|
Вещества, влияющие на адренергические сианпсы. КУРСАЧ НЕ ТРОГАТЬ. Вещества, влияющие на адренергические синапсы
Государственное автономное профессиональное образовательное учреждение «Новочебоксарский химико-механический техникум»
КУРСОВАЯ РАБОТА
Тема: «Вещества, влияющие на адренергические синапсы»
КР 33.02.01.18-ФО-122.24.00 ТО
Разработал Тябукова А. Ю.
Руководитель Ефимова Н. А.
Новочебоксарск 2021
Содержание
Введение
Понятие о синаптической передаче импульса.
1.1. Синапс
1.2. Классификация синапсов
1.3. Адренергический синапс
1.4. Адренорецепторы
Вещества, влияющие на адренергические синапсы.
2.1. Классификация лекарственных веществ
2.2. Применение некоторых препаратов, влияющих на адренергические синапсы, в медицинской и фармацевтической практике.
Заключение
Список использованной литературы
Введение
Организм человека — один большой часовой механизм. Он состоит из огромнейшего количества мельчайших частиц, которые расположены в строгом порядке и каждая из них выполняет определённые функции, и имеет свои неповторимые свойства. Этот механизм — тело, состоит из клеток, соединяющих их тканей и систем: все это в целом представляет собой единую цепочку, сверхсистему организма. Величайшее множество клеточных элементов не могли бы работать как единое целое, если бы в организме не существовал утонченный механизм регуляции. Особую роль в регуляции играет нервная система. Вся сложная работа нервной системы — регулирование работы внутренних органов, управление движениями, будь то простые и неосознаваемые движения (например, дыхание) или сложные, движения рук человека — все это, в сущности, основано на взаимодействии клеток между собой. Все это, в сущности, основано на передаче сигнала от одной клетке к другой. Причем, каждая клетка выполняет свою работу, а иногда имеет несколько функций. Разнообразие функций обеспечивается двумя факторами: тем, как клетки соединены между собой, и тем, как устроены эти соединения. Переход (передача) возбуждения с нервного волокна на иннервируемую им клетку (нервную, мышечную, секреторную) осуществляется через специализированное образование, которое получило название синапс.
Механизм передачи через синапс долгое время оставался невыясненным, хотя было очевидно, что передача сигналов в синаптической области резко отличается от процесса проведения потенциала действия по аксону. Однако в начале XX века была сформулирована гипотеза, что синаптическая передача осуществляется или электрическим, или химическим путем. Электрическая теория синаптической передачи в ЦНС пользовалась признанием до начала 50-х годов, однако она значительно сдала свои позиции после того, как химический синапс был продемонстрирован в ряде периферических синапсов.
Международные исследования последних лет показали, что на определенные межнейронные синапсы можно повлиять различными химическими и биологически активными веществами.
К примеру, адренергический синапс. Синапс, медиатором в котором является норадреналин. На него можно повлиять самыми разными веществами.
Цель работы — изучить вещества, влияющие на адренергические синапсы.
Задачи работы:
Дать понятие о синапсе и классифицировать их Изучить адренергический синапс и адренорецепторы Классифицировать лекарственные вещества, влияющие на адренергические синапсы, и изучить сферу применения некоторых из них
СИНАПС.
1.1 Понятие о синапсе.
Си́напс (греч. σύναψις, от συνάπτειν — соединение, связь) — место контакта между двумя нейронами или между нейроном и получающей сигнал эффекторной клеткой. Служит для передачи нервного импульса между двумя клетками, причём в ходе синаптической передачи амплитуда и частота сигнала могут регулироваться. Передача импульсов осуществляется химическим путём с помощью медиаторов или электрическим путём, посредством прохождения ионов из одной клетки в другую.
Термин был введён в 1897 г. английским физиологом Чарльзом Шеррингтоном. Однако сам Шеррингтон утверждал, что получил идею этого термина в разговоре от физиолога Майкла Фостера .
