Лвл. Взаимодействие ЛС. Взаимодействие лекарственных средств

• Название: Взаимодействие лекарственных средств
• Дата: 01.03.2022
• Размер: 486.5 Kb.
• Имя файла: Взаимодействие ЛС.ppt
• Тип: Документы; #378163

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ОСЛОЖНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При лечении многих заболеваний назначают одновременно или последовательно (через небольшой промежуток времени) два или несколько лекарственных препаратов.
Комбинирование двух или нескольких ЛС имеет следующие цели:
получение более выраженного лечебного эффекта в ре­зультате одновременного влияние ЛС на разные ткани и орга­ны;
уменьшение нежелательного действия какого-либо ЛС;
корригирование нежелательного действия ос­новного ЛС;
увеличение длительности фармакологического эффекта;
повышение фармакоэкономической эффективности (снижение доз и уменьшение стоимости лечения).


Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС.
Взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, при этом говорят о нерациональных комбинациях ЛС.
17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС потенциально опасны
В США от побочных эффектов ЛС ежегодно умирают 160 000 больных.
Причиной смерти трети из них оказывается взаимодействие ЛС, как правило, связанное с применением потенциально опасных комбинаций ЛС


Взаимодействие ЛС можно классифицировать:
Фармацевтическое взаимодействие, которое происходит на этапе приготовления лекарственных форм, хранения и транс­портировки.
Фармакологическое взаимодействие происходит на фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях взаимодейст­вия лекарственных веществ.
Фармакокинетическим называют взаимодействие, при кото­ром под влиянием одного ЛВ изменяется характер всасывания, выведения, распределения, терапевтическая концентрация в крови и метаболизм другого ЛВ или степень активности его метаболитов.
Фармакодинамическим называют взаимодействие, при кото­ром в результате совместного применения ЛВ изменяется спектр или выраженность основных либо побочных фармако­логических эффектов одного или нескольких взаимодействую­щих веществ.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ (физико-химические) связаны с несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце

изменение растворимости
коагуляция коллоидов и растворов
разрушение дисперсных систем (суспензий, эмульсий)
отсыревание и расплавление порошков
адсорбционные явления в лекарствах и комплексообразование
Нежелательное изменение химического состава, физико-химических и органолептических свойств лекарства и приводит к

утрате ЛП фармакологической активности, а значит и терапевтической эффективности;
приобретению им токсических свойств

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных веществ

ВСАСЫВАНИЕ


РАСПРЕДЕЛЕНИЕ


МЕТАБОЛИЗМ


ВЫВЕДЕНИЕ


Транспотреры
лекарственных
средств


Ферменты
метаболизма
лекарственных
средств


ЛС


Точки приложения фармакокинетического взаимодействия

Взаимодействие лекарственных средств при всасывании

Изменение всасывания через ЖКТ одних ЛС под действием других может происходить по различным механизмам. Основными механизмами, считают:
образование хелатных и комплексных соединений;
изменение рН желудочного или кишечного содержимого; 
влияние на нормальную микрофлору кишечника; 
повреждение слизистой оболочки кишечника или влияние на её функции;
изменение моторики ЖКТ;
влияние на гликопротеин Р.


Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению всасывания ЛС из ЖКТ. Как правило, взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приёме, или если интервал между приёмами ЛС составляет менее 2 ч. Если интервал между приёмами ЛС составляет более 4 ч, то взаимодействие на уровне всасывания практически невозможно.


Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения (менее 12 ч) и для препаратов, фармакологический эффект которых развивается только при быстром достижении максимальной терапевтической концентрации. Это связано с тем, что даже незначительное уменьшение интенсивности всасывания подобных ЛС приводит к достижению лишь субтерапевтических концентраций, а следовательно, к снижению эффективности фармакотерапии. Это относится преждевсего к снотворным и ненаркотическим анальгетикам. В то же время изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным периодом полувыведения (не менее 12 ч).


Суть этого механизма заключается в том, что при взаимодействии ЛС в ЖКТ могут образовываться невсасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Так, активированный уголь и антациды значительно угнетают всасывание практически всех ЛС. Поэтому назначение активированного угля - неотъемлемый компонент терапии отравлений лекарственными препаратами (барбитуратами, бензодиазепинами и др.).
Известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.) с антацидами и гастропротекторомсукральфатом приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Это происходит вследствие образования в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием, кальцием, сукральфатом.


