2034 Субстанции для фармацевтического применения. 032018 2034 субстанции для фармацевтического применения
 Скачать 362.65 Kb.
|
|
03/2018:2034 СУБСТАНЦИИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Corpora ad usum pharmaceuticum ОПРЕДЕЛЕНИЕ Субстанции для фармацевтического применения представляют собой органические или неорганические вещества, использующиеся в качестве активных субстанций или вспомогательных веществ при производстве лекарственных препаратов для медицинского или ветеринарного применения. Они могут быть получены из источников природного происхождения или путем экстракции из сырья, ферментации или синтеза. Данная общая фармакопейная статья не распространяется на лекарственное растительное сырье, лекарственное растительное сырье для гомеопатических препаратов, растительные фармацевтические субстанции, лекарственные растительные экстракты или матричные настойки для гомеопатических препаратов, которые описываются в отдельных общих фармакопейных статьях (Лекарственное растительное сырье (1433), Лекарственное растительное сырье для гомеопатических препаратов (2045), Растительные фармацевтические субстанции (1434), Лекарственные растительные экстракты (0765), Матричные настойки для гомеопатических препаратов (2029)). Общая фармакопейная статья не распространяется на сырье для гомеопатических препаратов, за исключением случаев, когда имеется частная фармакопейная статья на субстанцию в негомеопатической части фармакопеи. Данная общая фармакопейная статья не распространяется на химические прекурсоры для радиофармацевтических препаратов, которые описываются в отдельной общей фармакопейной статье (Химические прекурсоры для радиофармацевтических препаратов (2902)). Если при приготовлении для отдельных пациентов лекарственного препарата по особым показаниям используют субстанцию для фармацевтического применения, не описанную в частной фармакопейной статье, необходимость соответствия требованиям настоящей общей фармакопейной статьи определяют на основании оценки риска, которая проводится с учетом качества субстанции и ее предполагаемого применения. Если в производстве лекарственных препаратов используют субстанции для фармацевтического применения животного происхождения или от человека, применяют требования общей фармакопейной статьи 5.1.7. Вирусная безопасность. Субстанции для фармацевтического применения могут использоваться «как есть» или в качестве исходных материалов для производства лекарственных препаратов. В зависимости от лекарственной формы некоторые субстанции могут применяться как активные фармацевтические субстанции и как вспомогательные вещества. Твердые субстанции могут подвергаться уплотнению, покрытию оболочкой, гранулированию, измельчению в порошок до необходимого размера частиц или обработке другим способом. Общую фармакопейную статью применяют к субстанции, смешанной со вспомогательным веществом, только в случаях, если такая обработка указана в разделе Определение частной фармакопейной статьи. Субстанции для фармацевтического применения специальных категорий. При отсутствии других указаний или ограничений в частной фармакопейной статье субстанция для фармацевтического применения предназначена для использования в медицине и ветеринарии и должна иметь соответствующее качество для производства всех лекарственных форм, в которых она может быть использована. Полиморфизм. В частных фармакопейных статьях обычно не указывают кристаллическую или аморфную формы, если это не влияет на биодоступность. При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье все формы субстанции для фармацевтического применения должны соответствовать требованиям частной фармакопейной статьи. ПРОИЗВОДСТВО Субстанции для фармацевтического применения производят в условиях, обеспечивающих постоянное качество и соответствие требованиям частной фармакопейной статьи или утвержденной спецификации. Производство активных фармацевтических субстанций должно осуществляться в условиях надлежащей производственной практики. ►Требования на чистоту частной фармакопейной статьи распространяются на субстанции, полученные по определенной(ым) технологии(ям) и характеризующиеся определенным(и) профилем(ями) примесей. Субстанции, полученные по иной технологии и имеющие иной профиль примесей, не могут контролироваться требованиями на чистоту данной фармакопейной статьи. В ряде случаев изменение технологии производства может привести к изменению профиля примесей, т.