Все существующие синапсы классифицируются по различным параметрам, которые мы сейчас и рассмотрим.
Рис.1. Синапс.
1.2 Классификация синапсов
По локализации:
центральные (головной и спинной мозг)
аксо-аксональные аксо-дендритические (дендритные) аксо-соматические дендро-дендритические дендро-соматические и др.
периферические (нервно-мышечный, нейросекреторный синапс вегетативной нервной системы).
По развитию в онтогенезе:
стабильные (например, синапсы дуг безусловного рефлекса) динамичные, появляющиеся в процессе индивидуального развития.
По конечному эффекту:
По механизму передачи сигнала:
электрические химические
по форме контакта:
терминальные (колбообразное соединение) преходящие (варикозное расширение аксона);
по природе медиатора:
холинергические (медиатор – ацетилхолин, АХ), адренергическис (медиатор – норадреналин, НА), дофаминергические (дофамин), ГАМК-ергические (медиатор – гаммааминомасляная кислота), глицинергические, глутаматергические, аспартатсргические, пептидергические (медиатор – пептиды, например, вещество Р), пуринергические (медиатор – АТФ).
смешанные.
1.3 Адренергический синапс
Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих симпатическую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность — в непосредственной близости от эффекторных органов они разветвляются с образованием сети адренергических волокон с множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контактов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях есть везикулы, содержащие норадреналин. Норадреналин является медиатором адренергических синапсов.
Под влиянием нервного импульса открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения: концентрация Са2+ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к выделению норадреналина в синаптическую щель. После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно, большая его часть (80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспортных систем. В цитоплазме варикозного утолщения большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками.
1.4 Адренорецепторы.
Адренорецепторы расположены частично в клетках эффекторных органов, иннервируемых постганглионарными волокнами симпатической нервной системы, а частично — вне синапсов.
Различают (a и b-адренорецепторы, каждый из которых имеет 2 типа - a1, a2 и b1,b2:
a1-адренорецепторы — локализованы в постсинаптических мембранах; a2-адренорецепторы — расположены пресинаптически в ЦНС и на адренергических окончаниях, а также внесинаптически в стенке сосудов. a1-адренорецепторы широко представлены:
в сосудах; их возбуждение суживает сосуды кожи, слизистых оболочек, брюшной полости и повышает артериальное давление; в радиальной мышце радужной оболочки глаза; при их активации мышца сокращается и зрачок расширяется, но внутриглазное давление не повышается; в желудочно-кишечном тракте — возбуждение этих рецепторов снижает тонус и моторику кишечника, но усиливает сокращение сфинктеров; в гладкой мускулатуре дистальных отделов бронхов; стимуляция a1-рецепторов этой области ведет к сокращению просвета дистальных отделов дыхательных путей.
a2-Адренорецепторы по механизму обратной отрицательной связи регулируют выброс норадреналина; при возбуждении центральных пресинаптических a2-адренорецепторов угнетается сосудо-двигательный центр и снижается артериальное давление; активация периферических пресинаптических a2-адренорецепторов тормозит выделение норадреналина в синаптическую щель, что приводит к падению артериального давления. Внесинаптические a2- адренорецепторы локализуются во внутреннем слое сосудов и возбуждаются адреналином, циркулирующим в крови; сосуды при этом суживаются и артериальное давление повышается.
Постсинаптические b1-адренорецепторы локализуются в мышце сердца. Их возбуждение повышает все функции сердца: автоматизм, проводимость, возбудимость, сократимость. Увеличивается частота (тахикардия) и сила сердечных сокращений, возрастает потребление кислорода миокардом.
При угнетении b1-адренорецепторов развиваются противоположные эффекты: брадикардия, снижается сократимость, сердечный выброс и потребность сердца в кислороде. Постсинаптические b2-адренорецепторы характерны для мышц бронхов, сосудов скелетной мускулатуры, миометрия. Возбуждение b2-адренорецепторов бронхов приводит к их расширению.
2. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
2.1 Классификация лекарственных препаратов.
Адреномиметики – вещества, активирующие адренорецепторы.
Прямые – взаимодействуют с АР:
α- и β-адреномиметики
α1, α2, β1, β2 – адреномиметик: адреналин, фенилпропаноамин (тримекс). α1, α2, β1 – адреномиметики: норадреналин.
α-адреномиметики
α1-адреномиметики: мезатон, фенатол. α2-адреномиметики (местные): нафтизин, санорин (нафазолин), ксилометазолин (галазолин), ксимелин, атривин, оксиметазолин (назол, назовин). α2-адреномиметики (центральные): клонидин (клофелин, гемитон), гуанфацин (эстулик).
β-адреномиметики
β1 β2-адреномиметики: изопреналин (изадрин, новодрин, эуспиран), орципреналин (алупент, асмопент). β1-адреномиметики: добутамин (добутрекс), преналтерон, бутопамин, денопамин. β2-адреномиметики: фенотерол (беротек, партусистен), сальбутамол (вентолин, волмакс), формотерол (оксил, форадил), сальметирол (северент, самитер), ридодрин.
Непрямые (симпатомиметики) – действуют на уровне пресинаптической мембраны, способствуя выходу медиатора в синаптическую щель (эфедрин, фенамин).
Показания к применению:
Резкая гипотония при анафилактическом и травматическом шоках (адреналин, норадреналин). Приступы бронхиальной астмы (адреналин, сальбутамол). Коллапс (НА, мезатон). Открытоугольная глаукома (адреналин, мезатон). Риниты (адреналин, мезатон, нафтизин, галазолин). Местные кровотечения (адреналин), в т.ч.носовые (нафтизин, галазолин). Конъюнктивиты (мезатон). Гипертоническая болезнь (клофелин). Атриовентрикулярная блокада (изадрин, добутамин).
Побочные эффекты:
Тахикардия, экстрасистолия. Повышение АД. Гипергликемия. Тремор рук. Мышечная слабость.
Адреноблокаторы — вещества, блокирующие адренорецепторы.
Прямые адреноблокаторы
α1 α2-адреноблокаторы – адреноблокаторы: фентоламин, тропафен, пирроксан, дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин. α1-адреноблокаторы: прозазин, доксазанин, теразозин, альфузозин, тамсулозин, урапидил. α2-адреноблокаторы: иохимбин (иохимбин-шпигель). β-адреноблокаторы составляют группу препаратов, специфически блокирующих эффекты стимуляции β-адренореактивных систем организма.
Поскольку β-АР преимущественно представлены в сердце, бронхах, легко прогнозируются эффекты препаратов, включенных в эту группу (антиаритмический, антиангинальный, гипотензивный, бронхоконстрикторный и др.) и показания к их применению. Фармакологические свойства β-адреноблокаторов:
Сердечно-сосудистая система:
Уменьшает симпатическое влияние и приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений и следовательно, потребности сердца в кислороде Временно повышает тонус периферических сосудов
Центральная нервная система:
Обладает транквилизирующим действием, устраняет симптомы тревоги
Почки:
Снижает синтез и выделение ренина юкстагломерулярным аппаратом
Кровь:
Угнетает агрегацию тромбоцитов Способствует усилению отдачи эритроцитами кислорода ишемизированными тканями.
Неселективные β–адреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности:
Пропранолол (Индерал, Анаприлин, Обзидан) – обладают мембраностабилизирующей и местноанестезирующей активностью; Надолол (Коргард) – обладает длительным действием, улучшает функциональное состояние почек; Соталол (Соталекс, Сотагексал, Дароб) – обладает так же свойствами антиаритмика; Тимолол (Апотимол) – наиболее эффективен при лечении глаукомы.
Неселективные β–адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью:
Пиндолол (Вискен, Апопиндол) – вследствие выраженной симпатической активности не повышает выживаемости больных; Алпренолол (Аптин) – обладает короткой продолжительностью действия; Окспренолол (Коретал); Бопиндол (Сандонорм) – обладает длительным эффектом.