Тетрациклин образует в ЖКТ невсасывающиеся хелатные соединения с алюминием, кальцием, цинком, магнием, солями висмута, железа и других металлов, со всеми двух- и трёхвалентными катионами. Поэтому интенсивность всасывания тетрациклина снижается при его совместном применении с антацидами, препаратами висмута, а также с богатыми кальцием продуктами питания (молоко и молочные продукты), а вследствие этого терапия данным антибиотиком становится менее эффективной. В то же время образование невсасывающихся хелатных соединений тетрациклина с железом приводит как к снижению эффективности антибактериальной терапии, так и к неэффективности терапии препаратами железа.


Ионообменные смолы, применяющиеся для лечения гиперлипидемий (колестирамин), могут образовывать невсасывающиеся комплексы, а следовательно, снижать всасывание самых разнообразных ЛС (антикоагулянтов, дигоксина, тиазидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов), в результате чего их концентрация в крови может существенно снизиться. Подобного рода взаимодействий ЛС при всасывании можно избежать, если между приёмом ЛС сделать промежуток не менее 4 ч.


Липофильные неионизированные ЛС лучше всасываются в ЖКТ, чем гидрофильные ионизированные. Большинство ЛС - слабые кислоты или слабые основания, поэтому увеличение рН желудочного содержимого приводит к повышению ионизации ЛС - слабых кислот, иснижению ионизации ЛС - слабых оснований.
В этих условиях всасывание первых угнетается, а вторых - усиливается.


Следовательно, ЛС (антациды, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса), изменяющие рН желудочного содержимого, влияют на всасывание применяемых совместно с ними других лекарственных препаратов. Так, кетоконазол и другие противогрибковые ЛС - производные азола (слабые кислоты) практически не всасываются, а следовательно, и неэффективны, если пациент применяет их вместе с блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ингибиторами протонного насоса. По этому же механизму снижается эффективность и других ЛС - слабых кислот (непрямых антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, сульфаниламидов, нитрофуранов) при их совместном применении с антацидами. Так, совместное применение антацидов с барбитуратами (слабые кислоты) приводит к практически полному устранению снотворного эффекта последних.


В противоположность этому, увеличение рН желудочного содержимого при приёме антацидов повышает всасывание перорального сахароснижающего препарата глибутида (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии.
ЛС в форме кишечнорастворимых таблеток могут всасываться быстрее, когда рН желудочного содержимого увеличивается, так как растворение оболочки в такой среде наступает быстрее, до того, как ЛС достигает тонкой кишки. Подобного рода взаимодействий ЛС при всасывании можно избежать, если назначать ЛС с интервалом не менее 4 ч.


Нормальная микрофлора ЖКТ принимает активное участие во всасывании некоторых ЛС (дигоксин, эстрогены и др.). Антибактериальные ЛС, особенно широкого спектра действия, подавляя нормальную микрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание лекарственных препаратов. Так известно, что Eubacteriumlentum (представитель нормальной микрофлоры кишечника) метаболизирует до неактивных продуктов около 10% принятого внутрь дигоксина. Совместное применение дигоксина с эритромицином приводит к повышению концентрации дигоксина в крови, что может привести к развитию побочных эффектов вплоть до гликозидной интоксикации.


Снижение эффективности оральных контрацептивов при их совместном применении с антибиотиками широкого спектра действия. Хорошо известно, что содержащийся в оральных контрацептивах этинилэстрадиол подвергается энтерогепатической рециркуляции: после всасывания, этинилэстрадиол метаболизируется (конъюгируется) в печени, затем конъюгаты с жёлчью попадают в кишечник, где под действием ферментов нормальной микрофлоры гидролизуются до этинилэстрадиола, который вновь всасывается. При применении антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих нормальную микрофлору, энтерогепатическая рециркуляция этинилэстрадиола нарушается, вследствие этого снижается и контрацептивная эффективность содержащих его ЛС.

Повреждение слизистой оболочки кишечника

Цитостатики, назначаемые как компонент химиотерапии при злокачественных опухолях, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что замедляет всасывание ЛС.
Циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигоксина, снижая его эффективность. Для избегания данного феномена следует назначать дигоксин в форме капсул.
Повреждения слизистой оболочки кишечника - основная причина нарушения всасывания железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты при их совместном применении с неомицином и антибактериальными препаратами из группы полимиксина или тетрациклина.