е. появлению примесей, не контролируемых соответствующей частной фармакопейной статьей. Все изменения, вносимые в технологию производства субстанции, должны сопровождаться представлением в уполномоченный орган сведений, подтверждающих возможность контроля качества данной субстанции испытаниями на чистоту по соответствующей частной фармакопейной статье.◄ При контроле примесей в субстанциях для фармацевтического применения используют требования общей фармакопейной статьи 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического применения. Независимо от наличия специальных указаний в частной фармакопейной статье субстанции для фармацевтического применения должны соответствовать следующим требованиям: ‒ рекомбинантные белки или другие субстанции, полученные как прямой генно- инженерный продукт на основе генетической модификации, должны также соответствовать, если применимо, требованиям общей фармакопейной статьи Лекарственные средства, полученные с использованием рекомбинантной ДНК- технологии (0784); ‒ субстанции, полученные от животных, восприимчивых к трансмиссионной губчатой энцефалопатии, за исключением экспериментально вызванных заболеваний, должны также соответствовать, если применимо, требованиям общей фармакопейной статьи Продукты с риском передачи губчатой энцефалопатии животных (1483); ‒ субстанции, полученные в результате процесса ферментации независимо от способа модификации использующихся микроорганизмов (традиционными методами или с использованием рекомбинантной ДНК-технологии), должны также соответствовать, если применимо, требованиям общей фармакопейной статьи Продукты ферментации (1468). Используемые в производстве растворители должны быть соответствующего качества. Кроме того, следует учитывать их токсичность и остаточное содержание (5.4). Вода, используемая в производстве, должна быть соответствующего качества. Идентичность примесей элементов, наличие которых обусловлено использованием катализаторов и реактивов, должна быть известна, и стратегию их контроля следует устанавливать с применением принципов управления рисками. Если субстанции производят или обрабатывают с целью получения определенной формы или категории, субстанции в такой форме или такой категории должны выдерживать требования частной фармакопейной статьи. Для контроля свойств, которые могут влиять на пригодность субстанции и соответственно, качество лекарственных форм, приготовленных из них, в частной фармакопейной статье могут приводиться испытания определенных функциональных характеристик. Порошкообразные субстанции могут подвергаться обработке для получения необходимой степени измельчения(2.9.35). Уплотненные субстанции обрабатывают для увеличения размера частиц или получения частиц специфической формы и/или получения субстанции с большей насыпной плотностью. Покрытые оболочкой активные субстанции состоят из частиц активной субстанции, покрытых одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами. Гранулированные активные субстанции представляют собой частицы определенного размера и/или формы, полученные из активной субстанции путем прямого гранулирования или гранулирования с использованием одного или нескольких подходящих вспомогательных веществ. Если субстанции подвергают обработке вместе со вспомогательными веществами, последние должны отвечать требованиям соответствующей частной фармакопейной статьи или, при ее отсутствии, утвержденной спецификации. В том случае, когда субстанции подвергают обработке вместе со вспомогательными веществами, например, покрытию оболочкой или гранулированию, процесс выполняют в условиях надлежащей производственной практики, и полученные после обработки субстанции рассматривают как полупродукты в производстве лекарственного препарата. СВОЙСТВА Сведения, приведенные в данном разделе частной фармакопейной статьи (например, растворимость или температура разложения), как правило, могут не рассматриваться в качестве обязательных указаний и носят информационный характер. Если субстанция обладает полиморфизмом, это может указываться в разделе Свойства, чтобы обратить внимание пользователя, который может учесть данные сведения при разработке лекарственного препарата. ИДЕНТИФИКАЦИЯ Если в разделе Идентификация частной фармакопейной статьи имеются подразделы Первая идентификация и Вторая идентификация, испытание(я), описанное(ые) в подразделе Первая идентификация, может(гут) использоваться