Кардиоселективные β-адреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности:
Атенолол (Тенормин, Атенобене. Бетакард, Тенолол, Унилок, Принорм) – используют при лечении гипертонии, обладают длительным действием и высокой селективностью; Метопролол (Корвитол, Беталок, Вазокардин, Метокард, Метогексал) – наиболее часто используются для лечения сердечной недостаточности, обладают быстрым гипотензивным действием (в течение 15 минут); Бетаксолол (Лоркен) – обладет длительным действием; Бисопролол (Конкор).
Кардиоселективные β-адреноблокаторы с собственной симпатомиметической активностью:
Ацебутолол (Сектраль, Ацекор).
β-адреноблокаторы с вазодилятирующей активностью без собственной симпатомиметической активности:
Карведилол – неселективный β-блокатор, вазодилятирующий эффект связан с блокадой β1 – адренорецепторов; является эффективным средством для лечения гипертонии и сердечной недостаточности; Небиволол (Небилет) – обладает наиболее высокой селективностью и прямым вазодилятирующим действием, связанным с активацией выработки эндотелием сосудов оксида азота; обладает длительным эффектом и наибольшей безопасностью среди βблокаторов.
β-адреноблокаторы с вазодилятирующей активностью с собственной симпатомиметической активностью:
Целипролол (Селектол) – кардиоселективный β-блокатор, вазодилятирующий эффект связан с активацией β2 – адренорецепторов.
Показания к применению:
Мигрень - нарушение мозгового кровообращения (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин). Нарушение периферического кровообращения: пролежни, трофические язвы (фентоламин, празозин). Гипертонические кризы (фентоламин, тропафен). Артериальная гипертензия (тимолол, анаприлин). ИБС (анаприлин, надолол и др.). Диагностика феохромоцитомы (фентоламин, тропафен).
Побочные эффекты:
Диспепсические расстройства. Дерматит. Коллапс. Тахикардия (кроме празозина). Бессонница, головная боль.
2.2 Применение некоторых препаратов, влияющих на адренергические синапсы, в медицинской и фармацевтической практике.
Адреналин — гормон, который синтезируется мозговым веществом надпочечников. Он расширяет бронхи, активируя b2-адренорецепторы гладкомышечных клеток, и снижает выброс медиаторов аллергии (гистамина, серотонина и др.) тучными клетками, повышает продукцию муцина и улучшает дренажную функцию бронхов. Он увеличивает также содержание глюкозы в крови, активируя печеночный гликогенолиз и снижая утилизацию глюкозы тканями; стимулирует липолиз, способствуя увеличению уровня свободных жирных кислот в плазме.
Показания к применению:
1) при анафилактическом шоке и аллергическом отеке гортани: сочетание противоаллергического, бронхолитического и прессорного влияния препарата обеспечивает быстрый и надежный эффект;
2) для устранения приступа бронхиальной астмы. Следует иметь в виду, что при частом применении адреномиметиков, возбуждающих b2-рецепторы, чувствительность последних снижается, и это может привести к парадоксальному эффекту — к бронхоспазму, так как стимуляция адреналином a1-адренорецепторов дистальных отделов бронхов суживает их просвет;
3) при передозировке инсулина, так как адреналин повышает содержание глюкозы в крови;
4) в глазной практике (капли в глаз) для расширения зрачка (зрачок расширяется без нарушения аккомодации и повышения внутриглазного давления);
5) при остановке сердца (внутрисердечно).
Противопоказания:
Гипертония, Выраженный атеросклероз, Аневризма, Тиреотоксикоз, Сахарный диабет, Закрытоугольная глаукома, Беременность.
Побочные эффекты:
Повышение АД, Тахикардия, Аритмии, Боли в области сердца.