Изменение моторики ЖКТ может приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания ЛС. Быстрая эвакуация содержимого желудка под действием прокинетиков (метоклопрамид, домперидон) ускоряет всасывание некоторых ЛС (этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, циклоспорина, пропранолола, солей лития и др.), поскольку они быстрее достигают тонкого кишечника.
При одновременном применении медленно всасывающихся ЛС (дигоксин, циметидин и др.) и прокинетиков эффект обратный.


Ускорение перистальтики ЖКТ и уменьшение времени прохожденияпо нему лекарственных препаратов замедляет всасывание и снижает биодоступность ЛС.
Моторику ЖКТ могут усиливать эритромицин, слабительные ЛС.
Противоположное действие (удлинение времени прохождения ЛС по ЖКТ) оказывают антихолинергические ЛС, наркотические анальгетики, блокаторы Н1-рецепторов гистамина, фенотиазиновые антипсихотические препараты.
Ослабление моторики ЖКТ ускоряет всасывание и увеличивает биодоступность ЛС (сердечные гликозиды, препараты железа), повышая риск развития побочных эффектов.

Взаимодействие ЛВ с продуктами питания

В процессе кулинарной обработки в пищу вводят многие пищевые добавки: консерванты, антиоксиданты, антикоагу­лянты, красители, подслащивающие вещества, эмульгаторы и пр. 
Различные фармакологически активные вещества, содержа­щиеся в пище, всасавшись в кровь, могут оказывать влияние на фармакодинамику ЛВ, а также изменять свою активность под их влиянием.
Например, антибиотик тетрациклин при взаимодействии с пищей, содержащей кальций (молоко и мо­лочные продукты), теряет свою активность в результате обра­зования не всасывающегося в ЖКТ комплекса.

Влияние на активность гликопротеина Р

Гликопротеин Р (белок-транспортер, участвующий в переносе ксенобиотиков, содержится во многих органах: печени, почках, тонком и толстом кишечниках, поджелудочной железе и т.д., играет важную роль в фармакокинетике ЛС). Гликопротеин Р «выбрасывает» из энтероцитов в просвет кишечника всасывающиеся ЛС. У гликопротеина Р есть ЛС - субстраты, ингибиторы и индукторы.
Совместное применение ингибиторов гликопротеина Р с его субстратами приводит к более полному всасыванию и увеличению концентрации последних в крови, в результате чего повышается риск развития побочных эффектов. Так, хинидин и верапамил (мощные ингибиторы гликопротеина Р) повышают концентрацию дигоксина (субстрат) в крови при совместном их приеме, что увеличивает риск развития побочных эффектов дигоксина, вплоть до дигиталисной интоксикации.
С другой стороны, применение субстратов гликопротеина Р совместно с его индукторами снижает биодоступность и концентрацию субстратов в плазме крови, обуславливая их низкую эффективность. Например, препараты зверобоя снижают концентрацию дигоксина в плазме крови.


После всасывания ЛС током крови разносятся по органам и тканям организма, где локализованы их фармакологические мишени.
Распределение ЛС зависит от состояния гемодинамики в органах и тканях. Так, при уменьшении сердечного выброса у больных с ХСН снижается почечная перфузия, и петлевые диуретики оказывают недостаточное мочегонное действие, так как не достигают точки своего приложения (восходящего колена петли Генле). Если с помощью ЛС с положительным инторопным эффектом (сердечные гликозиды, добутамин и др.) увеличить сердечный выброс и почечную перфузию, то мочегонный эффект петлевых диуретиков возрастёт.


ЛС - ингибиторы гликопротеина Р увеличивают проникновение его субстратов через гистогематические барьеры и, в частности, через ГЭБ. Например, хинидин (ингибитор гликопротеина Р) способствует проникновению через ГЭБ антидиарейного ЛС лоперамида, способного вызвать морфиноподобные побочные эффекты (сухость во рту, миоз, угнетение дыхания). Домперидон проникает через ГЭБ, вызывая экстрапирамидные расстройства, при его совместном применении с циклоспорином (ингибитор гликопротеина Р).