во всех случаях. Испытание(я), включенное(ые) в подраздел Вторая идентификация, может(гут) использоваться в аптеках при подтверждении, что субстанция или лекарственный препарат полностью соответствуют серии, сертифицированной на соответствие всем другим требованиям частной фармакопейной статьи. Некоторые частные фармакопейные статьи содержат два или несколько равноценных наборов испытаний, предназначенных для первой идентификации, которые могут использоваться независимо друг от друга. Как правило, в одном или нескольких наборах таких испытаний имеется перекрестная ссылка на испытание, указанное в разделе Испытания частной фармакопейной статьи, что может применяться для упрощения работы аналитика, одновременно выполняющего идентификацию и испытания, на которые приведена ссылка. Например, один набор испытаний для идентификации содержит перекрестную ссылку на испытание энантиомерной чистоты, в то время как другой набор содержит определение удельного оптического вращения. При этом цель двух испытаний одинакова − подтвердить присутствие соответствующего энантиомера. ИСПЫТАНИЯ Полиморфизм (5.9). Если кристаллическая или аморфная форма накладывает ограничения на использование субстанции в лекарственных препаратах, характер конкретной кристаллической или аморфной формы описывают, ее морфологию контролируют соответствующим образом, а саму форму указывают на этикетке. Родственные примеси. При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье или обоснования и разрешения уполномоченного органа родственные примеси в активных фармацевтических субстанциях должны подлежать информированию, по возможности, идентификации и квалификации в соответствии с таблицей 2034.-1 или таблицей 2034.-2 для пептидов, полученных химическим синтезом. Таблица 2034.-1. – Пороги информирования, идентификации и квалификации родственных примесей в активных фармацевтических субстанциях Назначение субстанции Максимальная суточная доза, (г/сут) Порог информирования, (%) Порог идентификации (%) Порог квалификации (%) Для медицинского применения или медицинского и ветеринарного применения ≤ 2 ˃ 0,05 ˃ 0,10 или прием ˃ 1,0 мг/сут (в зависимости от того, что меньше) ˃ 0,15 или прием ˃ 1,0 мг/сут (в зависимости от того, что меньше) Для медицинского применения или медицинского и ветеринарного применения ˃ 2 ˃ 0,03 ˃ 0,05 ˃ 0,05 Только для ветеринарного применения Не применимо ˃ 0,10 ˃ 0,20 ˃ 0,50 Таблица 2034.-2. – Пороги информирования, идентификации и квалификации родственных примесей в пептидах, полученных химическим синтезом Порог информирования (%) Порог идентификации (%) Порог квалификации (%) ˃ 0,1 ˃ 0,5 ˃ 1,0 Для сильнодействующих примесей или примесей, способных вызывать токсическое или непредвиденное фармакологическое действие, могут устанавливаться особые значения порогов. Активные фармацевтические субстанции, используемые в лекарственных препаратах для медицинского применения, должны соответствовать требованиям нормативного документа Союза «Руководство по оценке и контролю ДНК-активных (мутагенных) примесей в лекарственных средствах для ограничения потенциального канцерогенного риска» в случаях, определяемых областью применения руководства. Если частная фармакопейная статья не обеспечивает надлежащий контроль новой примеси, должно быть разработано и включено подходящее испытание в спецификацию качества субстанции. Приведенные выше требования не распространяются на биологические и биотехнологические лекарственные средства, олигонуклеотиды, продукты ферментации и полученные из них полусинтетические продукты, сырье животного или растительного происхождения или лекарственные растительные средства. Примеси элементов. Основные принципы определения примесей элементов в лекарственных средствах изложены в общей фармакопейной статье 5.20. Примеси элементов. Для определения примесей элементов в лекарственных средствах используют значениядопустимого суточного воздействия, приведенные в соответствующем руководстве Союза. Спецификации для примесей элементов не приводятся в частных фармакопейных статьях на субстанции для фармацевтического применения, при отсутствии других указаний. Остаточные растворители. Содержание остаточных растворителей ограничивают в соответствии с требованиями, изложенными в общей фармакопейной статье 5.4, используя общий метод 2.4.24 или другой подходящий метод. Если проводят количественное определение остаточных растворителей и не проводят испытания на потери в массе при высушивании, содержание остаточных растворителей учитывают в расчетах количественного содержания вещества, удельного оптического вращения и удельного показателя поглощения. Микробиологическая чистота. При необходимости критерии приемлемости для микробиологической чистоты приводятся в частных фармакопейных статьях. Таблица 5.1.4.