Ксилометазолин возбуждает а-адренорецепторы. Сужает кровеносные сосуды (анемизация) слизистой оболочки полости носа, устраняя отёк и гиперемию слизистой оболочки. Облегчает носовое дыхание при ринитах. Действие наступает через несколько минут и продолжается в течение нескольких часов.
Показания к применению:
Острый инфекционный и аллергический ринит — для уменьшения отека слизистой оболочки носоглотки и выделений Синусит Средний отит (в составе комбинированной терапии для уменьшения отека слизистой носоглотки)
Противопоказания:
Гиперчувствительность Артериальная гипертензия Тахикардия Выраженный атеросклероз Хирургические вмешательства на мозговых оболочках (в анамнезе) Глаукома Атрофический ринит Гипертиреоз Беременность.
Побочные эффекты:
Раздражение слизистой Жжение Сухость Гиперсекреция Отек слизистой оболочки носа Повышение АД Головная боль
Клонидин (Клофелин) — возбуждает а2-адренорецепторы, понижает тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижает импульсацию в симпатическом звене периферической нервной системы на пресинаптическом уровне. Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток, снижает внутриглазное давление.
Показания к применению:
Гипертонический криз — это внезапный, резкий подъем артериального давления, сопровождающийся ухудшением самочувствия и развитием осложнений. Первичная открытоугольная глаукома — в качестве монотерапии или в сочетании с другими ЛС, снижающими внутриглазное давление (капли глазные).
Противопоказания:
Гиперчувствительность Кардиогенный шок Артериальная гипотензия Выраженный атеросклероз сосудов головного мозга Облитерирующие заболевания периферических артерий
Побочные эффекты:
Брадикардия Ортостатическая гипотензия Тревожность Нервозность
Сальбутамол — бронхолитический эффект обусловлен расслаблением гладкой мускулатуры бронхов. Не разрушается легочной катехол-О-метилтрансферазой и поэтому действует длительно. Релаксирует матку, тормозит сократительную активность миометрия, предупреждает преждевременные роды.
Показания к применению:
Купирование бронхоспазма при бронхиальной астме Симптоматическое лечение бронхообструктивного синдрома (в т.ч. хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема) Ночная астма (пролонгированные таблетированные формы) Угроза преждевременных родов (на сроках беременности от 16 до 38 нед).
Противопоказания:
Гиперчувствительность Беременность (при использовании в качестве бронхолитика) Грудное вскармливание Детский возраст
Побочные эффекты:
Тахикардия (при беременности — у матери и плода) Аритмия Расширение периферических сосудов Снижение дАД или повышение сАД Ишемия миокарда Сердечная недостаточность
Празозин избирательно связывает a1-адренорецепторы. Расширяет и артериолы и венулы, уменьшает венозный возврат крови к сердцу, снижает нагрузку на сердце, облегчая его работу.
Показания к применению:
Артериальная гипертензия Сердечная недостаточность начальных стадий Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Противопоказания:
Гиперчувствительность (в т.ч. к другим хиназолинам) Сердечная недостаточность на фоне констриктивного перикардита, тампонады сердца, пороков со сниженным давлением наполнения левого желудочка Беременность Кормление грудью
Побочные эффекты:
резкая гипотензия в ортостатическом положении обморок головная боль слабость
Анаприлин широко применяется для лечения нарушений сердечного ритма — в первую очередь, предсердных тахикардий и желудочковых экстрасистолий. Механизм его противоаритмического действия также связан с уменьшением симпатических влияний на сердце, вследствие чего тормозится автоматизм, проводимость и возбудимость миокарда.