Взаимодействие ЛС на уровне связи с белками крови

Целый ряд ЛС характеризуются высоким сродством к белкам плазмы крови. При этом слабые кислоты связываются с альбумином, а слабые основания - с α-1-кислым гликопротеином. Связь с белками разрывается в том случае, если в крови оказывается ЛС с более высоким к ним сродством. Такое ЛС вытесняет из связи с белком своего конкурента. Этот часто встречающийся механизм взаимодействия ЛС обуславливает увеличение свободной или активной фракции того ЛС, которое хуже связывается с белками, усиливая его фармакологическое действие (в том числе и побочные эффекты).

Взаимодействие лекарственных средств при биотрансформации

Известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других лекарственных препаратов. При этом они способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять её (ингибирование).
Индукция фермента биотрансформации - абсолютное увеличение его количества и(или) активности вследствие воздействия определённого химического агента и, в частности, ЛС.
ЛС, индуцирующие ферменты, не имеют очевидного структурного сходства, но характеризуются некоторыми общими признаками:
склонны растворяться в жирах (липофильны);
служат субстратами ферментов (которые они индуцируют);
у них, как правило, длительный период полувыведения.

Несовместимость при биотрансформации

Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и риампицин активируют изофермент 3А4.
Ингибиторы цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы: антидепрессанты, хинидин, циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства, противоопухолевые препараты, антибиотики.
Ингибиторы усиливают и удлиняют действие ЛС, метаболизирующихся в печени; при этом возможно развитие токсических эффектов.
К развитию несовместимости приводят также ингибиторы специфических ферментов метаболизма ЛС. Так антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы, усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков ( новокаин, дикаин) и других сложных эфиров.
Ингибиторы альдегиддегидрогеназы тетурам, метронидазол, нитрофураны пролонгируют токсическое действие этанола (накапливают уксусный альдегид). Такой эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.


Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС


ЛС-ИНДУКТОР


ЛС-ИНГИБИТОР


Повышение активности CYP


Снижение активности CYP


Снижение концентрации
ЛС


Повышение концентрации
ЛС-субстрата CYP


Недостаточная эффективность
ЛС


НЛР
ЛС


Кукес В.Г. 2001


Ингибиторы CYP3A4 Индукторы CYP3A4


Кетоконазол
Интраконазол
Флуконазол
Циметидин
Эритромицин
Кларитромицин
Сок грейпфрута


Карбамазепин
Рифампин
Рифабутин
Ритонавир
Зверобой продырявленный

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств при их выделении из организма

Немногие ЛВ выделяются из организма в неизмененном виде. В процессе биотрансформации они становятся водорас­творимыми и удаляются с мочой или желчью.
Совокупность процессов биотрансформации и выделения ЛВ носит название "элиминация". Одним из наиболее харак­терных ее показателей является период полуэлиминации, или период полувыведения, который обозначают T1/2.
Период полувыведения — это время, измеряемое в часах или минутах, в течение которого плазменная концентрация введенного препарата уменьшается на 50%.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных веществ

Фармакодинамическое взаимодействие - изменение фармакологических эффектов одного ЛС под действием другого, не сопровождающееся изменением его концентрации в крови и связи с молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами др.). Фармакодинамическое взаимодействие ЛС клинически проявляется их антагонизмом или синергизмом.
Антагонизм - взаимодействие ЛС, угнетающее или устраняющее часть или все фармакологические эффекты одного или нескольких ЛС.
Синергизм - однонаправленное действие ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности.

Синергизм

сенситизирующее действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект одного препарата усиливается другим, не обладающим данным фармакологическим эффектом;
аддитивное действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы;
суммация действия - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов примерно равен сумме каждого из них;
потенцирование - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором конечный фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов больше суммы эффектов каждого компонента комбинации.


Физический антагонизм возникает в результате адсорбции ЛВ на поверхности адсорбентов (активированный уголь, белок). ЛВ, оказывающие вяжущее и адсорбирующее действие, замедляют всасывание других веществ.
Химический антагонизм наблюдается при химическом взаи­модействии ЛВ и последующем образовании фармакологичес­ки неактивных метаболитов. Химически действующие антаго­нисты называются антидотами (от греч. antidoton — противо­ядие). Щелочи применяют при отравлении кисло­тами; Унитиол свя­зывает ионы тяжелых металлов, сердечные гликозиды;
Одновременное проявление физического и химического анта­гонизма - применение протамина сульфата при передозировке гепарина (прямой антикоагулянт).


