Циклодекстрины. Совместимость (технологическая)
 Скачать 63.56 Kb.
|
|
Циклодекстрины (a-, b- и g- ЦД) являются кристаллическими, негигроскопическими макроциклическими веществами. Получаются они ферментативым гидролизом крахмала. β- ЦД значительно менее растворим в воде, по сравнению с другими двумя ЦД. Это возникает из-за того, что β- ЦД имеет самую низкую внутримолекулярную симметрию (с 7 глюкозными единицами) и из-за присутствия особой системы водородных связей с молекулами воды. В общем ЦД считаются токсикологически не вызывающими опасности веществами. При пероральном введении исходят из того, что через слизистую кишечника всасывается лишь небольшое количество циклодекстрина, а основная часть почти полностью превращается в глюкозу под действием флоры кишечника [71]. Благодаря их молекулярной структуре и форме, циклодекстрины обладают уникальной возможностью действовать как контейнеры для молекул путем заключения гостевых молекул в свою внутреннюю полость. Полученные в результате комплексы включений используются в нескольких видах применений в разработке фармацевтических формул. Совместимость (технологическая). Циклодекстрины являются высоко совместимыми, что продемонстрировано прочностью чистых прессованных порошков при разных сжимающих силах Текучесть. Все три циклодекстрина являются подвижными порошками и имеют индекс сыпучести от 40 до 70. Устойчивость. Циклодекстрины являются термически стабильными (по крайней мере, до 200°C). Также они стабильны и в щелочных растворах (pH <14) и в умеренно кислых растворах . Сферы применения и преимущества. Циклодекстрины находят широкое применение в фармацевтическом производстве. Повышает уровень биологической доступности усиливает скорость растворения и растворимость снижает активную рекристаллизацию. Ослабляет раздражение Более восприимчив для пациентов Стабилизирует активные вещества Предотвращает взаимодействие ингредиентов Нормативная информация и безопасность. Поскольку циклодекстрины происходят из крахмала, они изначально считаются нетоксичными материалами. Однако β-циклодекстрин может образовывать нерастворимые комплексы с холестерином, который нарушает функцию почек, поэтому нельзя использовать данное вещество в парентеральной медицине, и его использование внутрь должно быть ограниченно до дневной максимальной дозы в 5мг/кг. Фармацевтическая разработка препаратов Ризэф-Д, рифампицин/изониазид 60/30 мг и Изониазид-Д, 100 мг, диспергируемые таблетки Общий методический подход в мире к фармацевтической разработке лекарственных препаратов стандартизован в Руководстве ICH Q8 [136], в котором описан методологический подход разработки и исследований препаратов на основе субстанций-дженериков. Основные положения его изложены в клиническом руководстве по биодоступности и биоэквивалентности, регулирующий объем исследований в зависимости от свойств препарата и его применения. Цель фармацевтической разработки – разработать препарат соответствующего качества и процесс его производства, позволяющий постоянно выпускать продукцию с заданными характеристиками. Т.е. качество, эффективность и безопасность препарата должно быть заложено в разработке [136-139]. Первым структурным элементом Руководства ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» является исследование: 1. Компоненты лекарственного препарата 1.1 Лекарственная субстанция 1.2.Вспомогательные вещества Для действующих веществ должны быть установлены специфические особенности физико-химических и биологических свойств, которые могут повлиять на качество, эффективность и безопасность готового лекарственного препарата. По данным Центра мониторинга лекарственных средств ВОЗ (2007 г.) самый высокий процент нежелательных побочных реакций регистрировался от применения изониазида и рифампицина (29,2% и 26,7% соответственно), самых эффективных противотуберкулезных препаратов, применяющиеся на первом 2-х месячном и 2-ом четырехмесячном этапах лечения. Рифампицин используется в клинической практике около 50 лет, однако на настоящий момент, начиная с 2001 года, рифампицина в списке препаратов, прошедших Программу «Преквалификация» ВОЗ нет. Это свидетельствует о том, что рифампицин у всех производителей в мире, не отвечает современным критериям по качеству, эффективности и безопасности. Тем не менее, из-за отсутствия ему замены, он используется больными туберкулезом в течение 6-12 месяцев и в ближайшее время перспектив его