-2. ‒ Критерии приемлемости для микробиологической чистоты нестерильных субстанций для фармацевтического применения, представленная в общей фармакопейной статье 5.1.4. Микробиологическая чистота нестерильных лекарственных форм и субстанций для фармацевтического применения, содержит рекомендации, пригодные для всех субстанций, контролируемых по микробиологической чистоте. В зависимости от природы и предполагаемого применения субстанции может быть обоснованным использование различных критериев приемлемости. Стерильность (2.6.1). Если субстанция для фармацевтического применения предназначена для производства стерильных лекарственных форм без проведения последующей стерилизации или выпускается под категорией «Стерильно», она должна выдерживать испытание на стерильность. Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Если субстанция для фармацевтического применения выпускается под категорией «Бактериальные эндотоксины в пределах нормы», или предназначена для производства парентеральных лекарственных препаратов или лекарственных препаратов для орошения без проведения последующего удаления бактериальных эндотоксинов, она должна выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины. Предельное содержание бактериальных эндотоксинов, если оно не указано в частной фармакопейной статье, определяют в соответствии с рекомендациями, изложенными в общей фармакопейной статье 5.1.10. Применение испытания на бактериальные эндотоксины. Пирогены (2.6.8). Если обоснована целесообразность проведения испытания на пирогены, а не на бактериальные эндотоксины, и если субстанция для фармацевтического применения выпускается под категорией «Апирогенно», она должна выдерживать испытание на пирогены. Предельное содержание и метод испытания приводят в частной фармакопейной статье или согласовывают с уполномоченным органом. На основании соответствующей валидации испытания на бактериальные эндотоксины и пирогены испытание на пирогены может заменяться испытанием на бактериальные эндотоксины. Дополнительные показатели качества. Контроль дополнительных показателей качества (например, физические характеристики, функциональные характеристики) может быть необходим для определенного производственного процесса или определенной лекарственной формы. Для производства парентеральных лекарственных препаратов или других лекарственных форм могут выпускаться субстанции разных категорий (например, «Стерильно», «Бактериальные эндотоксины в пределах нормы», «Апирогенно»), для которых соответствующие требования могут указываться в частной фармакопейной статье. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ При отсутствии другого обоснования и разрешения уполномоченного органа определяют количественное содержание активных веществ в субстанциях для фармацевтического применения, используя подходящие методы. МАРКИРОВКА Как правило, маркировка лекарственных средств регулируется нормативными правовыми актами Союза. В связи с этим положения раздела Маркировка не являются всеобъемлющими, более того, для фармакопейных целей обязательными являются лишь те положения, которые необходимы для подтверждения соответствия или несоответствия требованиям частной фармакопейной статьи. Все другие положения носят рекомендательный характер. В случае, когда в фармакопее используется термин «этикетка», по решению уполномоченного органа соответствующая информация может приводиться на первичной и вторичной упаковках, общей характеристике лекарственного препарата (листке-вкладыше) или сертификате анализа, сопровождающем продукцию. В случае приемлемости, на этикетке указывают, что субстанция: − предназначена для определенного применения; − находится в определенной кристаллической форме; − имеет определенную степень измельчения; − является уплотненной; − покрыта оболочкой; − гранулирована; − стерильна; − содержит бактериальные эндотоксины в пределах нормы; − апирогенна; − содержит скользящие вещества. В случае применимости, на этикетке указывают: − степень гидратации; − название и концентрацию всех вспомогательных веществ. |