Антагонизм

Антагонизм

Прямой функциональный антагонизм проявляется в возник­новении противоположных эффектов при действии двух или нескольких ЛВ на одни и те же клетки, рецепторы или ткани органов.
Односторонний антагонизм возникает в тех случаях, когда действие одного из ЛВ устраняет действие другого, но не наоборот. Например, эффект пилокарпина (сужение зрачка) снимается действием атропина (расширение зрачка), но не наоборот.
Двусторонний антагонизм реализуется тогда, когда любое из двух ЛВ нейтрализует действие другого вещества, т.е. происхо­дит взаимная инактивация веществ - взаимодействие кислоты со щелочью.

Антагонизм

Конкурентный функциональный антагонизм — разновидность прямого антагонизма. При конкурентном антагонизме между ЛВ происходит борьба за связь с рецепторами - использование налоксона при отравлении морфином: происходит конкурентное вытеснение морфина из опиоидных рецепторов.
Косвенный (непрямой) функциональный антагонизм — это противоположное действие двух или не­скольких ЛВ на один и тот же орган или систему органов, проявляющееся через их влияние на разные биохимические процессы, рецепторы или ткани.

Факторы, влияющие на лекарственные взаимодействия

Если определить время максимального взаимодействия, то можно наблюдать за пациентом и предотвратить развитие нежелательных явлений.
Время, необходимое для развития взаимодействия, может варьировать от нескольких минут до нескольких месяцев.
Взаимодействия, возникающие вследствие изменения всасывания или распределения, развиваются быстрее, поскольку начинаются еще до того, как лекарство достигло точки приложения.
Когда взаимодействия появляются из-за конкурентного ингибирования ферментов, времени тоже нужно немного. С другой стороны, ингибирование ферментов может быть довольно долгим процессом, если это происходит в результате синтеза ингибиторных белков.


Взаимодействия вследствие изменения экскреции лекарственного препарата больше зависят от времени полужизни лекарств, однако обычно они возникают быстро.
Фармакодинамические взаимодействия – одни из самых быстрых, поскольку суммация или антагонизм развиваются практически сразу же после того, как агонист или антагонист попадают в кровь.
В большинстве случаев время полужизни лекарства – объекта и провоцирующего фактора позволяют предсказать время развития взаимодействия.
Большинство препаратов достигают постоянной концентрации в крови только после того, как пройдет три-пять периодов полужизни. Таким образом, вещества с коротким периодом полужизни проявляют свои фармакокинетические свойства быстрее, чем вещества с длинным периодом полужизни.

Доза лекарственных препаратов

Для развития некоторых взаимодействий требуется определенная доза лекарственных средств.
Если препарат-объект дается в дозе, близкой к высшей терапевтической, даже совершенно мизерные дозы препарата - провоцирующего фактора могут изменить действие этих веществ.
Если концентрация лекарства – объекта близка к низшей терапевтической дозе, то взаимодействие разовьется не так скоро или вообще не появится.
Чем больше доза препарата, вызывающего взаимодействие, тем более оно будет выражено.

Метаболиты

Время, необходимое для развития взаимодействия, тем больше, чем меньше скорость образования метаболита.
Например, метаболиты эритромицина вступают в реакцию с теофиллином, но клинические признаки этого взаимодействия появляются только через 2-3 дня.

Путь введения

Путь введения может влиять на время и степень выраженности взаимодействия. Если препараты даются через рот, что взаимодействие обычно развивается довольно медленно. А вот если их вводят внутривенно, и они обладают высокой биодоступностью, то взаимодействие возникает практически мгновенно.

Факторы риска лекарственных взаимодействий

Группы пациентов, получающих тот или иной лекарственный препарат, неоднородны, поэтому на развитие лекарственных взаимодействий в таких группах могут оказывать влияние сразу несколько факторов. Это могут быть, например, возраст, тяжесть заболевания, сопутствующие заболевания, количество принимаемых больных лекарственных препаратов, и сами эти препараты.