замены на более безопасный и эффективный препарат пока нет. Поэтому эксперты ВОЗ рекомендуют заниматься его совершенствованием. Во вторых, к комбинированным противотуберкулезным препаратам, поставляемых в Республику Кахахстан, у врачей сложилось негативное отношение. Из-за высокой токсичности и недостаточной эффективности, врачи отказывались их использовать или применяли в сочетании с однокомпонентными препаратами, тем самым, увеличивая применяемые дозы препаратов. Эти причины обусловили проведение нижеприведенных исследований для разработки комбинированного противотуберкулезного препарата Ризэф-Д рифампицин/изониазид 60/30 мг, диспергируемые таблетки для применения в педиатрии. 2.1.1. 2 Исследование физико-химических и фармацевтических свойств 2-х кристаллических полиморфных модификаций рифампицина Размер частиц, их формы, растворимость и соответственно проницаемость фармацевтических субстанций, не описанные в нормативных документах качества, также оказывают влияние на выбор технологии и качество продукта. Размер и форма частиц может оказать влияние на растворение и соответственно на биодоступность препарата, может оказаться критическим в технологии производства, оказать влияние на стабильность препарата при хранении, на однородность дозирования, на внешний вид. Рифампицин имеет в своем составе оптически активные центры, различные функциональные группы, амины, имины и азотистые гетероциклы, что придает его молекуле нестабильность и токсичность.
Рифампицин высокоактивен в отношении M.tuberculosis, является противотуберкулезным препаратом первого ряда. Больные ежедневно принимают 600 -750 мг препарата в течение 6-12 месяцев. Препарат тормозит синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК). Рифампицин также активен в отношении Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Coagulase – отрицательные staphylococci, Neisseria meningitides, Haemophilus influenzae, виды Legionella, M. tuberculosis, M. kansassi, M. scrofulaceum, M. intracellulare и M. avium. После приема 600 мг рифампицина пик концентрации его достигается в течение 2-4 часов. Он имеет высокий объем распределения, около 11 литров/кг массы тела. Связывается с белками на 60-80%. Метаболизируется в печени в дезацетилрифампицин и этот метаболит является микробиологически активным. Рифампицин является индуктором гепатоксического микросомального фермента. Около 30% рифампицина выделяется с мочой и 60-65% с калом. Основные побочные реакции от применения рифампицина: изжога, тошнота, рвота, кишечные колики, диарея, язвенный стоматит, головные боли, лекарственный гепатит, желтуха, токсический психоз и т.д. Активность рифампицина и выраженность побочных реакций зависят от многих факторов, одним их которых является его полиморфизм. Известно, что рифампицин может существовать в виде двух кристаллических полиморфных модификациях (I и II) и в аморфной форме Изучена сравнительная скорость растворения двух модификаций рифампицина при рН, моделирующих среды ЖКТ. Профили растворения в кислой среде и при рН 6,8 обеих кристаллических модификаций практически не отличаются, а при рН 7,4 растворимость модификации І рифампицина выше (за 45 мин 60% в сравнении с 40%). Сыпучесть модификации 1 рифампицина выше в 1,5 раз в сравнении с формой ІІ. 2.1.1.3 Разработка технологии молекулярного инкапсулирования рифампицина с β- циклодекстрином Изониазид и рифампицин токсичны Для повышения стабильности рифампицина и снижения его токсичности он переведен в инкапсулированную форму. Разработана технология инкапсулирования рифампицина с β-циклодекстрином Методы соосаждения, насыщения и распылительная или лиофильная сушка молекулярного инкапсулирования туберкулостатиков первого ряда с с β-циклодекстрином для промышленного использования будут дорогостоящими и мало приемлемыми для производства. Противотуберкулезные препараты востребованы в первую очередь для развивающихся стран, закупаются на бюджетные средства и их низкая цена имеет большое значение. Для рифампицина использование его водных растворов в принципе неприемлемо, так как он в воде плохо растворяется и разлагается. Из циклодекстринов выбран β –ЦД, наиболее дешевый из выпускаемых промышленностью. Формирование комплекса рифампицина с β-циклодекстрином в производственных условиях контролируется ИК-спектральными исследованиями 2.1.1.4 Технологические и фармацевтические исследования комплекса рифампицина с β-циклодекстрином Исследованы основные технологические и фармацевтические параметры комплекса рифампицин : β- ЦД при соотношении 1:1. Насыпная плотность комплекса рифампицина с β-ЦД - p0=0,625мл (свободная), P1=0,763г/мл (после уплотнения) и сыпучесть при d=25 мм 6,0 -8,5 г/с. 2.1.1. 