Показания к применению:
Артериальная гипертензия — гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема сердца, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренинангиотензиновой системы (имеет значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение артериального давления) и влиянием на центральную нервную систему. Мерцательная тахиаритмия — антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусового и эктопического водителей ритма и замедлением атриовентрикулярного проведения.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к препарату Синусовая брадикардия Артериальная гипотензия Острая сердечная недостаточность Острый инфаркт миокарда
Побочные эффекты:
Синусовая брадикардия Атриовентрикулярная блокада Сердечная недостаточность Ортостатическая гипотензия Боль в груди
Бисопролол уменьшает частоту сердечных сокращений в покое и при нагрузке, замедляет атриовентрикулярную проводимость, уменьшает возбудимость миокарда. Снижает сердечный выброс, в незначительной степени снижает ударный объем, повышает давление в правом предсердии и давление заклинивания легочной артерии в покое и при нагрузке. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, снижает активность ренина плазмы крови.
Показания к применению:
Артериальная гипертензия — механизм антигипертензивного действия бисопролола изучен не полностью. Антигипертензивный эффект может быть связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением содержания ренина в плазме крови и активности ренин-ангиотензиновой системы и влиянием на центральную нервную систему (ЦНС). Стабильная стенокардия — эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС, незначительного снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда. Хроническая сердечная недостаточность
Противопоказания:
Гиперчувствительность к бисопрололу или к любому из вспомогательных веществ Острая сердечная недостаточность Кардиогенный шок
Побочные эффекты:
Головокружение Головная боль Брадикардия ощущение холода или онемения в конечностях Артериальная гипотензия
Заключение
В данной работе было дано понятие синапсу, который служит для передачи нервного импульса между двумя клетками. На основании принятой классификации синапсов было выяснено, какие существуют синапсы и какие медиаторы их регулируют: холинергические (медиатор — ацетилхолин), дофаминергические (дофамин), адренергические (адреналин и норадреналин) и др..
Изучен подробный механизм действия адренергического синапса, медиатором которого является норадреналин — гормон, который отличается от адреналина гораздо более сильным сосудосуживающим и прессорным действием, значительно меньшим стимулирующим влиянием на сокращения сердца, слабым действием на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника.
Были изучены разнообразные вещества, влияющие на адренергические синапсы: адреноблокаторы (вещества, блокирующие адренорецепторы: прозазин, тимолол) и адреномиметики (вещества, возбуждающие адренорецепторы: нафтизин, клонидин). Была тщательно изучена классификация лекарственных препаратов. На основе их классификации была дана краткая характеристика, выяснены их показания к применению, противопоказания и побочные эффекты.
На данный момент существуют огромные перспективы в развитии создания и производства средств, влияющих на адренергические синапсы. В связи с этим часть препаратов не пользуется особым спросом из-за существования более эффективных и менее вредных препаратов. Список использованной литературы
Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. — М.: Экзамен, 2007. Брин В.Б., Вартанян И.А., Данияров С.Б. и др. Основы физиологии человека. В 2-х т. СПб, 1994г. – 567с. Государственный реестр лекарственных средств [электронный ресурс //grls.rosminzdrav.ru]. Замощина Т.А. Основы межклеточной сигнализации: учеб. пособие. — Томск: НТЛ, 2006. — 164 с. Костюк П.Г. Физиология центральной нервной системы. М.:Изд-во МГУ, 1997. Лекции по физиологии центральной нервной системы. Синапсы. [электронный ресурс //www.distedu.ru]. Смирнов В.М., Будылина С.М. Физиология сенсорных систем и высшая нервная деятельность [электронный ресурс //www.bookman.ru]. Современная медицинская энциклопедия. Пер. с англ./ Американское издание под ред. Р.Беркоу, М.Бирса, Р.Роджина и др. Русское издание под общей ред. Г.Б.Федосеева. – СПб: Норинт, 2002 – 1236с. Шульговский В.В. Физиология центральной нервной системы. М.: Изд-во МГУ, 1997г. Шульговский В.В. Основы нейрофизиологии. М.: Аспект Пресс, 2000. Шульговский В.В. Физиология высшей нервной деятельности с основами нейробиологии.– М.: Изд-й центр «Академия», 2003. – 464с. Энциклопедия лекарственных препаратов [электронный ресурс //www.rlsnet.ru].
|
|
|