Возраст

Взаимодействия чаще случаются в так называемых “крайних” возрастных группах, то есть у стариков и у младенцев. Это можно объяснить с точки зрения особенностей метаболизма и экскреции лекарств в этих возрастных группах.
Механизмы биотрансформации у недоношенных детей несовершенны, а у стариков эти процессы замедлены – у них хуже почечный клиренс, функция печени и синтез белка.
Также у пациентов пожилого возраста повышен рН желудочного содержимого и замедлена его эвакуация.
Их центральная нервная система боле чувствительна к наркотикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь – к антихолинергическим препаратам.
У таких пациентов также больше сопутствующих заболеваний и больше количество назначаемых медикаментов.
В связи с этим у стариков и младенцев необходимо более тщательное наблюдение, чтобы не пропустить развитие опасных нежелательных лекарственных взаимодействий.

Сопутствующие заболевания

Сопутствующие заболевания могут влиять на развитие лекарственных взаимодействий.
Это судорожные синдромы, болезни сердца, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, соединительной ткани, инфекционные и психические заболевания, а также хронические обструктивные болезни легких.

Полипрагмазия

Риск развития нежелательных лекарственных взаимодействий особенно высок при назначении сразу нескольких медикаментов. Если больному назначено два препарата, то вероятность развития взаимодействия колеблется от 3 до 5%, а если десять препаратов – то она будет не менее 20%. Причинами может быть все: от простой химической реакции до сложного взаимодействия из нескольких ступеней.

Терапевтическая широта лекарственного средства

Вероятность развития опасного лекарственного взаимодействия больше, если препарат имеет небольшую терапевтическую широту, - то есть чем меньше разброс от высшей терапевтической до токсической дозы.
Примеры такого рода препаратов: аминогликозиды, дигоксин, циклоспорин, литий, фенитоин, теофиллин, варфарин и трициклические антидепрессанты.
Если пациенту необходима высшая терапевтическая доза такого лекарства, то врачу нужно быть особенно осторожным с назначением лекарства – фактора.
Если же доза лекарства – объекта низкая, то ничего страшного случиться не должно. Существуют также препараты, при незначительном изменении дозы которых можно получить существенное усиление их эффекта. Это, например, стероиды, карбамазепин, хинидин, оральные контрацептивы и рифампицин.

Комбинированное применение лекарственных средств

Комбинированное использование лекарственных средств может дать количественные икачественные изменения конечного эффекта вследствие несовместимости этих веществ. При этом лечебного эффекта либо нет, либо он ослаблен или искажен. Возможно также усиление токсических эффектов.
Комбинации лекарственных средств применяются с целью:
получения более сильного лечебного эффекта, одновременного влияния их на разные ткани и органы, уменьшения отрицательных побочных эффектов, коррегирования основного лекарственного средства, замедления выработки устойчивости (к антибиотикам).
Комбинированное применение лекарственных средств должно быть теоретически обосновано. При комбинированной терапии между лекарственными средствами могут возникать взаимодействия, изменяющие конечный фармакологический эффект. Взаимодействие лекарственных веществ в организме может проходить на фармакодинамическом и фармакокинетическом уровнях.

Нежелательное (отрицательное) действие лекарственных средств

Местное нежелательное действие проявляется при прямом контакте ЛВ или раздражающего ЛС с кожей, подкожной жи­ровой клетчаткой, слизистыми оболочками (аминазин оказывает раздражающее действие в месте введения).
Рефлекторное нежелательное действие является следствием выраженного местного эффекта и сводится к торможению функций (рефлекторная остановка сердца и дыхания возможна при использовании высоких концентраций эфира для наркоза).


Аллергические реакции — это извращенная реакция иммунной системы на попадания в организм чужеродных белков (антигены)
Аллергические реакции дозонезависимы. Могут проявляться в виде 4-х типов:
немедленная аллергическая реакция – крапивница, сосудистый отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Часто возникают при приеме пенициллинов, новокаина, сульфаниламидов.
цитотоксический тип – гемолитическая анемия, агранулоцитоз. Могут вызвать хинидин, метамизол.
иммунокомплексный тип – сывороточная болезнь. Вызывают пенициллины, йодиды, тиазиды.
замедленная аллергическая реакция – контактный дерматит


Псевдоаллергические реакции - характеризуются прямым влиянием лекарственного средства на тучную клетку без синтеза антител. В отличие от аллергических реакций эти — дозозависимы; у больных, как правило, нет отягощенного аллергического анамнеза; кожные пробы и пробы in vitro отрицательны.
Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны: ампициллином у детей с инфекционным мононуклеозом и цитомегалией; йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами; местными анестетиками; миорелаксантами; ванкомицином; ацетилсалициловой кислотой и другими лекарствами.


