Контрольная по аналитической химии. аналитическая химия. 1 Применение в медицине соединений катионов
 Скачать 195.56 Kb.
|
|
Применение неводного титрования в фармацевтическом анализе Кислотно-основное титрование в неводных средах является фармакопейным методом количественного определения многих лекарственных веществ: 1. солей азотсодержащих органических оснований; 2. некоторых лекарственных веществ кислотного характера (барбитуратов, сульфаниламидов и др.); 3. органических лекарственных веществ, содержащих галогенид-ионы. Титрование в кислотных растворителях. В качестве кислотных растворителей используют уксусную кислоту, уксусный ангидрид, а также их смеси с инертными растворителями – дихлорэтаном, бензолом и др. Эти растворители используют при определении слабых оснований, которые могут быть нейтральными молекулами (например, кофеин, амидопирин) или заряженными (анионы). Титрантом обычно является HClO4 (раствор в ледяной уксусной кислоте). Хлорная кислота, в отличие от HCl или H2SO4, остаётся достаточно сильной кислотой и в уксуснокислой среде. Стандартный раствор (0.1 н) HClO4 в ледяной уксусной кислоте готовят по следующей методике. Определённый объём 57% или 72% водного раствора HClO4 растворяют в ледяной уксусной кислоте. Затем к полученному раствору для удаления лишней воды прибавляют уксусный ангидрид. После охлаждения раствор доводят ледяной уксусной кислотой до объёма 1 л. Приготовленный раствор должен содержать не менее 0.01% и не более 0.2% воды. Стандартизацию раствора титранта проводят по гидрофталату калия. Обнаружение конечной точки титрования осуществляют потенциометрически либо с помощью трифенилметановых индикаторов, в частности, кристаллического фиолетового или метилового фиолетового. Определение оснований основано на образовании соли в ходе реакции с титрантом в среде протогенного растворителя. По этому принципу определяют амины, азотсодержащие гетероциклические соединения, амиды, соли и другие соединения, способные к протонированию в кислых растворителях. К ним относятся лекарственные соединения: производные фенилалкиламинов (адреналин, норадреналин), тропана (атропина сульфат, скополамина гидробромид), хинолина (соли хинина), хинуклидина (оксилидин, фенкарол), бензилизохинолина (папаверина гидрохлорид), фенантренизохинолина (морфина гидрохлорид), фенотиазина (аминазин), аминокислоты. Азот может находиться как в алифатической цепи, например, в адреналине, норадреналине, димедроле и аминазине, так и в составе гетероцикла как в папаверине гидрохлориде, оксилидине, производных тропана, бензодиазепина и др. Одним из характерных примеров лекарственных веществ, которые определяют методом ацидиметрического неводного титрования, является кофеин. В водном растворе кофеин проявляет очень слабые основные свойства, поэтому кислотно-основное титрование в водной среде для его определения использовать невозможно. В среде уксусного ангидрида основные свойства кофеина значительно повышаются и его титриметрическое определение становится возможным. Точную навеску высушенного до постоянной массы образца кофеина растворяют в смеси уксусного ангидрида и бензола и титруют стандартным раствором 0.1 н HСlO4 в ледяной уксусной кислоте. Конечную точку титрования обнаруживают с помощью кристаллического фиолетового. N N N N O O H3C CH3 CH3 + HClO4 N N N N O O H3C CH3 CH3 H ClO4 С учётом того, что HClO4 в уксусной кислоте находится, главным образом, в виде ионных пар CH3COOH2 +ClO4ˉ (уксусная кислота – неполярный растворитель), уравнение реакции взаимодействия кофеина с титрантом можно представить следующим образом N N N N O O H3C CH3 CH3 N N N N O O H3C CH3 CH3 H ClO4 + CH3COOH2 +ClO4 + CH3COOH Многие из лекарственных веществ представляют собой соли, образованные органическим катионом и неорганическим анионом (галогенидом, сульфатом, нитратом и т.д.). Анион, с точки зрения теории Бренстеда-Лоури, является основанием и может быть определен ацидиметрически. В водных растворах перечисленные анионы обладают очень слабыми основными свойствами и не могут быть оттитрованы. В уксусной кислоте их основные свойства усиливаются. Сульфаты, нитраты, гидротартраты и некоторые другие анионы можно определять прямым титрованием раствором HClO4. Галогениды определяют способом титрования заместителя. При помощи обменной реакции с ацетатом ртути(II), соединением, практически не диссоциирующим в уксусной кислоте, получают эквивалентное галогениду количество ацетата. Галогениды при этом связываются в комплексный галогенид ртути. Затем выделившиеся ацетат-ионы (аналог гидроксид-ионов в водном растворе) титруют раствором HClO4. Например, реакции, лежащие в основе титриметрического определения хлорида четвертичного аммонийного основания, выглядят следующим образом: 2R4N+Clˉ + Hg(CH3COO)2 → HgCl2 + 2R4N+CH3COOˉ R4N+CH3COOˉ + CH3COOH2 +ClO4ˉ → R4N+ClO4ˉ + 2 CH3COOH Фактор эквивалентности определяемого вещества зависит от числа основных атомов азота