биотранс. биотранс-я. 1 реакции фазы I, в основном окисление, восстановление и гидролиз
 Скачать 19.25 Kb.
|
|
Большинство чужеродных органических, а также некоторые неорганические вещества претерпевают в организме метаболические превращения благодаря катализу внутри- и внеклеточными ферментами. Эти реакции обычно приводят к образованию производных, молекулы которых более полярны, чем у исходных веществ, поэтому они легче выводятся из организма. Все ткани, в том числе клетки печени, почек, кишечника и плаценты, обладают способностью (различной у разных органов) к метаболизму посторонних веществ, но основным местом биотрансформации является печень, и, в частности, клетки паренхимы. Биотрансформация катализируется в соответствии с химической структурой чужеродного вещества ферментами, находящимися в различных компонентах клетки (растворимая фракция цитоплазмы, эндоплазматическая сеть, митохондрии, лизосомы, ядро и т.д.). Многие реакции катализируются ферментами гладкой эндоплазматической сети (микросомы). При биотрансформации, претерпеваемой чужеродными веществами в организме, могут быть выделены реакции двух типов: 1) реакции фазы I, в основном окисление, восстановление и гидролиз; 2) реакции фазы II, представляющие собой биосинтетические реакции конденсации, с помощью которых чужеродные вещества или их метаболиты, образующиеся по реакциям фазы I, соединяются с эндогенными субстратами. Сами реакции фазы I могут быть, в свою очередь, разделены на два подкласса: катализируемые микросомными ферментами (ферментами эндоплазматической сети) и немикросомными ферментами. Реакции окисления, катализируемые микросомными ферментами (микросомальное окисление) Окисление может быть схематически представлено следующим образом: RН + 2ē + 2Н+ + О2 → RОН + Н2О Чужеродное вещество →метаболит Для реакции нужны молекулярный кислород и электроны. Один из атомов молекулы О2 включается в чужеродное вещество, а другой восстанавливается с образованием молекулы воды. По этой причине ферменты, катализирующие эти реакции, известны как монооксигеназы (МО) или оксидазы смешанной функции. Детальный механизм этой реакции до сих пор не выяснен полностью, но установлено, что гемопротеид, ингибированный оксидом углерода и известный под названием цитохром Р-450, играет центральную роль при окислении. Простейший детоксицирующий цикл заключается в следующем: Попавшие в организм экзогенные чужеродные вещества (RН) соединяются с альбумином (А) и в виде комплекса (RНА) транспортируются в печень. Часть из них может попадать в печень в свободном виде. Здесь на цитохроме Р-450 в мембранах эндоплазматической сети гепатоцита происходит окисление ксенобиотика, который уже в виде нового комплекса (RОНА) или в свободном виде (RОН) удаляется через экскреторные органы. Цитохром Р-450 – это сложный белок, состоящий из двух частей: апофермента – собственно белковой части и простетической группы – гема. Апофермент выполняет регуляторную функцию и может связывать сотни самых различных соединений. Гем обладает способностью переводить молекулярный кислород из неактивной формы и использовать его в реакциях окисления, которых насчитывается несколько десятков. Он работает в составе окислительно-восстановительной цепи, поставляющей необходимые для активации кислорода электроны. В качестве поставщика последних выступает метаболит гликогена – восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ·Н). Концентрация цитохрома Р-450 варьирует от одной ткани к другой и обычно выше всего в печени, что объясняет, по крайней мере, частично, высокую метаболическую способность печени по отношению к большинству чужеродных веществ. Сам цитохром может быть ингибирован различными чужеродными веществами с образованием денатурированной формы цитохрома Р-420, не способного к участию в окислении. Примеры микросомальных реакций окисления: – гидроксилирование ароматических соединений (например, бензола в фенол) с образованием промежуточного метаболита – эпоксибензола: – гидроксилирование алифатических заместителей в ароматических соединениях, например, н-пропилбензола в этилфенил-карбинол С6Н5СН2СН2СН3 → С6Н5СНОНСН2СН3; – гидроксилирование алициклических соединений, например, образование циклогексанола из циклогексана: – окислительное О-дезалкилирование, например, 4-нитроанизола в 4- нитрофенол: – окислительное N-дезалкилирование, например, деметилирование диметилформамида в монометилформамид: – S-дезалкилирование, например, деметилирование тиоэфиров: RSCH3 → RSH + CH2O МО – окислительное десульфирование, например, превращение паратиона в параоксон. Окисление, катализируемое немикросомными ферментами (немикросомальное окисление) Окисление может катализироваться ферментами, присутствующими в митохондриях, растворимой фракции цитоплазмы или в плазме. Примером может служить окисление первичных аминов в альдегиды аминоксидазой: RСН2 NН2 → RСН═NН → RСНО + NН3 первичный амин → альдегид К этому же классу реакций биотрансформации относится окисление этанола и других спиртов алкогольдегидрогеназой (АДГ) в присутствии НАД (никотинамидадениндинуклеотид). Указанные реакции являются процессами, в результате которых малотоксичное вещество превращается в более токсичное, чем исходное. Такое явление называется летальным синтезом. Яркий пример такого рода превращения – метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления – формальдегидом и муравьиной кислотой: СН3ОН → НСНО → НСООН АДГ Метаболизм этилового спирта начинается с образования ацетальдегида, который, по крайней мере, на порядок токсичнее исходного продукта: СН3СН2ОН + НАД → СН3СНО + НАДН2 АДГ Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональна степени окисления его до щавелевой кислоты. Реакции восстановления, катализируемые микросомными ферментами (микросомальное восстановление) В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие чужеродные органические соединения. Ароматические нитросоединения восстанавливаются в амины с промежуточным образованием гидроксиаминов с помощью микросомных ферментов в присутствии НАДФ в отсутствие кислорода. Нитробензол восстанавливается в анилин: Микросомные азоредуктазы катализируют восстановление азопроизводных в амины. Например, n-диметиламинобензол восстанавливается в диметилфенилендиамин и анилин. Немикросомальное восстановление Реакции восстановления, катализируемые немикросомными ферментами, включают: - восстановление дисульфидов в меркаптаны; - восстановление гидроксамовых кислот в амиды; - восстановление N-оксидов в амины; - дегидроксилирование ароматических или алифатических гидроксипроизводных. Гидролиз, катализируемый микросомными и немикросомными ферментами Эстеразы и амидазы, присутствующие в различных компонентах клетки и в плазме, катализируют гидролиз многих сложных эфиров и аминов. Алифатические нитрилы (ацетонитрил) могут гидролизоваться с образованием цианид-иона СN-: СН3СN → НСООН + СN- Конденсация Конденсация чужеродных веществ или их метаболитов с различными эндогенными субстратами приводит к образованию более полярных производных, которые легко выводятся из организма с мочой или желчью. Основными реакциями являются: 1. Конденсация с глюкуроновой кислотой. Как и большинство реакций конденсации, эта реакция протекает в две фазы. Сначала синтезируется донор глюкуроновой кислоты (уридин-дифосфат-α-D- глюкозидуроновая кислота). Затем следует связывание глюкуроновой кислоты с чужеродным веществом или его метаболитом. Синтез донора катализируется ферментами растворимой фракции цитоплазмы, а связывание глюкуроновой кислоты – микросомными ферментами. Глюкуроновые конденсаты обычно классифицируют следующим образом: а) О-глюкурониды, образованные из фенольных производных, спиртов, карбоновых кислот и гидроксиламинов; б) N-глюкурониды, образованные из ароматических производных; в) S-глюкурониды, образованные из меркаптановых производных. 2. Сульфоконденсация. Донор – аденозил-3-фосфат-5-фосфосульфат, который передает свою сульфогруппу с помощью сульфотрансферазы фенольному производному, спирту или амину. 3. Метилирование. Метильная группа передается от 3-аденозилметионина аминопроизводному фенола или меркаптогруппе. В метильные производные могут быть превращены также некоторые неорганические вещества, например, Se. 4. Ацетилирование. В этой реакции посредником является кофермент А. В процесс вовлекаются, главным образом, ароматические амины, сульфонамиды и производные гидразина. 5. Конденсация с глицином. Ароматические кислоты, например, бензойная, при конденсации с глицином образуют гиппуровую кислоту или ее гомологи. Посредники в данной реакции АТФ (аденозинтрифосфат) и кофермент А. 6. Конденсация с глутатионом. Различные ароматические соединения, например, бензол, нафталин, полициклические углеводороды, образуют с глутатионом премеркаптуровые кислоты, которые представляют собой продукты взаимодействия с L-ацетилцистеиновой фракцией глутатиона. 7. Конденсация с серой. Эта реакция квазиселективно затрагивает цианидную группу, которая соединяется с серой тиосульфата с образованием тиоцианата. CN- + S2O32- → CNS- + SO32- Различные биопревращения Существуют также метаболические превращения, которые не могут быть отнесены ни к одному из вышеуказанных классов, например, раскрытие колец гетероциклических соединений или, наоборот, циклизация каких-нибудь веществ. Одни и те же химические соединения могут претерпевать различные метаболические превращения – как параллельно, так и последовательно. Пути превращения чужеродных веществ в организме сильно несхожи у различных лиц, а с течением времени изменяются и у одного и того же индивидуума. На метаболическую способность организма влияют генетические, физиопатологические, а также различные экзогенные факторы. К сожалению, сведения о метаболизме большого количества соединений недостаточны. Пути метаболизма токсичных веществ изучают в основном на животных. Сложная природа видовых различий в метаболизме чрезвычайно затрудняет интерпретацию экспериментальных результатов, а возможность их использования для оценки метаболизма у человека очень ограничена. |