Генетически детерминированные реакции
– это истинная идиосинкразия (гиперчувствительность) т. е. повышенная генетически обусловленная реакция организма при введении медикаментов в малых дозах, связанная с недостаточной активностью некоторых ферментов, либо с наследственными болезнями обмена веществ.
Недостаточность глюкозофосфатдегидрогеназы сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов (глутатионредуктазы, метгемоглобинредуктазы). При попадании лекарств-окислителей (сульфаниламидов, парацетамола, викасола, левомицетина) в организм возникает гемолиз эритроцитов и образуется метгемоглобин.


Токсическое действие проявляется при абсолютной или относительной передозировке ЛС значительным нарушением функций отдельных органов или систем органов:
Нефротоксический эффект — повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек, вызываемое, например, аминогликозидами, полимиксинами, некоторыми цефалоспоринами.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени при лечении тетрациклинами и рифампицином.
Ототоксический эффект, связанный с поражением восьмой пары черепных нервов (слуховой нерв), приводит к снижению слуха при лечении стрептомицином и неомицином.
Гематотоксический эффект (угнетение кроветворения) дает большинство противоопухолевых средств, так как они угнетают размножение клеток кроветворной системы.


Эмбриотоксический эффект возникает в первые 3 нед. после оплодотворения, при этом неимпланти-рованная бластоциста, как правило, погибает. Этот эффект могут вызвать гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикор-тикостерона ацетат), антиметаболиты (меркапто-пурин и др.), барбитураты, сульфаниламиды, антимитотические средства (колхицин и др.), фторсодержащие вещества, никотин и др.
Тератогенный эффект возникает от начала 4-й до конца 10-й недель беременности. Он заключается в нарушении дифференцировки тканей плода, вызывая аномалии внутренних органов и систем.
Фетотоксический эффект — это результат реакции созревающего или уже зрелого плода на лекарственные средства.
Мутагенное действие — стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата в период эмбриогенеза. Мутации могут происходить в половых клетках, изменяя генотип потомства. Следствием мутаций в соматических клетках может быть развитие злокачественных образований (канцерогенное действие).

Явления, возникающие при повторном введении лекарственных средств

Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) - процесс накопления ЛВ, когда при повторном введении оно начинает действовать сильнее.
Уменьшение фармакологического действия ЛС при их повторном введении называется привыканием.
(анальгетики, гипотензивные, слабительные средства).


Привыкание, развивающееся медленно, в течение нескольких дней или недель, называется толерантностью (от лат. tolerantia — терпение).
Быстрое привыкание, в течение нескольких часов или одних суток — тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phylaxis — защита). Ярким приме­ром тахифилаксии может служить снижение гипертензивного эффекта эфедрина при повторных введениях.
Эйфория (от греч. euphoria: eu — хорошо, phero — переношу) — неоправданное реальной действительностью благодушие, повышенно - радостное настроение, сочетающееся с недостаточной критической оценкой собственного состояния.


Вещества, вызывающие лекарственную зависимость, под­разделяют на следующие группы:
ненаркотические анальгетики (морфин, кодеин и их син­тетические заменители);
вещества, получаемые из растительного сырья: каннабис (марихуана, гашиш);
галлюциногены (диэтиламид лизергиновой кислоты — ЛСД, мескалин, псилоцибин);
стимуляторы ЦНС (фенамин);
местные анестетики (кокаин);
производные барбитуровой кислоты;
социально опасные вещества: алкоголь, никотин.


Психическая зависимость — это состояние, при котором для поддержания вызываемого ЛВ чувства удовлетворения и пси­хического подъема требуется периодически или постоянно вво­дить это ЛВ.
Физическая зависимость — это адаптивное состояние, проявляющееся в выраженных расстройствах функций внутренних органов.
Наркомании - болезнь вызвана злоупотреблением ЛВ, являющихся наркоти­ками.
Токсикомания - патологические состояния, вызванных злоупотреблением про­мышленных ядов и химических веществ.


ФАРМАКОГЕНЕТИКА


СОПУТСТВУЮЩИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ


«КРАЙНИЙ» ВОЗРАСТ


ПОЛИПРАГМАЗИЯ


УЗКАЯ
ТЕРПАВТИЧЕСКАЯ
ШИРОТА


Факторы риска взаимодействия ЛС


Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!