5 Подбор модельных смесей и разработка технологии Ризэф-Д, рифампицин/изониазид 60/30 мг, диспергируемые таблетки Наиболее оптимальным для детей является таблетка, которая способна диспергироваться в воде с образованием дисперсии, включающей лекарство, которую затем может выпить пациент и или таблетка распадется во рту и быстро растворится в слюне [148]. Одними из важных факторов, влияющих на биодоступность лекарственного препарата являются биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата). Для таблеток должны использоваться вспомогательные вещества, которые могут положительно повлиять на скорость растворения действующего вещества. Преимущества диспергируемых таблеток: Увеличение адсорбции лекарственного препарата Минимизация первого этапа всасывания Повышение безопасности и эффективности Удобство для пациентов Легче глотать Не требуется запивать водой Наиболее распространенные методы производства диспергируемых таблеток: лиофильная сушка; формование; прямое прессование Более доступным способом производства диспергируемых таблеток является прямое прессование, которое имеет следующие преимущества: ▪ Легче производить. Используется уже существующее оборудование и известные ингредиенты. Более низкая цена готового продукта, за счет снижения затрат при производстве, исключается влажная грануляция, длительная сушка с последующим сухим гранулированием; Стабильность готового продукта, предотвращение разложения действующих веществ при увлажнении и сушке. Недостатки способа: Время распада таблетки лимитируется размером и твердостью таблетки В связи с тем, что таблетки распадаются во рту, большинство субстанций нуждаются в маскировке вкуса. Поэтому в производстве таких таблеток необходимо решить технические задачи: Обеспечить приемлемый вкус; Обеспечить приемлемое высвобождение; Обеспечить достаточно малый размер частиц для приятного осязательного чувства во рту. Комплекс рифампицина с β –циклодекстрином обладает технологическими свойствами, приемлемыми для прямого прессования. Он обладает необходимым коэффициентом уплотнения и сыпучестью. В состав таблеток добавлена аскорбиновая кислота для предотвращения разложения рифампицина. Размеры частиц влияют не только на текучесть, но и на насыпную плотность, которая легко и точно определяется и является удобным показателем свойств порошков, поскольку является комплексной характеристикой, зависящей от дисперсности порошков, их удельной поверхности, формы частиц и распределения их по размерам. Фармацевтические субстанции являются полидисперсными порошками, обладают сложной формой и, как правило, значительной шероховатостью. С увеличением объёмной плотности улучшается текучесть порошка. Прессуемость, в свою очередь, определяется поверхностной энергией порошковых материалов, их пластической деформацией и хрупкостью. 2.1.2 Разработка технологии Изонизид-Д, 100 мг (диспергируемые таблетки) Для снижения токсичности изониазида в состав таблеток введен молекулярно инкапсулированный изониазид. 2.1.2.1 Разработка технологии молекулярного инкапсулирования изониазида с β- циклодекстрином ИЗОНИАЗИД – Isoniazid (МНН). Гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты (химическое название)  Изониазид - противотуберкулезное средство. М.м. 137,14 Изониазид основной противотуберкулезный препарат первого ряда, курс лечения изониазидом больных туберкулезом длительный - от 6 до 12 месяцев. Кроме того, его применяют для профилактики туберкулеза у детей, находящихся в контакте с больными туберкулезом, у детей с положительной кожной реакцией. Оптимум действия изониазида соответствует рН=5,0-8,0 при температуре 37 0С. Механизм действия - угнетение синтеза миколевых кислот, которые являются компонентом клеточной стенки бактерий. При таком объеме использования основная проблема – высокая токсичность, его применение в клинической практике сопровождается множеством вредных побочных реакций. Высокая токсичность – одна из причин развития лекарственной устойчивости к нему, так как часто больные прерывают лечение изониазидом из-за его непереносимости. Исследовано молекулярное инкапсулирование изониазида с β –циклодекстрином в соотношении