппa карбамоилфосфата образуется за счёт амидной группы глутамина, что отличает эту реакцию от реакции синтеза карбамоилфосфата в митохондриях в процессе синтеза мочевины из СО₂, NH₃ и АТФ с участием КФС I.

Карбамоилфосфат, использующийся на образование пирймидиновых нуклеотидов, является продуктом полифункционального фермента, который наряду с активностью КФС II содержит

7. 
   533
   
8. 
   
   

Рис. 10-12. Синтез карбамоилфосфата.

каталитические центры аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы. Этот фермент назвали "КАД-фермент" - по начальным буквам ферментативных активностей, которыми обладают отдельные каталитические домены этого белка. Объединение первых трёх ферментов метаболического пути в единый полифункциональный комплекс позволяет использовать почти весь синтезированный в первой реакции карбамоилфос-фат на взаимодействие с аспартатом и образование карбамоиласпартата, от которого отщепляется вода и образуется циклический продукт - дигидрооротат (рис. 10-13).

Отщепляясь от КАД-фермента, дигидрооротат подвергается дегидрированию NAD-зависимой дигидрооротатдегидрогеназой и превращается в свободное пиримидиновое основание - оротовую кислоту, или оротат.

Оротовая ацидурия

Оротовая кислота является межуточным продуктом обмена пиримидинов. При участии энзимов оротидилпирофосфатазы и оротидилдекарбоксилазы она превращается в рибософосфат. При дефиците обоих энзимов у пораженных лиц обнаруживается мегалобластическая анемия, не поддающаяся лечению витамином С, фолиевой кислотой или витамином В12, а также - и повышенная экскреция оротовой кислоты с мочой (1-2 г в сутки).

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У гетерозиготов активность обоих энзимов уменьшена приблизительно на 50%.

Заболевание лечат успешно применением пиримидиновых нуклеотидов.

Оротовая ацидурия I типа связана с утратой функции двух ферментов: оротатфосфорибозилтрансферазы, ОМФ-декарбоксилазы. наследуется.С мочой выделяется много оротовой кислоты.Недостаток пиримидиновых нуклеотидов. Лечат уридином. В детстве приводит к: отставанию в развитии, мегалобластической анемии, «оранжевой» кристаллоурии, подверженности инфекциям.

Оротовая ацидурия II типа связана с недостатком ОМФ-декарбоксилазы. С мочой выделяются оротидин и оротовая кислота.




Пиримидиновые азотистые основания подвергаются тотальному разрушению до СО₂, Н₂О и NH₃.

Пуриновые азотистые основания сохраняют циклическую структуру пурина. Конечный продукт: мочевая кислота - вещество пуриновой природы.

Аминогруппа азотистых оснований очень легко могут отщепляться гидролитическим путем. Аминогруппа может отщепляться, когда азотистое основание еще находится в составе нуклеозида, мононуклеотида и даже в составе нуклеиновой кислоты. Но поскольку в организме урацил не входит в состав ДНК, то дезаминирование цитозина и превращение его в урацил воспринимается клеткой как ошибка и исправляется.

b-аланин обычно разрушается до CO₂, H₂O и NH₃, но иногда может использоваться для синтеза пептидов карнозина и ансерина в мышечной ткани. У микроорганизмов b-аланин используется и для синтеза HS-КоА. Конечным продуктов распада пиримидиновых азотистых оснований можно считать и мочевину, которая образуется из аммиака по известному механизму, изложенному в теме «Обмен простых белков».

 

Тимин распадается подобно урацилу, но сохраняется CH₃-группа, и вместо b-аланина образуется b-аминоизобутират (a-метил-b-аланин). Поскольку тимин встречается только в ДНК, то по уровню b-аминоизобутирата в моче судят об интенсивности распада ДНК.



b-аминоизобутират выводится из организма и определение его количества в моче может использоваться для оценки катаболизма ДНК.