и, соответственно, числа галогенид-ионов, входящих в его состав. Характер органического катиона в данном случае не имеет значения. Например, для дибазола, димедрола и папаверина фактор эквивалентности равен 1, а для декамина и солей хинина – ½ дибазол NH N CH2 HCl O N CH3 CH3 димедрол HCl H2N N CH3 (CH2)10 N H3C NH2 Cl Cl декамин N H3CO HO CH N CH CH2 2HCl хинина дигидрохлорид. Структурные формулы солей органических азотсодержащих оснований. Раствор хлорной кислоты можно использовать для определения слабых оснований (в том числе и анионов) не только в кислотных, но и в амфотерных и инертных растворителях (метаноле, ацетоне и др.). Для стандартизации титранта в этом случае используют гидрофталат калия, салицилат натрия, дифенилгуанидин. В качестве индикаторов применяют тропеолин 00, метиловый оранжевый и другие вещества. Титрование в основных растворителях. Для усиления кислотных свойств анализируемых лекарственных веществ обычно используются протофильные растворители – растворители основного характера, содержащие неподеленную электронную пару, и способные принимать протон от определяемого соединения и тем самым способствовать его ионизации. К таким растворителям относятся диметилформамид, пиридин, этилендиамин. В фармацевтическом анализе используют, главным образом, диметилформамид. Это вещество не имеет неприятного запаха, относительно малотоксично, мало гигроскопично, устойчиво к действию CO2. Диметилформамид применяют в качестве растворителя при определении различных лекарственных веществ, проявляющих кислотные свойства, например, карбоновых кислот, фенолов, барбитуратов (барбитала, фенобарбитала), сульфанидамидов, производных урацила (метилурацила, фторурацила), ксантина (теобромина, теофиллина) и 5- нитрофурана (фурадонин). Следует помнить, что для определения очень слабых кислот, в частности, фенолов, в качестве растворителя применяют этилендиамин, обладающий более сильными основными свойствами, чем диметилформамид. В качестве титрантов используют 0.1 н CH3ONa в бензоле, а также 0.1 н NaOH в смеси метанола и бензола и 0.1 М (C2H5)4NOH в бензоле. Стандартизацию растворов титрантов проводят по бензойной кислоте. Конечную точку титрования обнаруживают потенциометрически или с помощью индикатора тимолового синего или бромтимолового синего. При титровании кислот с КHA ≈ 10-7 -10-8 используют растворы щелочей, а при титровании соединений с более слабыми кислотными свойствами, таких как теобромин, теофиллин, фурадонин, фенолы, в качестве титранта используют метилат натрия или лития. Рассмотрим титриметрическое определение фенобарбитала. Точную навеску образца фенобарбитала растворяют в диметилформамиде (предварительно нейтрализованном по тимоловому синему) и титруют 0.1 н NaOH в смеси метанола и бензола. N N O H H O C2H5 C2H5 O + CH3ONa N N NaO H H O O C2H5 C2H5 + CH3OH Для обнаружения конечной точки титрования используют тимоловый синий. Титрование в неводных средах имеет ряд достоинств и недостатков, которые следует учитывать при решении практических задач. Среди достоинств следует выделить: 1. возможность проводить анализ слабых и очень слабых кислот и оснований, в том числе нерастворимых в воде; 2. возможность унификации методик количественного определения для больших групп лекарственных веществ; 3. специфичность метода, поскольку определение ведется по фармакологически активному фрагменту структуры молекулы; 4. возможность раздельного титрования смесей веществ с однотипными свойствами (кислотными или основными). Ограничения метода во многом связаны со свойствами используемых растворителей и титрантов. Основные недостатки неводного титрования заключаются в следующем: 1. негативное воздействие органических растворителей на организм человека (раздражающее действие на кожу, слизистую оболочку глаз, дыхательных путей (кислоты и их ангидриды) и печень (галогенсодержащие растворители), вызывают головную боль (пиридин) и другие нежелательные эффекты); 2. хлорная кислота взрывоопасна; 3. растворы ацетата ртути, применяемые в высоких концентрациях при титровании галогеноводородных солей азотистых оснований, являются ядовитыми, склонны к аккумуляции в организме и могут вызывать тяжелые отравления при неосторожном обращении с ними; 4. необходима тщательная подготовка растворителей, защита титрантов (особенно основного характера) от воздействия атмосферы; 5 органические растворители имеют более высокую стоимость, чем очищенная вода; 4. возможности метода заметно сужаются при анализе лекарственных форм, приготовленных на воде (растворы, микстуры, растворы для инъекций). В этом случае приходится прибегать к длительной операции выпаривания воды из лекарственных форм; 6. метод не позволяет получить объективную информацию о качестве лекарственных веществ, которые в ходе хранения водных лекарственных форм или в процессе стерилизации подвергаются гидролитическому разложению (например, вещества со сложноэфирной группой) или другим видам разрушения. |