изониазид: β- циклодекстрин 1:1. Кристаллы комплекса изониазид/β- циклодекстрин - более мелкие по размеру. Ход молекулярного инкапсулирования изониазида в промышленных условиях также контролируется ИК-спектроскопией  Рисунок 34 – Форма комплекса изониазид/β-циклодекстрин Основным критерием образования молекулярного комплекса является отсутствие в комплексе термических эффектов, характерных для индивидуальных веществ и появление новых термических эффектов, характерных для комплекса. Комплекс изониазида с β –циклодекстрином обладает хорошим коэффициентом уплотнения и сыпучестью. Далее было необходимо подобрать супердезинтегратор, наполнитель и подсластитель. Поскольку препараты изоназид и рифампицин используются одновременно, вспомогательные вещества у них могут быть одни и те же. Известно, что лактоза в составе изониазида может способствовать снижению ее биодоступности. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В результате проведенных исследований можно сделать следующие выводы: исследованы противотуберкулезная активность коммерческих образцов субстанций рифампицина, изониазида и их комбинаций. Показано, что комбинация рифампицин/изониазид оказывает синергетический эффект. Модификация І рифампицина обладает преимуществами в фармацевтическом и технологическом плане. разработаны технологии молекулярного инкапсулирования рифампицина и изониазида с β- циклодекстрином, исследованы строение, технологические и фармацевтические свойства молекулярных комплексов; разработаны составы и технологии Изониазид -Д, 100 мг и Ризэф-Д рифампицин/изониазид 60/30, диспергируемые таблетки на основе инкапсулированных действующих веществ методом прямого прессования. Разработана экономичная технология прямого прессования, позволяющая значительно снизить себестоимость готовой продукции; проведена стандартизация новых лекарственных форм Изониазид-Д и Ризэф-Д, разработаны Спецификации качества и нормативные документы (проекты ВАНД и опытно-промышленные регламенты). проведены предклинические исследования разработанных препаратов Изониазид-Д и Ризэф-Д. Показано, что острая токсичность Изониазид-Д снижена в 3-5 раз, Ризэф-Д – в 20 -27раз в сравнении с аналогами и модельной смесью. технологии препаратов внедрены на предприятии компании «Ромат. Оценка полноты поставленных задач. Поставленная цель по разработке состава и новых технологий детских форм противотуберкулезных препаратов на основе субстанций - дженериков выполнена полностью. В соответствии с методическим подходом Руководства ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» исследованы биологические особенности рифампицина – противотуберкулезная активность, физико-химические и фармацевтические свойства двух его кристаллических модификаций. С целью снижения токсичности, маскировки неприятного вкуса и повышения стабильности при хранении, разработана технология молекулярного инкапсулирования изониазида и рифампицина с β –циклодекстрином. Разработаны новые детские формы препаратов - Изониазид-Д и Ризэф-Д на основе инкапсулированных действующих веществ. Разработана рецептура препаратов, подобраны вспомогательные вещества. Исследованы фармацевтические свойства полупродуктов и таблетмасс. Разработаны технологии производства Изониазид-Д и Ризэф-Д (диспергируемые таблетки) на основе инкапсулированных действующих веществ, метод прямого прессования. Проведены исследования по стандартизации препаратов Изониазид-Д и Ризэф-Д, разработаны проекты ВАНД и опытно-промышленные регламенты. Проведен необходимый объем медико-биологических испытаний препаратов Изониазид-Д и Ризэф-Д на основе субстанций - дженериков для представления препаратов на регистрацию. Разработка рекомендаций по конкретному использованию полученных результатов. Результаты, полученные в ходе выполнения исследований, имеют как фундаментальное, так и прикладное значение. Препараты предназначены для клинической практики. Разработанные технологии могут быть использованы для создания аналогичных препаратов разных групп. Оценка научного уровня выполненной работы в сравнении с лучшими достижениями в данной области. По материалам диссертации опубликованы 15 статей, часть из них опубликованы в материалах престижных международных конференций. В целом, научно-методический уровень представленной диссертационной работы соответствует современным аналогам. Препараты и технологии их производства готовятся к международному патентованию. |
